Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Uszkodzenie wątroby wywołane lekami - polekowe uszkodzenie wątroby (Drug–Induced Liver Injury – DILI) o następującej charakterystyce:
  • ostre lub występujące z opóźnieniem
  • przebieg łagodny/odwracalny do śmiertelnego
  • substancje wydawane na receptę i bez recepty (w tym zioła lecznicze i suplementy diety) jako możliwe czynniki wyzwalające.

Epidemiologia

• Zapadalność na DILI szacuje się na 14–19 przypadków na 100 000 osób. ¹
  • Rzeczywista liczba jest prawdopodobnie znacznie wyższa, ponieważ zgłaszany jest tylko niewielki odsetek przypadków.
• DILI stanowią około 10% niepożądanych działań leków.
• Najczęstsza przyczyna ostrej niewydolności wątroby w zachodnich krajach uprzemysłowionych (>50% przypadków)¹
  • zwłaszcza u starszych pacjentów.
• Jest przyczyną 2–5% przyjęć do szpitala z powodu żółtaczki.²
• 10–20% przypadków DILI jest wywoływanych przez substancje roślinne/suplementy diety.^3-4

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Obecnie wiadomo, że ponad 1000 substancji ma potencjalnie szkodliwy wpływ na wątrobę.
• Wyszukiwanie substancji uszkadzających wątrobę można przeprowadzić za pośrednictwem bazy danych Livertox Narodowego Instytutu Zdrowia.
• Livertox zawiera informacje (w tym obraz kliniczny, informacje o produkcie, ewentualnie opisy przypadków i dodatkową literaturę):
• leki na receptę
• leki OTC
• fitofarmaceutyki
• suplementy diety.

Syntetyczne produkty lecznicze

• Najczęstszą przyczyną DILI są antybiotyki, a następujące leki zostały zidentyfikowane jako szczególnie częste przyczyny DILI w badaniach prospektywnych:⁵
  • amoksycylina – kwas klawulanowy
  • chlorpromazyna
  • azatiopryna
  • sulfasalazyna
  • makrolidy
  • izoniazyd
  • nitrofurantoina
  • trimetoprim/sulfametoksazol
  • flutamid
  • infliksymab
  • diklofenak
  • ibuprofen
  • minocyklina.

Fitofarmaceutyki i suplementy diety

• Rosnący trend uszkodzeń wątroby spowodowanych produktami medycyny niekonwencjonalnej.
• Potencjał uszkadzający wątrobę „naturalnych” substancji jest niedoceniany przez pacjentów, a czasami także przez lekarzy
  • przeważnie swobodnie dostępne, mniej rygorystyczne przepisy dotyczące potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa.
• Przykłady preparatów potencjalnie uszkadzających wątrobę obejmują m.in.:
  • glistnik jaskółcze ziele
  • pelargonia
  • alkaloidy pirolizydynowe (np. żywokost)
  • preparaty złożone tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM)
  • suplementy diety wspomagające redukcję masy ciała.

Patogeneza

• Patogenetycznie wyróżnia się 2 główne mechanizmy uszkodzenia wątroby: bezpośrednio toksyczne i idiosynkratyczne.²
• Bezpośrednie toksyczne uszkodzenia wątroby:²
  • częste
  • możliwe do przewidzenia
  • powtarzalność w modelu zwierzęcym
  • zależne od dawki (wysokie dawki terapeutyczne lub przypadkowe przedawkowanie) 
  • szybki początek (1–5 dni)
  • uszkodzenia spowodowane bezpośrednio przez substancję lub przez toksyczny produkt pośredni substancji.
• Typowym przykładem substancji powodującej bezpośrednie toksyczne uszkodzenie wątroby jest paracetamol.
• Idiosynkratyczne uszkodzenia wątroby:
  • rzadkie
  • niemożliwe do przewidzenia
  • niemożliwe do powtórzenia w modelu zwierzęcym
  • niezależne od dawki (występują również przy prawidłowym dawkowaniu)
  • występowanie po okresie utajenia (1–5 tygodni, szybciej przy ponownej ekspozycji).
• W przypadku substancji z idiosynkratycznymi uszkodzeniami wyróżnia się grupę immunologiczną z objawami alergii/nadwrażliwości (gorączka, eozynofilia, autoprzeciwciała) oraz grupę metaboliczno–toksyczną (przyłączenie się metabolitu leku do komórek inicjuje ich rozpad).²
• Typowym przykładem substancji o potencjalnym idiosynkratycznym uszkodzeniu wątroby jest amoksycylina z kwasem klawulanowym.

Obraz kliniczny i laboratoryjny

• Zmienny obraz, którego nie można odróżnić od innych chorób wątroby.
• Często brak lub tylko kilka dolegliwości, w tym:
  • nudności
  • zmęczenie
  • ból w okolicy wątroby
  • żółtaczka (5%)
  • gorączka
  • wysypka skórna.

