Content

Informacje ogólne

Definicja

• Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń to jedna z postaci zapalenia naczyń krwionośnych związanego z ANCA.
  • Inne postaci zapalenia naczyń związanego z ANCA to mikroskopowe zapalenie naczyń i eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (zwana dawniej zespołem Churga–Straussa).
• Definicja ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń:¹
  • martwicze zapalenie ziarniniakowe występujące najczęściej w górnych i dolnych drogach oddechowych oraz
  • martwicze zapalenie naczyń obejmujące małe i średnie naczynia krwionośne
  • często martwicze kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Jest to choroba wielonarządowa, która może dotyczyć wszystkich narządów.²
• Wcześniej znana pod nazwą ziarniniakowatości Wegenera.³

Epidemiologia

• Występuje rzadko
  • Zapadalność około 10 przypadków na 1 000 000 osób rocznie.
  • Częstość występowania około 60 przypadków na 1 000 000 osób rocznie.
• Najczęstsza postać zapalenia naczyń związanego z ANCA w Europie.
• Częstotliwość występowania niezależna od płci.
• Może występować we wszystkich grupach wiekowych; mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi 50–55 lat.

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Etiologia tej choroby nie jest znana.
• Do potencjalnych czynników wyzwalających należą:
  • uwarunkowania genetyczne
  • czynniki środowiskowe
  • leki.

Patogeneza

• Pod względem histopatologicznym choroba charakteryzuje się:
  • zapaleniem ziarniniakowym
  • zapaleniem naczyń.
• Istotną rolę w rozwoju choroby odgrywają autoprzeciwciała skierowane przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA).
• Interakcja przeciwciał ANCA z granulocytami obojętnochłonnymi (neutrofilami) powoduje aktywację i kolejne uszkodzenia komórek śródbłonka w obszarze małych naczyń krwionośnych.

Częstotliwość zajmowania narządów

• Choroba może dotyczyć wielu narządów, z różną częstotliwością.⁴
• Górne drogi oddechowe: >90%
  • Krwista wydzielina z nosa, zapalenie zatok, zajęcie ucha środkowego, zapalenie tchawicy i oskrzeli, zwężenie podgłośniowe, owrzodzenia jamy ustnej/nosowej.
• Dolne drogi oddechowe: 50–70%
  • Nacieki w przebiegu krwawienia dopęcherzykowego lub zapalenia pęcherzyków płucnych, zwężenia oskrzeli, ziarniaki płucne.
• Nerki: 50–70%
  • Martwicze wewnątrz– i zewnątrzwłośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Stawy: 60–80%
  • Bóle stawów/bóle mięśni, zapalenia stawów.
• Obwodowy układ nerwowy: 40%
  • Polineuropatia (mononeuropatia wieloogniskowa, polineuropatia czuciowo–ruchowa).
• Oczy: 20–30%
  • Zapalenie nadtwardówki, zapalenie spojówki.
• Skóra: 20–30%
  • Plamica, guzki.
• Serce: 5–20%
  • Zapalenie mięśnia sercowego (myocarditis), bardzo rzadko: zapalenie tętnic wieńcowych, zajęcie zastawek serca.
• Zajęcie OUN: 10%
  • Niedokrwienie, krwawienia, zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych.
• Przewód pokarmowy: 3–8%
  • Uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenia, krwawienia, perforacje.

Czynniki predysponujące

• Nie są znane czynniki predysponujące do wystąpienia choroby.

