Informacje ogólne

Definicja

• Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma - HCC), najczęstszy pierwotny nowotwór wątroby (90%), powstaje w komórkach wątrobowych.
• Choroba jest zwykle poprzedzona przewlekłym uszkodzeniem wątroby (marskością).

Epidemiologia

• Na całym świecie^1-2
  • HCC jest piątym najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie i powoduje ponad 800 000 zgonów rocznie, większość z nich w Azji i Afryce.
  • ponad 900 000 nowych zachorowań rocznie
  • zapadalność: powyżej 9 przypadków na 100 000 osób
• Rosnąca zapadalność w Europie i USA
• W ostatnich dziesięcioleciach śmiertelność związana z rakiem wątroby wzrosła w niektórych krajach europejskich.
  • np. w Niemczech, Austrii, Danii, Grecji, Irlandii, Portugalii, Norwegii, Hiszpanii, Szwajcarii i Wielkiej Brytanii
  • W innych krajach europejskich śmiertelność związana z chorobą spada, np. w Finlandii, Francji, Włoszech, Holandii i Szwecji.
• W Europie choroba ta jest najczęstszą przyczyną zgonów wśród pacjentów z marskością wątroby.
• W Polsce w 2018r. rozpoznano nowotwór wątroby u około 1500 chorych.Współczynnik surowy zachorowań dla mężczyzn wynosił 4,9/100 000 (15. miejsce wśród nowotworów złośliwych), a współczynnik zgonów 6,5/100 000 (11. miejsce wśród nowotworów złośliwych).  Współczynnik surowy zachorowań dla kobiet wynosił 2,9/100 000 (24. miejsce),  a współczynnik zgonów dla kobiet 4,5/100 000 (13. miejsce).³ 

Etiologia i patogeneza

• Geneza obejmująca wiele czynników
• W 80% przypadków rak wątrobowokomórkowy rozwija się na podłożu marskości wątroby.
  • Ryzyko wzrasta 50-krotnie w przypadku marskości wątroby i jest szczególnie wyraźne w przypadku przewlekłego zakażenia wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, hemochromatozy i niedoboru alfa-1-antytrypsyny.
  • coraz częściej również w wyniku niealkoholowego stłuszczenia wątroby i stłuszczeniowego zapalenia wątroby (dotykającego osoby z otyłością, cukrzycą typu 2, dyslipidemią i nadciśnieniem).
  • alkohol
    • W marskości alkoholowej, dalsze spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego.
  • Ryzyko rozwoju HCC w marskiej wątrobie wynosi od 1 do 8% na rok; w ciągu całego życia nowotwór pojawia się u około 1/3 chorych na marskość.³
• Choroba rzadko występuje w wątrobie bez marskości.
  • Częściej rozwija się przy braku marskości wątroby, jeśli pacjenci byli narażeni na aflatoksyny (związane z mutacjami w genie p53), są przewlekle zakażeni wirusami zapalenia wątroby typu B i C lub cierpią na hemochromatozę.

Czynniki predysponujące

Główne czynniki ryzyka

• Choroba jest jednym z niewielu nowotworów z jasno określonymi głównymi czynnikami ryzyka. Są to:
  
  • marskość wątroby (czynnik, dla którego związek ze zwiększonym ryzykiem HCC jest najlepiej udokumentowany)
  • przewlekłe zakażenie wirusem wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV)
  • zaawansowane włóknienie wątroby spowodowane przewlekłym zakażeniem wirusem wirusowego zapalenia wątroby typu C lub niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby
  • rzadsze choroby takie jak:
    • ostra porfiria przerywana (AIP)
    • choroby spichrzeniowe glikogenu
    • choroba Gauchera
    • tyrozynemia typu I.

