Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zwanym także ludzkim wirusem opryszczki 5 (HHV–5):
  • w większości przypadków przebiega bezobjawowo lub objawy są nieswoiste, takie jak:
    • kaszel i inne nieswoiste objawy zakażenia dróg oddechowych
    • osłabienie
    • gorączka
  • u pacjentów z obniżoną odpornością może prowadzić do zagrażającego życiu uszkodzenia narządów
  • przy pierwszym zakażeniu ciężarnej może powodować poważne wady płodu.

Epidemiologia

• Najczęściej występuje wrodzone zakażenia wirusowe.¹
  • W 1–2 na 1000 ciąż trwała niepełnosprawność z powodu wad wrodzonych związanych z CMV.
• Seroprewalencja zależy od wieku i czynników socjoekonomicznych w badanej populacji, np.:
  • liczba partnerów seksualnych
  • kontakt z małymi dziećmi
  • warunki higieniczne.
• Seroprewalencja u kobiet w wieku rozrodczym w Polsce wynosi średnio 81,9% i waha się od 74,3 u kobiet <30 roku życia do 94,3% u kobiet >45 roku życia.²
• Przykładowa seroprewalencja według przedziałów czasowych (Niemcy):³
  • 1988–1997: 64%
  • 1998–2008: 57%
  • 2009–2018: 56%.
• Seroprewalencja wśród osób zakażonych HIV (Niemcy):³
  • 1998–2008: 87%
  • 2009–2018: 93%.
• Seroprewalencja u osób z chorobami onkologicznymi (2009–2018): 61%.³
• Seroprewalencja u kobiet w ciąży: 42–60%.^3-5
• Wskaźnik serokonwersji u kobiet w ciąży w badaniach europejskich: do 2,3%.

Etiologia i patogeneza

• Przyczyna: zakażenie wirusem cytomegalii
  • zaliczany jest do rodziny herpeswirusów.
• Wirus może być obecny we wszystkich płynach ustrojowych, takich jak:
  • łzy
  • ślina
  • mocz
  • wydzieliny z narządów płciowych
  • mleko matki
  • krew.
• Wirusem można się zarazić przez kontakt z zakaźnymi płynami ustrojowymi, np. poprzez:
  • Pocałunki.
  • Kontakty seksualne.
    • Częste nowe zakażenia lub ponowne zakażenia wraz z rozpoczęciem aktywności seksualnej w okresie dojrzewania lub dorastania.
  • Karmienie piersią.
    • U niemal wszystkich seropozytywnych kobiet mleko matki jest zakaźne.
    • Ponad 1/3 dzieci karmionych piersią ulega zakażeniu.
  • Transfuzje krwi.
  • Przeszczepy narządu i szpiku kostnego.
• Transmisja wirusa z matki na dziecko w okresie ciąży (zakażenie wewnątrzmaciczne) lub w czasie porodu.
  • Szczególnie wysokie ryzyko dla płodu w przypadku pierwotnego zakażenia matki w pierwszym trymestrze.
    • W 1 na 5 przypadków dochodzi do zakażenia płodu.
    • U około połowy nowo zakażonych płodów rozwijają się ciężkie trwałe wady rozwojowe.
  • W III trymestrze ciąży wskaźnik zakaźności wynosi 80%.
    • W tej fazie zakażenie prawdopodobnie nie powoduje już jednak żadnych wad płodu.
  • Możliwe są również ponowne zakażenia innym typem wirusa CMV.
    • Znaczenie kliniczne jest nadal w dużym stopniu niejasne.
    • Przypuszczalnie częściową ochronę płodu zapewniają przenikające przez łożysko matczyne przeciwciała IgG.
• Zakażenie utajone i reaktywacja zakażenia
  • Po zakażeniu pierwotnym CMV utrzymuje się w postaci utajonej w komórkach krwiotwórczych i innych, np. monocytach.
  • Po reaktywacji wirus może ponownie replikować się w organizmie.
  • Zakażenie przez seropozytywnego nosiciela jest więc możliwe z przerwami przez całe życie.
• Rezerwuar wirusa
  • Zakażony człowiek.
  • Dzieci zakażone w trakcie życia płodowego albo postnatalnie mogą często wydalać duże ilości wirusa do 3. roku życia.
    • U niektórych wydalanie wirusa trwa do 8. roku życia.
    • Szczególnie ryzykowne są ich kontakty z kobietami w ciąży lub osobami z obniżoną odpornością.
• Okres inkubacji
  • W chorobie objawowej: 4–6 tygodni po zakażeniu pierwotnym.
  • Po przetoczeniu składnika krwi: 3–12 tygodni.⁶ 
  • Po przeszczepieniu narządu: 1–4 miesięcy.⁶