Wzorce enzymatyczne

• Zasadniczo DILI może być związane z dowolnym wzorcem zmian enzymów wątrobowych; można wyróżnić następujące podstawowe wzorce uszkodzenia wątroby:⁶
  • wątrobowokomórkowy
    • ALT podwyższone, ALP prawidłowe, ALT/ALP wysokie (≥5)
    • substancje wyzwalające np. paracetamol, substancje przeciwretrowirusowe, allopurynol, izoniazyd, statyny, fitofarmaceutyki
  • cholestatyczny
    • ALT w normie, ALP podwyższone, ALT/ALP niskie (≤2)
    • substancje wyzwalające np. amoksycylina z kwasem klawulanowym, erytromycyna, sterydy anaboliczne, środki antykoncepcyjne
  • typ mieszany
    • ALT podwyższone, ALP podwyższone, ALT/ALP 2–5
    • substancje wyzwalające np. klindamycyna, azatiopryna, fenytoina, karbamazepina, nitrofurantoina.
• Ponadto uszkodzenie wątroby występuje, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest podwyższone ponad 2–krotnie
  • wzrost stężenia bilirubiny wskazuje na poważne uszkodzenie.

Klasyfikacja stopnia ciężkości

• Międzynarodowa Grupa Robocza Ekspertów DILI sugeruje następującą klasyfikację (Upper Limit of Normal – ULN – górna granica normy) do oceny ciężkości:⁷
  • postać łagodna
    • ALT ≥5 ULN lub ALP ≥2 ULN i bilirubina całkowita <2 ULN
  • postać umiarkowana
    • ALT ≥5 ULN lub ALP ≥2 ULN i bilirubina całkowita ≥2 ULN lub
    • objawowe zapalenie wątroby
  • postać ciężka
    • ALT ≥5 ULN lub ALP ≥ 2 ULN i bilirubina całkowita ≥2 ULN lub
    • objawowe zapalenie wątroby
    • plus 1 z poniższych kryteriów: 
      • INR ≥1,5
      • wodobrzusze/encefalopatia
      • niewydolność innego narządu na skutek DILI
  • postać najcięższa
    • konieczność przeszczepu wątroby lub zgon.

Czynniki predysponujące

Czynniki związane z pacjentem^7-8

• Wiek
  • ryzyko rośnie wraz z wiekiem (prawdopodobnie tylko jako efekt częstszego stosowania leków).
• Płeć
  • podobne dane dla kobiet i mężczyzn, wyższe ryzyko progresji do niewydolności wątroby u kobiet.
• Istniejąca wcześniej choroba wątroby
  • niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD) jest potencjalnym czynnikiem zwiększonego ryzyka DILI
  • wyższy wskaźnik ciężkiego przebiegu DILI w chorobach wątroby.
• Genetyka
  • powiązania z określonymi genotypami HLA.

Czynniki związane z substancjami^7-8

• Dawka
  • 70–80% przypadków z dziennymi dawkami substancji ≥50 mg.
• Metabolizm
  • częste występowanie z substancjami o >50% metabolizmie wątrobowym.
• Lipofilowość
  • zwiększone ryzyko w przypadku substancji wysoce lipofilnych.

ICD–10

• K71 Toksyczne uszkodzenie wątroby
  • K71.0 Toksyczna choroba wątroby z zastojem żółci.
  • K71.1 Toksyczna choroba wątroby z martwicą wątroby.
  • K71.2 Toksyczna choroba wątroby z ostrym zapaleniem wątroby.
  • K71.3 Toksyczna choroba wątroby z przewlekłym przetrwałym zapaleniem wątroby.
  • K71.4 Toksyczna choroba wątroby z przewlekłym zrazikowym zapaleniem wątroby.
  • K71.5 Toksyczna choroba wątroby z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby.
  • K71.6 Toksyczna choroba wątroby z zapaleniem wątroby, niesklasyfikowana gdzie indziej.
  • K71.7 Toksyczna choroba wątroby ze zwłóknieniem i marskością wątroby.
  • K71.8 Toksyczna choroba wątroby z innymi zaburzeniami wątroby.
  • K71.9 Toksyczna choroba wątroby, nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Najważniejsze elementy diagnostyki to:²
  • dokładny wywiad lekarski
  • znajomość potencjału hepatotoksycznego substancji
  • ustalenie fenotypu (wzór enzymatyczny, dolegliwości kliniczne)
  • wykluczenie innych przyczyn uszkodzenia wątroby.
• Nie ma specyficznego markera diagnostycznego dla DILI.^2,9

Diagnostyka różnicowa

• Wirusowe zapalenie wątroby
  • wirusowe zapalenie wątroby typu A/B/C/E, CMV, EBV, HSV.
• Autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
• Alkoholowe zapalenie wątroby.
• Niealkoholowe stłuszczenie wątroby.
• Hepatopatia niedotlenieniowa/niedokrwienna/zastoinowa (np. w przebiegu przewlekłej niewydolności serca). 
• Hepatopatie genetyczne
  • hemochromatoza
  • choroba Wilsona
  • niedobór alfa–1 antytrypsyny.
• Cholangiopatie
  • kamica żółciowa
  • pierwotna marskość żółciowa
  • pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
• Waskulopatie
  • zakrzepica żyły wrotnej
  • zespół Budda–Chiariego
  • zespół niedrożności zatokowej wątroby.
• Nowotwory 
  • ogniskowy rozrost guzkowy
  • gruczolak wątrobowokomórkowy
  • rak wątrobowokomórkowy
  • rak dróg żółciowych.