ICD–10

• M31.1 Ziarniniakowatość Wegenera.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Na podstawie typowego obrazu histopatologicznego (biopsja zajętego narządu, najlepiej górnych dróg oddechowych lub nerki) u osoby z charakterystycznymi zmianami płucnymi i/lub w osadzie moczu oraz obecnością ANCA (przeważnie PR3-ANCA). W 5% przypadków ANCA nie występują. 
• Do rozróżnienia od innych postaci zapalenia naczyń można wykorzystywać kryteria klasyfikacyjne wg ACR/EULAR 2022, które opierają się na objawach klinicznych, zmianach w badaniach laboratoryjnych, histologicznych i obrazowych.⁵
  • Objawy kliniczne - zajęcie nosa, zajęcie chrząstek, utrata słuchu.
  • Zmiany w płucach widoczne w badaniach obrazowych klatki piersiowej, zatok, jamy nosowej
  • W badaniach labortaoryjnych - przeciwciała c-ANCA lub przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA)
  • Histologicznie ziarniniak, pozanaczyniowe ziarniniakowate zapalenie lub komórki olbrzymie.

Diagnostyka różnicowa

• Infekcje.
• Inne kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Zespół Goodpasture'a.
• Zapalenie wielonerwowe (polyneuritis) wywołane przez inne przyczyny.
• Ogólnoustrojowe choroby nowotworowe.
• Inne postaci zapalenia naczyń
  • mikroskopowe zapalenie naczyń
  • guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa)
  • eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (zespół Churga–Strauss)
  • podobne zmiany skórne do tych obecnych w zapaleniu naczyń krwionośnych obserwuje się także w przypadku zatorowości cholesterolowej, podostrym bakteryjnym zapaleniu wsierdzia, sepsie oraz w przypadku śluzaka w lewym przedsionku.
• Zespół hemolityczno–mocznicowy.
• Toczeń rumieniowaty układowy (TRU).
• Ropień płuca.
• Rak płuca.
• Zapalenie płuc.
• Inne przyczyny ziarniniaków płuc to sarkoidoza, gruźlica i chłoniaki.²

Wywiad

• Badanie otorynolaryngologiczne (objawy na początku choroby w ponad 90% przypadków) 
  • krwista wydzielina z nosa
  • owrzodzenia jamy ustnej
  • pogorszenie słuchu, ból uszu
  • chrypka.
• Płuca
  • kaszel, duszność i krwioplucie.
• Oczy
  • zaczerwienienie oczu.
• Układ mięśniowo–szkieletowy
  • bóle stawów, bóle mięśni.
• Skóra
  • wybroczyny, guzki.
• Zajęcie nerek
  • krwiomocz.
• Przewód pokarmowy
  • krwawe biegunki.
• Obwodowy układ nerwowy
  • zaburzenia czucia, porażenia.
• Ośrodkowy układ nerwowy
  • napady drgawkowe.
• Objawy ogólne (częste, zwłaszcza w stadiach ogólnoustrojowych)
  • gorączka, utrata masy ciała, zmęczenie, obniżona tolerancja wysiłku.

Badanie fizykalne

• Możliwe nieprawidłowości w badaniu fizykalnym:
  • zapalenie błony śluzowej/owrzodzenia jamy ustnej i nosowej
  • nos siodełkowaty (zapadnięty)
  • zapalenie ucha środkowego (otitis media), zapalenie wyrostka sutkowego (mastoiditis)
  • zapalenie spojówki/zapalenie nadtwardówki
  • plamica, guzki podskórne
  • zapalenia stawów
  • rzężenia w płucach
  • zaburzenia czucia, porażenia
  • podwyższona temperatura.

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Badania laboratoryjne

Badanie krwi

• Morfologia krwi
  
  • niewielka niedokrwistość
  • leukocytoza
  • nadpłytkowość.
• Parametry stanu zapalnego
  • podwyższone wartości OB i CRP.
• Parametry nerkowe
  • obniżenie wartości eGFR, podwyższenie stężenia kreatyniny, mocznika.

Badanie moczu

• Badanie ogólne moczu i osad w moczu (erytrocyty, wałeczki erytrocytarne).
• Mocz z mikcji spontanicznej lub porannej pod kątem białkomoczu (wskaźnik albumina/kreatynina – badanie dostępne w POZ w ramach opieki koordynowanej).

RTG klatki piersiowej

• Nacieki, okrągłe ogniska.

