Uszkodzenie wątroby spowodowane przez leki (DILI – Drug–Induced Liver Injury)
Streszczenie
Definicja: Różnego stopnia uszkodzenia wątroby spowodowane przez produkty lecznicze, przy czym może to dotyczyć również produktów dostępnych bez recepty i preparatów ziołowych.
Epidemiologia: Zapadalność szacuje się na 14–19 przypadków na 100 000 osób.
Objawy: Często bezobjawowe, możliwe objawy to zmęczenie, nudności, żółtaczka, dolegliwości brzuszne, gorączka.
Obraz kliniczny: Różne laboratoryjne nieprawidłowości enzymatyczne (wzorce: wątrobowokomórkowy, cholestatyczny, mieszany) ze wzrostem ALT i/lub ALP i/lub bilirubiny.
Diagnostyka: Szczegółowy wywiad dotyczący leków, badania laboratoryjne i USG. Wykluczenie innych przyczyn uszkodzenia wątroby.
Leczenie: Odstawienie leku powodującego chorobę zwykle prowadzi do normalizacji wartości parametrów wątrobowych. W pojedynczych przypadkach rozwój niewydolności wątroby z koniecznością przeszczepu wątroby.
Livertox zawiera informacje (w tym obraz kliniczny, informacje o produkcie, ew.ewentualnie opisy przypadków i dodatkową literaturę):
leki na receptę
leki OTC
fitofarmaceutyki
suplementy diety.
Syntetyczne produkty lecznicze
Najczęstszą przyczyną DILI są antybiotyki, a następujące leki zostały zidentyfikowane jako szczególnie częste przyczyny DILI w badaniach prospektywnych:5
zależne od dawki (wysokie dawki terapeutyczne lub przypadkowe przedawkowanie)
szybki początek (1–5 dni)
uszkodzenia spowodowane bezpośrednio przez substancję lub przez toksyczny produkt pośredni substancji.
Typowym przykładem substancji powodującej bezpośrednie toksyczne uszkodzenie wątroby jest paracetamol.
Idiosynkratyczne uszkodzenia wątroby:
rzadkie
niemożliwe do przewidzenia
niemożliwe do powtórzenia w modelu zwierzęcym
niezależne od dawki (występują również przy prawidłowym dawkowaniu)
występowanie po okresie utajenia (1–5 tygodni, szybciej przy ponownej ekspozycji).
W przypadku substancji z idiosynkratycznymi uszkodzeniami wyróżnia się grupę immunologiczną z objawami alergii/nadwrażliwości (gorączka, eozynofilia, autoprzeciwciała) oraz grupę metaboliczno–toksyczną (przyłączenie się metabolitu leku do komórek inicjuje ich rozpad).2
Typowym przykładem substancji o potencjalnym idiosynkratycznym uszkodzeniu wątroby jest amoksycylina z kwasem klawulanowym.
Obraz kliniczny i laboratoryjny
Zmienny obraz, którego nie można odróżnić od innych chorób wątroby.
Często brak lub tylko kilka dolegliwości, w tym:
nudności
zmęczenie
ból w okolicy wątroby
żółtaczka (5%)
gorączka
wysypka skórna.
Wzorce enzymatyczne
Zasadniczo DILI może być związane z dowolnym wzorcem zmian enzymów wątrobowych; można wyróżnić następujące podstawowe wzorce uszkodzenia wątroby:6
wątrobowokomórkowy
ALT podwyższone, ALP prawidłowe, ALT/ALP wysokie (≥5)
substancje wyzwalające np. paracetamol, substancje przeciwretrowirusowe, allopurynol, izoniazyd, statyny, fitofarmaceutyki
cholestatyczny
ALT w normie, ALP podwyższone, ALT/ALP niskie (≤2)
substancje wyzwalające np. amoksycylina z kwasem klawulanowym, erytromycyna, sterydy anaboliczne, środki antykoncepcyjne
typ mieszany
ALT podwyższone, ALP podwyższone, ALT/ALP 2–5
substancje wyzwalające np. klindamycyna, azatiopryna, fenytoina, karbamazepina, nitrofurantoina.
Ponadto uszkodzenie wątroby występuje, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest podwyższone ponad 2–krotnie
wzrost stężenia bilirubiny wskazuje na poważne uszkodzenie.
Klasyfikacja stopnia ciężkości
Międzynarodowa Grupa Robocza Ekspertów DILI sugeruje następującą klasyfikację (Upper Limit of Normal – ULN – górna granica normy) do oceny ciężkości:7
Kumachev A., Wu P. Drug-induced liver injury, CMAJ 2021, 193: E310, doi:10.1503/cmaj.202026, DOI
Hoofnagle J., Björnsson E. Drug-Induced Liver Injury - Types and Phenotypes, N Engl J Med 2019, 381: 264-73, doi:10.1056/NEJMra1816149, DOI
Kullak-Ublick G., Andrade R., Merz M., et al. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment, Gut 2017, 66: 1154-64, doi:10.1136/gutjnl-2016-313369, DOI
Herbal assault: liver toxicity of herbal and dietary supplements, Lancet Gastroenterol Hepatol 2018, 3: 141, doi:10.1016/S2468-1253(18)30011-6, DOI
Björnsson E. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents, Int J Mol Sci 2016, 17: 224, doi:10.3390/ijms17020224, DOI
Brennan P., Cartlidge P., Manship T., et al. Guideline review: EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury (DILI), Frontline Gastroenterology 2022, 13: 332-6, doi:10.1136/flgastro-2021-101886, DOI
European Association for the Study of the Liver, Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury, Stand 2019, easl.eu
Sandhu N. and Navarro V. Drug-Induced Liver Injury in GI Practice, Hepatology Communications 2020, 4: 631-45, doi:10.1002/hep4.1503, DOI
Hosack T., Damry D., Biswas S. Drug-induced liver injury: a comprehensive review, Therapeutic Advances in Gastroenterology, 2023, 16, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Canbay A., Tacke F., Hadem J., et al. Acute liver failure—a life-threatening disease, Dtsch Arztebl Int 2011, 108: 714-20, DOI: 10.3238/arztebl.2011.0714, www.aerzteblatt.de
Hayash P., Bjornsson E. Long-Term Outcomes After Drug-Induced Liver Injury, Current Hepatology Reports 2018, 17: 292-9, doi:10.1007/s11901-018-0411-0, DOI
Opracowanie
Krzysztof Studziński (recenzent)
Tomasz Tomasik (redaktor)
Michael Handke (recenzent/redaktor)
leberschäden durch medikamente; Leberschäden, Medikamente
Definicja: Różnego stopnia uszkodzenia wątroby spowodowane przez produkty lecznicze, przy czym może to dotyczyć również produktów dostępnych bez recepty i preparatów ziołowych.