Ocena ryzyka w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B przy użyciu skali PAGE-B⁴

• Określenie ryzyka wystąpienia raka wątroby u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV bez marskości wątroby
• Kryteria
  • płytki krwi (trombocyty)
    • ≥200 000/mcl = 0
    • 100 000–199 999/mcl = 1
    • <100 000 mcl= 2
  • wiek
    • 16–29 = 0
    • 30–39 = 2
    • 40–49 = 4
    • 50–59 = 6
    • 60–69 = 8
    • ≥ 70 = 10
  • płeć
    • m = 6
    • w = 0
• Poziomy ryzyka według łącznej wartości punktowej
  • ≤9 = niskie ryzyko (prawie 0% w ciągu 5 lat)
  • 10–17 = średnie ryzyko (3% w ciągu 5 lat)
  • 18 = wysokie ryzyko (17% w ciągu 5 lat)

Podział na stadia

• Systemy oceny zaawansowania HCC, które służą podejmowaniu decyzji klinicznych uwzględniają jednocześnie charakterystykę nowotworu, czynność wątroby i stan ogólny chorego.
• System oceny zaawansowania raka wątroby kliniki w Barcelonie (system BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer) został wielokrotnie zwalidowany klinicznie i jest zalecany do prognozowania i planowania leczenia.

Stadia BCLC

• Bardzo wczesne stadium (0)
  • pojedynczy guz <2 cm
  • zachowana czynność wątroby
  • poziom sprawności ECOG  0 (bez upośledzenia; ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group)
• Wczesne stadium (A)
  • do 3 guzów <3 cm
  • zachowana czynność wątroby
  • poziom sprawności ECOG 0 (bez upośledzenia)
• Pośrednie stadium (B)
  • wiele guzów
  • nieresekcyjne
  • zachowana czynność wątroby
  • poziom sprawności ECOG 0 (bez upośledzenia)
• Stadium zaawansowane (C)
  • inwazja układu wrotnego
  • rozprzestrzenianie pozawątrobowe
  • zachowana czynność wątroby
  • poziom sprawności ECOG 1-2
• Stadium terminalne (D)
  • terminalna niewydolność wątroby
  • poziom sprawności ECOG 1-2

ICD-10

• C22.- Nowotwór złośliwy wątroby i przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych
  • C22.0 Rak komórek wątroby

Diagnostyka

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^5-8

Wczesne wykrywanie

• Rak wątrobowokomórkowy jest często wykrywany podczas rutynowych badań lub z powodu objawów wynikających z jego wielkości i lokalizacji.
• Wszystkie osoby z grupy wysokiego ryzyka, np. osoby z marskością wątroby powinny być poddawane profilaktycznym badaniom ultrasonograficznym co sześć miesięcy.
• Oznaczanie niektórych markerów w surowicy nie zostało poddane dostatecznej ocenie. Ogólna rekomendacja nie jest obecnie możliwa.

Diagnostyka różnicowa

• Gruczolak wątroby
• Ogniskowy rozrost guzkowy i guzkowy przerost regeneracyjny wątroby
• Naczyniak
• Torbiele wątroby
• Przerzuty do wątroby

Wywiad

• Pacjenci zwykle wykazują objawy podstawowej, przewlekłej choroby wątroby.
• Typowe objawy to ból pod prawym łukiem żebrowym, utrata apetytu, utrata masy ciała, żółtaczka i podwyższona temperatura; w zaawansowanym stadium raka wyniszczenie.
• Podejrzenie rozpoznania pojawia się zwłaszcza w sytuacji, gdy stan pacjentów z marskością wątroby pogarsza się szybko i nieoczekiwanie.