USG

• Podwyższona echogeniczność kory nerek w przypadku kłębuszkowego zapalenia nerek.

Dodatkowe konsultacje u specjalistów

Badania laboratoryjne

• Oznaczenie ANCA należy wykonać, gdy objawy wiodące wskazują na podejrzenie związanego z ANCA zapalenia naczyń:

• niespecyficzne objawy ogólne (np. gorączka, utrata masy ciała, bóle mięśni, bóle stawów)
• zapalenia stawów
• kłębuszkowe zapalenie nerek, krwawienia do pęcherzyków płucnych, lub oba zjawiska (zespół płucno–nerkowy)
• zmiany skórne o podłożu naczyniowym
• okrągłe ognisko/ogniska/nacieki w badaniu RTG klatki piersiowej
• antybiotykooporne zapalenie płuc
• nadżerki błony śluzowej nosa, krwawienie z nosa
• długotrwałe zapalenie zatok/ucha, przewlekły nieżyt nosa z rozwojem polipów
• zwężenie tchawicy/podgłośni
• guz zagałkowy
• zapalenie pojedynczego nerwu (mononeuritis).
• Jako badanie przesiewowe można najpierw przeprowadzić pośredni test immunofluorescencji.
  • W przypadku ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń przeważa fluorescencja typu cytoplazmatycznego (c–ANCA), u niektórych pacjentów także p–ANCA.
  • Ujemny wynik testu nie pozwala całkowicie wykluczyć zapalenia naczyń.
• W przypadku wykrycia ANCA dalsze badania przy wykorzystaniu metody ELISA pod kątem PR3–ANCA i MPO–ANCA.
  • Antygenem docelowym surowic c–ANCA–dodatnich jest zwykle proteinaza 3 (PR3–ANCA).
  • Przeciwciała PR3–ANCA występują u ponad 80% pacjentów chorujących na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń.
• Zgodnie ze zaleceniami badanie pierwotne na obecność PR3–ANCA i MPO–ANCA jest możliwe również bez wcześniejszego badania przesiewowego.⁶

Biopsja

• W celu histopatologicznego potwierdzenia diagnozy należy wykonać biopsję tkanek narządów z objawami klinicznymi.
  • Przewód nosowo–gardłowy jest łatwo dostępny, ale często występują w nim niespecyficzne zmiany zapalne.
  • Biopsja nerek o dużym znaczeniu ze względu na:
    • określone zmiany (martwicze kłębuszkowe zapalenie nerek 85%, tworzenie półksiężyców 92%)
    • znaczenie prognostyczne poprzez różnicowanie pomiędzy ostrymi zmianami zapalnymi a nieodwracalnymi uszkodzeniami
    • możliwe rozróżnienie od innych uszkodzeń nerek.
  • Biopsje skóry są łatwe do wykonania, lecz mało swoiste.
  • Przy użyciu endoskopu można wykonać biopsję płuc i przewodu pokarmowego.

Specjalistyczne ocena zaawansowania choroby (staging) w przypadku podejrzenia zajęcia określonych narządów

• Przewód nosowo–gardłowy
  • Laryngoskopia, diagnostyka obrazowa (TK, RM) głowy, w razie potrzeby biopsja (błony śluzowej nosa, podgłośni).
• Płuca
  • RTG klatki piersiowej, w razie potrzeby TK wysokiej rozdzielczości lub bronchoskopia z badaniem popłuczyn, ewentualnie biopsja.
• Nerka
  • Kreatynina w surowicy i mocznik, osad w moczu, w tym akantocyty, stosunek albuminy do kreatyniny w moczu.
• Oko
  • Ewentualnie RM w przypadku podejrzenia ziarniniaka oczodołu.
• Serce
  • EKG, 24–godzinny Holter EKG, ECHO, ewentualnie RM serca.
• Skóra
  • W razie potrzeby biopsja.
• Przewód pokarmowy
  • USG, w razie potrzeby TK jamy brzusznej, endoskopia, angiografia.
• Obwodowy układ nerwowy
  • EMG, ENG, w razie potrzeby RM mięśni (przy podejrzeniu zapalenia mięśni), w razie potrzeby biopsja (mięśnia, nerwu łydkowego).
• Ośrodkowy układ nerwowy
  • RM głowy, analiza płynu mózgowo–rdzeniowego.
• Stawy/mięśnie
  • USG, RM.