Czynniki predysponujące

• Bliski kontakt z osobami zakażonymi, z wysokim mianem wirusów, szczególnie narażeni są pracownicy placówek opiekujących się małymi dziećmi oraz ich domownicy.
• Nieprzestrzeganie zasad higieny, np. regularnego mycia rąk.
• Immunosupresja
  • lekowa, np. związana z przeszczepem
  • związana z chorobą, np. HIV/AIDS.
• Nie wydaje się, aby pracownicy ochrony zdrowia byli narażeni na większe niż ogół populacji ryzyko zakażenia wskutek kontaktu z zakażonymi dorosłymi.
• Lekarze rodzinni najczęściej stykają się z CMV podczas leczenia pacjentów z mononukleozą związaną z HIV, ostrym zapaleniem wątroby lub zakażeniem oportunistycznym związanym z HIV/AIDS.

ICD–10

• B25 Choroba wywołana przez wirus cytomegalii.
  • B25.0 Zapalenie płuc wywołane przez wirus cytomegalii.
  • B25.1 Zapalenie wątroby wywołane przez wirus cytomegalii.
  • B25.2 Zapalenie trzustki wywołane przez wirus cytomegalii.
  • B25.8 Inne choroby wywołane przez wirus cytomegalii.
  • B25.9 Choroba wywołana przez wirus cytomegalii, nieokreślona.
• B27.1 Mononukleoza wywołana przez wirus cytomegalii.
• P35.1 Wrodzone zakażenie wywołane przez wirus cytomegalii.
• B20.2 Choroba wywołana przez HIV, której skutkiem jest cytomegalia.

Diagnostyka

Rozpoznanie pierwotnego zakażenia CMV

• W przypadku podejrzenia pierwotnego zakażenia CMV należy przeprowadzić diagnostykę laboratoryjną polegającą na oznaczeniu przeciwciał swoistych dla CMV czyli diagnostykę etapową z zastosowaniem kombinacji różnych systemów testowych:
  • Stwierdzenie serokonwersji przeciwciał anty–CMV w klasie IgG.
    • W idealnym przypadku wymaga to dostępności kolejno pobieranych próbek krwi, z których początkowa próbka musi być CMV IgG–ujemna.
    • Jeśli dostępna jest zarchiwizowana próbka surowicy z fazy wstępnej zakażenia, należy ją wykorzystać do wykrycia serokonwersji.
  • Stwierdzenie niskiego poziomu CMV IgG, niskiej awidności CMV IgG w połączeniu z wysokimi dodatnimi poziomami CMV IgM.
    • Aby uniknąć błędnej interpretacji, każde wykrycie pierwotnego zakażenia CMV w ciąży z niskim poziomem CMV IgG, niską awidnością CMV IgG i wykryciem IgM w oznaczeniu ligandów powinno być potwierdzone testem immunoblot.
  • Brak wykrycia przeciwciał przeciwko glikoproteinie B CMV (anty–gB2 IgG metodą immunoblot) w połączeniu z niską awidnością CMV IgG i/lub wysoko dodatnim statusem CMV IgM.
  • Oprócz określenia statusu serologicznego CMV należy oznaczyć DNA CMV metodą PCR w pełnej krwi/osoczu z EDTA kobiety ciężarnej.