Badanie przedmiotowe

• Możliwe objawy choroby podstawowej (marskość wątroby/niewydolność wątroby): powiększenie śledziony, wodobrzusze, żółtaczka, naczyniaki gwiaździste, ginekomastia.
• W przypadku marskości, pod łukiem żebrowym może być wyczuwalny palpacyjnie nieregularny brzeg wątroby.
• Właściwy guz rzadko jest wyczuwalny palpacyjnie i na ogół w stanie zaawansowanym.
• Opisano różne zmiany skórne związane z rakiem wątrobowokomórkowym, ale nie są one specyficzne dla rozpoznania.
• Obrzęki kończyn dolnych.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Wyniki badań laboratoryjnych są niespecyficzne.
• Badania laboratoryjne jak w przypadku diagnostyki marskości wątroby
  • ALT, ALP, GGTP, bilirubina, PT, albumina, morfologia
  • U 2/3 pacjentów poziom AFP (alfa-1-fetoproteiny) jest podwyższony (badanie niedostępne w POZ). Poziomy w surowicy nie pozwalają na wyciągnięcie pewnych wniosków na temat wielkości guza, stadium lub rokowania. Wartości te mogą być również podwyższone w przewlekłej chorobie wątroby bez obecności raka wątrobowokomórkowego.
• Hemoglobina
  • Poziom jest prawidłowy lub podwyższony, ponieważ guz wydziela erytropoetynę.
• Badania serologiczne w kierunku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i C
  • HbsAg, anty-HCV
• Badanie USG jamy brzusznej
  • guz hipo-, izo- lub hiperechogeniczny z charakterystyczną hipoechogeniczną otoczką, z wyraźnie zaznaczonym wzmocnieniem echa; mogą występować cechy zakrzepicy żyły wrotnej.
• Zespół paranowotworowy
  • U niektórych pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym rozwija się zespół paranowotworowy, który może objawiać się jako hipoglikemia, poliglobulia, hiperkalcemia i ciężka wodnista biegunka.

U specjalisty

• Diagnostyka obrazowa wykorzystuje zjawisko odmiennego unaczynienia zmian nowotworowych w porównaniu do pozostałego miąższu wątroby.
• USG duplex doppler i USG z kontrastem: wykrywanie hiperwaskularyzacji
• RM z kontrastem
  • u pacjentów z marskością wątroby: odróżnienie pacjentów z rakiem i bez raka wątrobowokomórkowego z dokładnością ponad 80%.
  • w przypadku niejednoznacznych wyników RM lub przeciwwskazań do RM: trójfazowa TK i/lub USG z kontrastem (Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS).
• Ocena stopnia zaawansowania: TK klatki piersiowej i brzucha z kontrastem;  w fazie tętniczej zmiana ulega silnemu wzmocnieniu, możliwe potwierdzenie naciekania naczyń.
• Biopsja przezskórna
  • wymagane tylko w szczególnych sytuacjach klinicznych, np. u pacjentów bez marskości wątroby lub z wysokim ryzykiem HCC
  • Umożliwia postawienie rozpoznania, ma znaczenie w planowaniu leczenia ukierunkowanego molekularnie³
  • Ryzyko rozprzestrzenienia się komórek nowotworowych jest niskie.

• Genetyka

  • HCC pod względem genetycznym jest różnorodną chorobą; najczęściej znajdowaną aberracją genetyczną jest mutacja w promotorze genu TERT oraz mutacje inaktywujące i delecje - TP53, rzadziej AXIN1 i RB1.³

Wskazania do hospitalizacji

• W przypadku podejrzenia guza w celu dalszej diagnostyki, oceny stopnia zaawansowania i zaplanowania leczenia
• W przypadku HCC poddającego się leczeniu: konsultacja w ośrodku przeprowadzającym zabiegi transplantacji wątroby

Leczenie

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^5-8

Cele leczenia

• W zależności od stopnia zaawansowania i histologii raka – terapia lecznicza lub paliatywna