Wywiad lekarski

• Dokładny wywiad lekarski w zakresie potencjalnie hepatotoksycznych substancji (możliwe stosowanie w przeszłości, przewlekle czy też tylko okresowo)
  • leki syntetyczne
  • fitofarmaceutyki
  • suplementy diety
  • początek przyjmowania
  • czas trwania przyjmowania
  • dawkowanie.
• Spożywanie alkoholu?
• Zwiększone ryzyko zakaźnego zapalenia wątroby? (wywiad w zakresie odbytych podróży, przyjmowania narkotyków, zwyczajów seksualnych).
• Istniejące wcześniej choroby wątroby, choroby dróg żółciowych?

Wyniki badań

• Możliwy obraz kliniczny:
  • podwyższona temperatura
  • żółtaczka
  • wysypka skórna
  • bolesność wątroby w badaniu palpacyjnym
  • mocz o ciemnym zabarwieniu.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Jak dotąd nie zdefiniowano specyficznych biomarkerów we krwi do diagnozowania DILI.^2,9
• Podstawowe badania laboratoryjne:
  • morfologia krwi, morfologia krwi z rozmazem 
  • ALT, AST, gamma–GT, ALP, bilirubina, mocznik, kreatynina, INR, LDH, białko całkowite, albumina, CRP.
• Ewentualnie badania serologiczne w celu wykluczenia innych ostrych lub przewlekłych chorób wątroby (patrz diagnostyka różnicowa).

USG

• USG jamy brzusznej jest zalecana u wszystkich pacjentów z podejrzeniem DILI.⁷
  • Wykluczenie innych chorób wątroby i dróg żółciowych.

Diagnostyka specjalistyczna

Badania obrazowe

• TK/MRI w indywidualnych przypadkach w celu wykluczenia innych etiologii.

Biopsja wątroby

• Może być wskazana w indywidualnych przypadkach w ramach diagnostyki.⁷
• Wzorce uszkodzeń histopatologicznych nie są specyficzne dla uszkodzeń wątroby wywołanych przez leki.
• Cechy kliniczne i histopatologiczne uszkodzenia wątroby korelują ze sobą tylko w ograniczonym stopniu.

Badania genetyczne

• Brak ogólnych zaleceń, genotypowanie HLA w przypadku szczególnych wskazań.⁷ 

Wskazania do skierowania do specjalisty/szpitala

• Kliniczne i/lub laboratoryjne cechy uszkodzenia wątroby wyższego stopnia.
• Podejrzenie niewydolności wątroby.

Leczenie

Cel leczenia

• Normalizacja czynności wątroby.

Ogólna informacja o leczeniu

• Najważniejszym środkiem terapeutycznym jest odstawienie substancji wywołującej.
• Spadek podwyższonych wartości parametrów wątrobowych następuje zwykle w ciągu kilku dni lub tygodni.¹

Specjalistyczne leczenie

Farmakoterapia

• Brak wskazań do określonej terapii lekowej.
• W indywidualnych przypadkach, w zależności od substancji wyzwalającej można rozważyć:⁷
  • N–acetylocysteinę (np. w przypadku paracetamolu)
  • kolestyramine (np. w przypadku leflunomidu)
  • karnitynę (np. w przypadku walproinianu).

Przeszczep wątroby

• Leczenie ostateczne, w razie niepowodzenia innych metod w ostrej niewydolności wątroby.¹⁰

Zapobieganie

• Kontrole parametrów wątrobowych (gamma–GT) należy przeprowadzać w przypadku następujących leków:
  • azatiopryna, leflunomid, mesalazyna/sulfasalazyna, metotreksat, dronedaron, NOAC, fenytoina, walproinian, karbamazepina, prymidon, agomelatyna, fenprokumon.
• Jeśli doszło do uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, należy to udokumentować.

Przebieg, powikłania, rokowanie

Powikłania

• Ostra niewydolność wątroby. 
• Marskość wątroby.
• Nadciśnienie wrotne.
• Zespół zanikających dróg żółciowych.

Rokowanie

• Większość pacjentów powraca do zdrowia bez długotrwałych uszkodzeń.¹¹
• Im dłużej dana substancja jest przyjmowana, tym większe ryzyko wystąpienia stanu przewlekłego.¹¹
• Wydłużone przebiegi są częstsze w przypadkach przebiegających z cholestazą.
• Pacjenci z uszkodzeniem wątrobowokomórkowym (bez cholestazy) i żółtaczką mają najgorsze rokowanie, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym około 10%.²

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Uszkodzenie wątroby w wyniku przyjmowania leków.