Wykrywanie aktywności choroby i uszkodzeń narządów końcowych (end organ damage)

• Zarówno podczas diagnostyki jak i w przebiegu choroby, należy systematycznie dokumentować jej aktywność oraz uszkodzenia narządów końcowych, np. za pomocą:
  • skali Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)⁷
  • Vasculitis Damage Index (VDI).⁸

Wskazania do skierowania

• W przypadku wstępnego rozpoznania skierowanie do reumatologa lub do szpitala w zależności od lokalnych uwarunkowań.

Leczenie

Cele leczenia

• Ograniczenie śmiertelności.
• Uniknięcie trwałych uszkodzeń.
• Poprawa lub utrzymanie jakości życia.

Ogólne informacje o leczeniu

• Szybkie rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego konieczne do zapobiegania ostrym i przewlekłym uszkodzeniom narządów, potencjalnie zagrażających życiu.
• Leczenie jest zależne od stadium choroby i jej aktywności.
• Można je podzielić na dwie fazy:
  • Indukcja remisji
    • Trwa zazwyczaj 3–4 miesiące.
  • Utrzymanie remisji
    • Przy braku przeciwwskazań zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej 24 miesiące.
• W przypadku nawrotu choroby w dalszym jej przebiegu ponownie wdraża się leczenie prowadzące do remisji.
• Decyzje dotyczące leczenia należy podejmować wspólnie z pacjentem.
• W proces decyzyjny warto zaangażować interdyscyplinarny zespół specjalistów.

Zasady leczenia nakierowanego na doprowadzenie do remisji i utrzymanie jej

Doprowadzenie do remisji w różnych stadiach choroby

• Postać ograniczona
  • Brak jednoznacznych zaleceń, leczenie prowadzące do remisji z wykorzystaniem metotreksatu w połączeniu z glikokortykosteroidami.
• Postać wczesna układowa
  • Metotreksat pozajelitowo + glikokortykosteroidy z suplementacją kwasu foliowego.
• Postać układowa
  • Cyklofosfamid dożylnie co 2–3 tygodnie lub doustnie przez 3–4 miesiące + glikokortykosteroidy lub
  • Rituksymab dożylnie 4 x w odstępach tygodniowych lub 2 x w odstępach 14–dniowych + glikokortykosteroidy.
• Postać ostra (kreatynina >500 mcmol/l)
  • Standardowe leczenie jak w przypadku uogólnionej choroby + wymiana osocza (plazmafereza).
• Dawkowanie glikokortykosteroidów 
  • Początkowo prednizolon/prednizon 1 mg/kg m.c. na dobę doustnie (lub wyższa dawka).
  • Następnie zredukowanie dawki w ciągu 3 miesięcy do 10 mg na dobę lub mniej.

Utrzymanie remisji

• Po pomyślnej remisji:
  • azatiopryna lub metotreksat doustnie + glikokortykosteroidy (opcje pierwszego wyboru)
  • leflunomid doustnie + glikokortykosteroidy
  • mykofenolan doustnie (rezerwowo) + glikokortykosteroidy
  • rituksymab dożylnie co 6 miesięcy + glikokortykoidy.
• Dawkowanie glikokortykosteroidów
  • prednizolon/prednizon 10 mg na dobę lub mniej.