Rozpoznanie przebytego zakażenia CMV

• Laboratoryjne rozpoznanie pierwotnego zakażenia CMV, które miało miejsce jakiś czas temu (stan utajenia CMV) potwierdza wykrycie CMV IgG o wysokiej awidności, wykrycie CMV IgG o wysokiej awidności przy jednocześnie ujemnym statusie CMV IgM oraz wykrycie anty–gB2 IgG o wysokiej awidności.
• Wirusy cytomegalii wydalane w moczu i ślinie są zwykle niewykrywalne.

Diagnostyka wrodzonego zakażenia CMV

• U noworodka:
  • Rozpoznanie należy postawić poprzez oznaczenie miana DNA CMV (ilościowe oznaczanie kwasu nukleinowego) w moczu (jeśli moczu nie można pobrać/próbka moczu nie jest dostępna: ze śliny) oraz krwi z EDTA w ciągu pierwszych 2 tygodni życia.
• Retrospektywnie w późniejszym terminie
  • Rozpoznanie na podstawie oznaczenia DNA CMV w teście suchej kropli krwi z bibuły przesiewowej (krążka bibuły w teście Guthriego w 3. dniu życia).
  • W celu zapewnienia jak największej pewności diagnostycznej, do ekstrakcji DNA należy użyć odpowiednio dużego krążka bibuły przesiewowej z wysuszoną krwią, aby można było wykryć również nieliczne kopie genomu (<1000 kopii/ml osocza).
  • Ujemny wynik testu nie wyklucza z całą pewnością wrodzonego zakażenia CMV.

Badanie laboratoryjne w kierunku CMV w ciąży

• Ogólne badania przesiewowe wszystkich kobiet w ciąży w kierunku CMV nie są przewidziane w wytycznych opieki położniczej.
• Należy przeprowadzić diagnostykę CMV zgodnie z zaleceniami zawartymi w rozdziale „Diagnostyka pierwotnego zakażenia CMV”:
  • jeśli u ciężarnej występują objawy kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych sugerują zakażenie CMV lub
  • jeśli diagnostyka ultrasonograficzna wykaże swoiste nieprawidłowości (na przykład jelito hiperechogeniczne u płodu), które wskazują na pierwotne zakażenie CMV lub
  • w przypadku zagrażającego porodu przedwczesnego (GA <32+0) i szacowanej masy urodzeniowej poniżej 1500 g, jeśli status zakażenia CMV nie jest znany.
• U kobiet w ciąży o zwiększonym ryzyku zakażenia CMV, zwłaszcza mających kontakt z dziećmi w wieku poniżej 3 lat, status zakażenia CMV (oznaczenie CMV IgG, CMV IgM, awidności CMV IgG, jeśli wynik badania CMV IgM jest dodatni) należy oznaczyć w momencie stwierdzenia ciąży (6.–7. tydzień ciąży) w celu rozpoznania pierwotnego lub utajonego zakażenia CMV.
• Jeśli ciężarna jest CMV–seronegatywna w momencie stwierdzenia ciąży (6.–7. tydzień ciąży), badanie w kierunku CMV należy w 12.–14. tygodniu ciąży zaproponować ponowne oznaczenie CMV IgG.
  • Serokonwersja potwierdza pierwotne zakażenie CMV we wczesnej ciąży.

Dalsze postępowanie w przypadku dodatniego statusu CMV IgM

• Każde dodatnie oznaczenie CMV IgM w ciąży należy wyjaśnić, przeprowadzając dalsze badania:
  • Jeśli status CMV IgG jest dodatni: określenie awidności CMV IgG.
  • Jeśli status CMV IgG jest ujemny: badania kontrolne w celu wykrycia ewentualnej serokonwersji lub błędnej diagnozy.
• W przypadku wykrycia pierwotnego zakażenia CMV w czasie ciąży należy potwierdzić oznaczeniem przeciwciał w klasie IgG swoistych dla beta–2–glikoproteiny metodą immunoblot.

Kryteria diagnostyczne

• W większości przypadków choroba przebiega bezobjawowo.
  • Tak jest na przykład u 3/4 wszystkich kobiet, które ulegają zakażeniu w czasie ciąży.
• Typowy zespół mononukleozy:
  • ostra choroba gorączkowa
  • wzrost liczby limfocytów lub monocytów o ≥50% z udziałem co najmniej 10% limfocytów atypowych
  • ostre zakażenie CMV występuje u 5–7% immunokompetentnych pacjentów z tym zespołem.
• Nieswoiste objawy zakażenia wirusowego:
  • gorączka, dreszcze
  • zmęczenie, brak witalności
  • ból gardła
  • kaszel.
• Ewentualne inne nieswoiste objawy:
  • ból głowy
  • osutka pod wpływem leczenia antybiotykami, np. ampicyliną (częsta zarówno przy zakażeniu wirusem Epsteina–Barr–EBV, jak i CMV).
• Możliwe nieprawidłowe wyniki innych badań laboratoryjnych:
  • podwyższony poziom transaminaz wątrobowych (nawet u 92% chorych)
  • limfocytoza
  • małopłytkowość
  • zwiększony poziom zimnych aglutynin
  • niedokrwistość.

Diagnostyka różnicowa

• Mononukleoza wywołana przez EBV: 
  • jest często klinicznie nie do odróżnienia od mononukleozy wywołanej przez CMV
  • w mononukleozie wywołanej przez CMV następujące schorzenia występują rzadziej niż w wywołanej przez EBV
    • zapalenie migdałków (wysiękowe zapalenie gardła)
    • splenomegalia
    • szyjna limfadenopatia
    • nieswoista osutka, np. uogólniona osutka plamisto–grudkowa, pokrzywkowa i szkarlatynopodobna
    • niedokrwistość.
    • zapalenie wątroby z żółtaczką
    • zespół Guillaina–Barrégo
    • zapalenie płuc
  • w mononukleozie wywołanej przez CMV następujące schorzenia występują bardzo rzadko
    • zapalenie mózgu
    • zapalenie mięśnia sercowego
    • piorunujące zapalenie wątroby
• Ostre zapalenie wątroby 
  • Wzrost transaminaz obserwuje się w niemal wszystkich ostrych zakażeniach CMV
    • rzadko powyżej 5–krotności normy
    • przeważnie bez żółtaczki i wzrostu bilirubiny.
• Toksoplazmoza.
• Zakażenie ludzkim herpeswirusem typu 6 (HHV–6) (patrz gorączka trzydniowa, rumień nagły).
• Reakcja polekowa (np. z osutką i limfocytozą).
• HIV/AIDS.

Wywiad lekarski

• Gorączka, dreszcze.
• Zmęczenie, osłabienie.
• Ból gardła.
• Kaszel.
• Bóle głowy.
• Ewentualnie wywiad dotyczący kontaktów seksualnych.
• Częsty i bliski kontakt z małymi dziećmi.
• Leki.

Badanie fizykalne

• Stan ogólny.
• Ocena
  • skóry (osutka)
  • błon śluzowych (niedokrwistość)
  • twardówki (żółtaczka).
• Osłuchiwanie serca i płuc.
• Palpacja i opukiwanie jamy brzusznej (w tym wątroby, śledziony), w razie potrzeby USG.
• Badanie jamy ustnej i gardła (w tym krtani/migdałków).
• Palpacja szyjnych węzłów chłonnych.
• Orientacyjne badanie neurologiczne
  • siła mięśniowa
  • odruchy własne mięśni
  • czucie
  • objawy wegetatywne
  • deficyty poznawcze.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Morfologia krwi z rozmazem.
• Transaminazy, ewentualnie oznaczenie bilirubiny i innych parametrów czynności wątroby.
• Badanie ogólne moczu, ewentualnie test ciążowy.
• USG jamy brzusznej w razie wskazań.
• Ewentualnie HbsAg i anty–HCV.

Diagnostyka specjalistyczna

Test serologiczny

• Przeciwciała przeciw CMV w celu potwierdzenia diagnozy
  • Pierwsze wystąpienie CMV IgG jest dowodem na pierwotne zakażenie.
  • Dwie próbki surowicy pobrane w odstępie 2 tygodni:
    • jeśli pierwsza jest ujemna, druga dodatnia, świadczy to o serokonwersji w badanym okresie.
  • Określenie awidności (siły wiązania między przeciwciałem a antygenem) pozwala zawęzić czas zakażenia.
  • Samo oznaczenie IgM nie jest wystarczającym dowodem na niedawne zakażenie pierwotne, ponieważ CMV IgM mogą wystąpić również w przebiegu zakażenia innym wirusem lub podczas reaktywacji zakażenia CMV.
  • Brak przeciwciał przeciwko glikoproteinie B również nie rozstrzyga o pierwotnym zakażeniu CMV, ponieważ te przeciwciała nie są wytwarzane u około 20% wszystkich zakażonych CMV.
  • Zakażenie pierwotne jest bardzo prawdopodobne, jeśli:
    • Przeciwciała CMV IgM są (wysoce) dodatnie, a ich poziom obniża się w dalszym przebiegu oraz
    • Przeciwciała CMV IgG wykazują niską awidność oraz
    • Przeciwciała przeciwko glikoproteinie B są ujemne
• Ewentualne dalsze badania:
  • EBV (wirus Epsteina–Barr)
  • wirusowe zapalenie wątroby
    • HAV (Hepatitis A virus – wirusowe zapalenie wątroby typu A)
    • HBV (Hepatitis B virus – wirusowe zapalenie wątroby typu B)
    • HCV (Hepatits C virus – wirusowe zapalenie wątroby typu C)
  • toksoplazmoza
  • HHV–6 (human herpesvirus 6 – ludzki wirus opryszczki 6)
  • HIV 9 (human immunodeficiency virus – ludzki wirus niedoboru odporności).

Amplifikacja wirusowego DNA metodą CMV PCR 

• Tylko w specjalistycznych laboratoriach.
• Umożliwia również ilościowe oznaczenie miana wirusowego.
• Do potwierdzenia aktywnego zakażenia wirusowego, np. u pacjentów z obniżoną odpornością.
• Odgrywa niewielką rolę w diagnostyce w czasie ciąży, ponieważ okno czasowe oznaczenia DNA wirusa jest bardzo krótkie, a wykrycie wirusa świadczy o aktywnym zakażeniu, ale niekoniecznie o zakażeniu pierwotnym.

Ewentualnie dalsze badania wirusologiczne

• Wykrycie antygenu wirusowego białka tegumentu pp65 w leukocytach, np. za pomocą mikroskopii immunofluorescencyjnej albo immunohistochemii.
• Posiew w kierunku wirusów
  • do badania oporności fenotypowej
  • do określenia zakaźności płynu owodniowego, mleka matki lub moczu.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Podejrzenie ostrego zakażenia CMV lub niedawnego zakażenia pierwotnego:
  • W czasie ciąży lub karmienia piersią (ginekologia i położnictwo).
  • Stan po przeszczepie narządu lub szpiku kostnego (ośrodek transplantacyjny lub hematologiczny/onkologiczny).
  • W przypadku chorób obniżających odporność (np. specjaliści w leczeniu zakażeń HIV/AIDS).

Leczenie

Cel leczenia

• Unikanie powikłań w grupach ryzyka.

Ogólne informacje o leczeniu

• U osób immunokompetentnych leczenie nie jest konieczne.
• U osób z niedoborem odporności oraz ewentualnie u noworodków i wcześniaków z zakażeniem wrodzonym ostre zakażenie CMV leczy się za pomocą terapii wirostatycznej.
• Nie zaleca się leczenia wirostatycznego u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Zalecenia dla pacjentów

• Zapobieganie pierwotnemu zakażeniu u kobiet w ciąży lub osób o obniżonej odporności poprzez profilaktykę narażenia, w tym ogólne środki higieny (patrz zapobieganie).

Farmakoterapia

• W leczeniu czynnego zakażenia CMV u osób z upośledzoną lub obniżoną odpornością, np. z AIDS, lekiem wirostatycznym z wyboru jest gancyklowir podawany dożylnie.
  • W przypadku oporności na gancyklowir można zastosować inne leki wirostatyczne, takie jak foskarnet, cydofowir, gancyklowir w dużej dawce.
    • Złożono też wniosek o pozwolenie na dopuszczenie maribawiru do obrotu w UE (stan na lipiec 2022 roku).
  • Jako terapię podtrzymującą można stosować walgancyklowir (doustnie), gancyklowir, foskarnet lub cydofowir.
  • Wszystkie leki wiążą się z działaniami niepożądanymi, z których niektóre są istotne, jak mielotoksyczność czy nefrotoksyczność.
• Ponieważ CMV (jak wszystkie herpeswirusy) przechodzi w stan latencji, żaden lek nie pozwala uzyskać jego eliminacji, a jedynie zahamowanie replikacji wirusa.
• Leczenie noworodków z zakażeniem wrodzonym tylko w porozumieniu z ośrodkiem neonatologicznym.
  • Wszystkie wymienione leki można stosować u dzieci poniżej 12. roku życia tylko w ramach zastosowania pozarejestracyjnego (off label).
  • Wirostatykiem z wyboru jest walgancyklowir.

Zapobieganie

• Kobiety w ciąży (zwłaszcza CMV–ujemne) i osoby z obniżoną odpornością powinny unikać kontaktu z moczem, śliną i innymi płynami ustrojowymi, zwłaszcza małych dzieci.
  • dokładne mycie rąk po ewentualnej ekspozycji, np.:
    • zmianie pieluchy
    • myciu
    • karmieniu
    • wycieraniu łez
    • wycieraniu nosa
    • kontakcie z zabawkami, które były wkładane do ust
  • Należy unikać:
    • całowania w usta
    • wspólnego używania naczyń, sztućców, szczoteczek do zębów, ręczników i szmatek do podmywania
• Osoby narażone w placówkach opieki zdrowotnej
  • dodatkowe stosowanie środków do dezynfekcji rąk na bazie alkoholu o potwierdzonym ograniczonym działaniu wirusobójczym.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• U osób immunokompetentnych w większości przypadków przebieg bezobjawowy lub z nieswoistymi objawami wirusowego zakażenia dróg oddechowych (patrz wyżej).
• Nieleczone zakażenie utrzymuje się przez całe życie:
  • Utajone zakażenie w komórkach macierzystych krwiotwórczych i monocytach bez wykrywalnej replikacji wirusa.
  • Czasowa reaktywacja zakażenia jest możliwa w każdym momencie i również zazwyczaj przebiega bezobjawowo.
    • W przypadku reaktywacji istnieje ponowne ryzyko zakażenia u osób narażonych przez kontakt.

Powikłania

• U osób z nabytym niedoborem odporności, np. AIDS, z wrodzonym niedoborem odporności lub poddanych terapii immunosupresyjnej, a także u noworodków, zakażenie może powodować powikłania i uszkadzać liczne narządy, np.:
  • płuca (zapalenie płuc)
  • wątrobę
  • jelito
  • oko (zapalenie siatkówki skutkujące ślepotą).
• U noworodków zakażonych in utero:
  • opóźnienie wzrostu
  • hepatomegalia
  • mikrocefalia
  • upośledzenie umysłowe
  • uszkodzenie słuchu
  • zaburzenia widzenia.

Rokowanie

• Utrzymywanie się zakażenia przez całe życie.
• W przypadku zakażenia pierwotnego i przeniesienia wirusa na płód w I. trymestrze ciąży trwałe wady rozwojowe występują u ponad połowy zakażonych dzieci.
• Przy HIV/AIDS:
  • Przed wprowadzeniem wysoce skutecznej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy – HAART) zakażenie CMV było najczęstszym wirusowym zakażeniem oportunistycznym u osób zakażonych HIV.
  • Rokowanie koreluje z liczbą limfocytów CD4
    • U pacjentów z liczbą limfocytów CD4 poniżej 50/mm³ uszkodzenie narządów wywołane przez CMV występuje w 21–45% przypadków, najczęściej zapalenie siatkówki.

Dalsze postępowanie

• Po wrodzonym zakażeniu CMV: regularne kontrolne badania słuchu z użyciem specjalistycznego sprzętu.
  • Uszkodzenie słuchu może nastąpić wiele lat po pierwotnym zakażeniu.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Wirus cytomegalii.