Ogólna informacja o leczeniu

• W przypadku marskości wątroby lub dużych wieloogniskowych guzów, chirurgiczne usunięcie zmian lub części tkanki wątroby zwykle nie zapewnia skutecznego leczenia.
  • Wówczas jedyną opcję leczenia stanowi przeszczep wątroby.
• Leczenie
  • resekcja, przeszczep wątroby, ablacja guza
  • wybór terapii zgodnie z odpowiednim stadium BCLC
    • stopień 0: ablacja lub resekcja
    • stadium A: w zależności od lokalizacji i rozprzestrzeniania się guza ablacja, resekcja lub przeszczep
    • stadium B: chemio- lub radioembolizacja, ew. sterotaksja
    • stadium C: przeszczepienie wątroby, leczenie systemowe lub chemoembolizacja przeztętnicza
    • stadium D: leczenie wspomagające/paliatywne
• Inne opcje leczenia
  • procedury ablacyjne, chemoembolizacja przeztętnicza (TACE - transarterial chemoembolisation), ew. w połączeniu
  • w zaawansowanej chorobie doustna terapia sorafenibem lub lenwatynibem (terapia ukierunkowana molekularnie)
  • Jako leczenie drugiego rzutuInne mogą być rozważane substancje ukierunkowane molekularnie.

Leczenie chirurgiczne

Resekcja wątroby

• Może być stosowana w przypadku zlokalizowanych, ostro odgraniczonych guzów bez obecności przerzutów, ale dotyczy to tylko około 1/4 wszystkich przypadków. Ponadto śmiertelność pooperacyjna jest znacznie wyższa w przypadku współistniejącej marskości wątroby.
• Rekomendowane są resekcje anatomiczne (segmentektomie, bisegmentektomie), uwzględniające obszar unaczynienia tętniczego i wrotnego.

Przeszczep wątroby

• U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy spełniają poniższe kryteria, wskaźnik 5-letniego przeżycia po przeszczepie wątroby wynosi ponad 70%:
  • kryteria mediolańskie
    • pojedynczy guz ≤5 cm lub maksymalnie 3 ogniska ≤3 cm
  • kryteria "do 7"
    • pojedynczy guz ≤7 cm lub 
    • suma średnicy największego guza (w cm) plus liczba zajętych węzłów ≤7
  • kryteria UCSF (University of California San Francisco)
    • pojedynczy guz <6,5 cm lub 
    • mniej niż 3 ogniska o największej średnicy <4,5 cm lub 
    • maksymalna suma średnic wszystkich guzów <8 cm
• Wskazania
  • Mozliwy tylko dla niewielkiego odsetka pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, ze względu na ograniczoną dostępność dawców wątroby.
• Konieczność leczenia immunosupresyjnego, ryzyko rozwój odległych przerzutów.

Procedury lokoregionalne

• Zniszczenie komórek nowotworowych za pomocą substancji chemicznych, procedur hipertermicznych lub hipotermicznych

Ablacja przezskórna

• Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) lub ablacja mikrofalowa (MWA)
• W przypadku guzów ≤3 cm równoważne resekcji
• Leczenie pierwszego wyboru w przypadku:
  
  • guzów <3 cm o niekorzystnej dla resekcji lokalizacji lub wiążących się z upośledzeniem czynności wątroby (pierwotna ablacja termiczna).

Przeztętnicza chemoembolizacja (TACE - transarterial chemoembolisation) lub przeztętnicza radioembolizacja (TARE - transarterial radioembolization)

• W przypadku raka wątrobowokomórkowego w średnim stadium zaawansowania bez innych opcji terapeutycznych
• Wymagana zachowana czynność wątroby.
• Wybór odpowiedniej procedury w ramach interdyscyplinarnego konsylium onkologicznego

Stereotaksja (SBRT - stereotactic body radiotherapy)

• Gdy zastosowanie innych metod leczenia miejscowego nie jest możliwe, np. przy niewielkiej szansie na odpowiedź na leczenie, ograniczonej czynności wątroby lub przeszkodach technicznych.

Leczenie systemowe

Substancje o udowodnionej skuteczności

• W przypadku zachowanej czynności wątroby (w stadium A w klasyfikacji Childa-Pugha), z odległymi przerzutami i/lub guzami, których ze względu na lokalizację nie można kontrolować lokoregionalnie lub usunąć, dostępne są badania III fazy z potwierdzoną skutecznością dla następujących schematów leczenia:
  • terapia skojarzona z przeciwciałami atezolizumabem (anty-PD-L1) i bewacyzumabem (anty-VEGF)
  • inhibitory kinaz tyrozynowych
    • sorafenib i lenwatynib
    • regorafenib i kabozantynib po wcześniejszym leczeniu sorafenibem
  • przeciwciało VEGF-R2 ramucirumab po sorafenibie i przy alfa-fetoproteinie ≥400 ng/ml.

Leczenie wspomagające i paliatywne

• Ból
• Nudności i wymioty
• Zaparcia
• Ostra niedrożność żołądka i jelit
• Dolegliwości w obrębie jamy ustnej
• Niedożywienie i odwodnienie
• Duszność
• Depresja
• Lęk
• Majaczenie

Zapobieganie

• Szczepienie
  • Zgodnie z Programem Szczepień Ochronnych w Polsce szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B są obowiązkowe dla dzieci w 1. roku życia i zalecane dla pozostałych osób nieszczepionych.
  • Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C nie jest dostępna.
• Zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C można zapobiegać poprzez staranną kontrolę produktów krwiopochodnych, unikanie stosunków płciowych bez zabezpieczenia i stosowanie środków ostrożności podczas przyjmowania narkotyków dożylnych.
• Stosowanie leków przeciwwirusowych zgodnie z wytycznymi u chorych przewlekle zakażonych HBV.
  • wieloletnia terapia istotnie zmniejsza ryzyko powstania HCC.³
• Zabiegi bariatryczne zmniejszają występowanie HCC u osób otyłych z NAFLD⁹. 
• Według aktualnego stanu wiedzy stosowanie statyn, aspiryny i metforminy w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju HCC nie powinno być obecnie zalecan. ¹⁰
  

Przebieg, powikłania i rokowanie

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^5-8

Przebieg

• Guz rośnie i daje przerzuty wewnątrz i zewnątrzwątrobowe oraz nacieka struktury naczyniowe.
• Stan pacjenta szybko się pogarsza; rozwijają się wodobrzusze i inne objawy marskości lub niewydolności wątroby.
• Rzadką, szczególną postać histologiczną stanowi wariant włóknistoblaszkowy raka wątrobowokomórkowego: głównie u młodych kobiet bez współistniejących czynników ryzyka i ma dłuższy przebieg.

Powikłania

• Wodobrzusze
• Krwawienia z żylaków przełyku
• Ropień wątroby
• Cholestaza

Rokowanie

• Choroba często prowadzi do zgonu w ciągu roku, chociaż w krajach rozwinietych około 30-40% przypadków jest diagnozowanych na wczesnym etapie, a rokowania są wówczas znacznie lepsze.
• Duże guzy, inwazja naczyń krwionośnych, zły stan ogólny i przerzuty do węzłów pogarszają rokowanie.
• Wskaźnik przeżycia 5-letniego ogółem: 15%
• Wskaźnik 5-letniego przeżycia pacjentów z rakiem we wczesnym stadium lub ze zlokalizowanym, resekcyjnym guzem wynosi ponad 70% (Child-Pugh, stadium A).
• W przypadku leczenia paliatywnego czas przeżycia wynosi 6–12 miesięcy.
• Rokowanie zgodnie ze stadium BCLC
  • stadium A: 50–70% po 5 latach
  • stadium B: (bez leczenia): 50% po 3 latach
  • stadium C: 50% po 6 miesiącach
  • stadium D: 50% po 3 miesiącach

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Rak wątroby (pierwotny rak wątrobowokomórkowy)
• Marskość wątroby i przewlekła niewydolność wątroby

Ilustracje

USG: rak z komórek wątrobowych, pojedynczy guz (dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e. V., Hamburg).

USG Duplex: rak z komórek wątrobowych (HCC), pojedynczy guz z unaczynieniem (dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e. V., Hamburg).