Działania wspomagające

• W odniesieniu do m.in. poniższych czynników ryzyka zalecane są następujące działania wspomagające:
  • Infekcje
    • Szczepienia zgodnie z aktualnymi zaleceniami.
    • Zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów do ≤7,5 mg/dobę po upływie 3 miesięcy.
    • Trimetoprim/sulfametoksazol (800/160 mg 3 x na tydzień) podczas leczenia cyklofosfamidem, rytuksymabem i glikokortykosteroidami >15 mg na dobę.
  • Osteoporoza
    • Zgodnie z aktualnymi zaleceniami.
  • Ryzyko sercowo–naczyniowe
    • Profilaktyka zakrzepowo–zatorowa w przypadku wysokiej aktywności zapalnej.
    • Regularna ocena ryzyka sercowo–naczyniowego.
    • Profilaktyka zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Choroby zakaźne (przy stosowaniu leczenia immunosupresyjnego).
• Niewydolność nerek.
• Krwawienie dopęcherzykowe/niewydolność oddechowa.
• Zespół płucno–nerkowy (jednoczesne wystąpienie krwawienia dopęcherzykowego i martwiczego kłębuszkowego zapalenia nerek).
• Pogorszenie słuchu/utrata słuchu.
• Naciekanie/perforacja ziarniniaków do oczodołu.
• Zwężenia tchawicy.
• Neuropatia.
• Działania niepożądane leczenia immunosupresyjnego
  • podwyższone ryzyko nowotworów złośliwych
  • niewydolność jajników lub azoospermia pod wpływem stosowania cyklofosfamidu
  • cukrzyca wskutek podawania glikokortykosteroidów.

Przebieg i rokowanie

• Około 5% pacjentów pozostaje w stadium ograniczonym z zajęciem tylko dróg oddechowych.
  • W przypadku typowej ograniczonej choroby bardzo dobre rokowanie dotyczące przeżycia, ale często przebieg oporny na leczenie.
• W większości przypadków „uogólnienie” choroby z zajęciem ogólnoustrojowym aż do niewydolności narządowej.
  • W przypadku nieleczonej ogólnoustrojowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń śmiertelność w ciągu 1 roku wynosi ponad 80%.⁹
  • Stała poprawa rokowania od wprowadzenia leczenia immunosupresyjnego.
  • Pod wpływem leczenia odsetek remisji >80%.
• W nowszych badaniach kohortowych wykazano jedynie nieznacznie podwyższoną śmiertelność ogólną w porównaniu ze zdrową populacją.
  • Długoterminowa śmiertelność w specjalistycznych ośrodkach nie wyższa niż w populacji osób zdrowych.
• Znacznie wyższa przedwczesna śmiertelność (11%) w pierwszym roku
  • W pierwszym roku leczenia choroby zakaźne stanowią główną przyczynę zgonu w około 50% przypadków.
  • Prawdopodobnie częste infekcje powodowane są przez obecnie stosowane zbyt agresywne schematy leczenia immunosupresyjne.
  • Samo zapalenie naczyń stanowi w pierwszym roku przyczynę zgonu w przypadku około 14% pacjentów
  • Niekorzystny wpływ na rokowania ma, oprócz zajęcia nerek, przede wszystkim zajęcie układu pokarmowego i układu sercowo–naczyniowego.
• W ciągu ostatnich dekad, ogólna zmiana przebiegu choroby ze śmiertelnej na przewlekłą chorobę nawracającą.
  • Około połowa pacjentów doświadcza nawrotu w ciągu pierwszych 5 lat.¹⁰
  • 10–15% pacjentów z opornym na leczenie przebiegiem choroby po standardowym leczeniu z utrzymującą się aktywnością choroby lub jej progresją.
  • Pacjenci bez remisji po 3–4 miesiącach są uznawani za opornych na leczenie.
  • W przypadkach opornych na leczenie, należy stosować rituksymab (inne opcje to infliksymab i podawane dożylnie preparaty immunoglobulin, IVIG).

 Monitorowanie przebiegu

• Zalecana jest regularna ocena stopnia zaawansowania i aktywności choroby, z określaniem trwałych uszkodzeń.
• Kontrole przebiegu należy wykonywać co kwartał, a na dalszym etapie co pół roku.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń.