Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Przewlekła białaczka szpikowa jest jedną z chorób mieloproliferacyjnych.
• Chorobę definiuje skrócony chromosom 22 z genem fuzyjnym BCR-ABL (chromosom Filadelfia). 
• CML jest uważana za chorobę modelową w diagnostyce i terapii chorób nowotworowych:
  • choroba wywoływana przez pojedynczy gen z powstawaniem trwale aktywowanej kinazy tyrozynowej
  • terapie celowane hamujące aktywność kinazy tyrozynowej.

Epidemiologia

• Roczna zapadalność 1,2–1,5 przypadków na 100 000 osób.
• Szczyt zachorowalności w wieku 55–60 lat, ale występowanie możliwe we wszystkich grupach wiekowych (bardzo rzadko u dzieci).
• Stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet: 3:2.
• CML stanowi 10% wszystkich białaczek.

Etiologia i patogeneza

• U ponad 90% pacjentów stwierdza się obecność tzw. chromosomu Filadelfia:
  • patologicznie mały i zmieniony chromosom 22
    • powstawanie przez zrównoważoną translokację między chromosomami 9 a 22, t(9;22)
  • poprzez translokację powstaje onkogenny gen hybrydowy BCR-ABL, który jest zlokalizowany na chromosomie 22
  • BCR-ABL koduje białko fuzyjne o wysokiej aktywności kinazy tyrozynowej
  • wysoka aktywność kinazy tyrozynowej prowadzi do niekontrolowanej proliferacji krwiotwórczych komórek macierzystych
  • powstawanie BCR-ABL jest konieczne i wystarczające do rozwoju CML.
• Niski odsetek pacjentów z CML bez chromosomu Filadelfia, ale nadal z genem hybrydowym BCR-ABL w komórkach białaczkowych:
  • przyczyną jest wariant translokacji między wieloma chromosomami.

Czynniki predysponujące

• Nie są znane czynniki dziedziczne ani zakaźne, które predysponują do wystąpienia CML.
• Promieniowanie jonizujące prowadzi do zwiększonego ryzyka.
• Długoletnie narażenie zawodowe na 1,3-butadien (przemysł tworzyw sztucznych).

ICD-10

• C92.1 Przewlekła białaczka szpikowa.

Diagnostyka

• Często przypadkowe rozpoznanie już na etapie bezobjawowym podczas kontroli morfologii krwi z innych powodów.

Wywiad lekarski

• W fazie przewlekłej występują nieswoiste objawy, takie jak^,:
  • znużenie
  • brak apetytu
  • utrata masy ciała
  • gorączka
  • nocne poty
  • dyskomfort w nadbrzuszu
  • ból w lewym podżebrzu (powiększenie śledziony)¹
  • bladość
  • ból kości.
• Przy początkowej manifestacji w zaawansowanym stadium (przyspieszenie lub przełom blastyczny):
  • objawy krwawienia (petocje i/lub krwiaki)
  • zakażenia
  • objawy niedokrwistości (bladość, przyspieszone tętno, duszność)
  • przy leukocytozie >200 000/mcl możliwe objawy leukostazy (ból głowy, utrata wzroku przy zamknięciu żyły środkowej siatkówki, priapizm), stan nagły.

Badanie fizykalne

• Splenomegalia u 75% pacjentów: 
  • rozmiar śledziony (w centymetrach) pod łukiem żeber istotny dla rokowania.
• Hepatomegalia u 50% pacjentów.
• Powiększenie węzłów chłonnych (rzadko).

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne: morfologia krwi

• Podejrzenie CML w przypadku niewyjaśnionej w inny sposób uporczywej leukocytozy z następującymi zmianami w morfologii krwi:
  • leukocyty — mediana na 100 000/mcl (zakres 12 000–1 000 000/mcl)
  • przesunięcie w lewo w rozmazie krwi z niedojrzałymi komórkami mielopoezy (metamielocyty, mielocyty, promielocyty i mieloblasty), rzadziej erytroblasty¹
  • często bazofilia (istotna dla rokowania)
  • często eozynofilia
  • nadpłytkowość (od wysokich wartości prawidłowych do bardzo podwyższonych >1 000 000/mcl)
  • często niedokrwistość.

Inne badania laboratoryjne

• LDH podwyższona.
• Kwas moczowy podwyższony.
• Elektrolity.
• eGFR, kreatynina, mocznik.
• Transaminazy.

USG jamy brzusznej

• Stwierdzanie i obliczenie wielkości śledziony oraz wątroby.

EKG

• Wykluczenie wydłużenia odcinka QT przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (zobacz także EKG, lista kontrolna).

Diagnostyka specjalistyczna

Krew obwodowa

• Badanie multiplex PCR wykrywające transkrypty BCR-ABL:
  • potwierdzenie rozpoznania
  • ważne również jako wartość początkowa do kontroli przebiegu.

Aspirat szpiku kostnego

• Cytologia: odsetek komórek blastycznych i promielocytów, eozynofili, bazofili.
• Cytogenetyka: analiza metafazy z wykrywaniem chromosomu Filadelfia.

Biopsja szpiku kostnego

• Komórkowość, zwłóknienie, liczba i rozmieszczenie komórek blastycznych.

Fazy choroby

• Rozpoznanie jest zwykle ustalane w fazie przewlekłej, gdy choroba jest klinicznie niewidoczna lub skąpoobjawowa.
• Bez leczenia w dalszym przebiegu po różnym czasie obserwuje się progresję do akceleracji i przełomu blastycznego.

Faza przewlekła

• Leukocytoza z przesunięciem w lewo.
• Splenomegalia.
• Liczba komórek blastycznych i promielocytów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym <10%.
• Bogatokomórkowy szpik kostny z dominującą granulopoezą.

Faza przyspieszenia — kryteria²

• 15–29% komórek blastycznych we krwi lub szpiku kostnym — lub —
• Komórki blastyczne plus promielocyty we krwi lub szpiku kostnym >30% (z <30% blastów) — lub —
• ≥20% bazofilów we krwi lub szpiku kostnym — lub —
• Niezależna od terapii małopłytkowość
• Płytki krwi >1 000 000/mcl — lub —
• Nowopowstała ewolucja klonalna — lub —
• Postępujące zwłóknienie szpiku kostnego — lub —
• Postępująca splenomegalia i wzrost liczby leukocytów, które nie reagują na leczenie.

Przełom blastyczny — kryteria²

• >30% komórek blastycznych we krwi lub szpiku kostnym — lub —
• Stwierdzenie proliferacji pozaszpikowych komórek blastycznych (poza śledzioną).

Stratyfikacja ryzyka

• Dostępne są cztery skale do oceny rokowania:
  • SOKAL, EURO, EUTOS i ELTS.
• Obecnie zaleca się stosowanie wskaźnika ELTS (EUTOS-Long Term Survival Score).
• W ELTS uwzględnia się następujące parametry (kalkulator ELTS):
  • wiek
  • wielkość śledziony (cm poniżej łuku żeber)
  • płytki krwi (10⁹/l)
  • komórki blastyczne we krwi (%).

Diagnostyka różnicowa

• Reaktywne leukocytozy (np. zakażenia, choroby reumatologiczne, przyjmowanie glikokortykosteroidów).
• Inne przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne.
• Stany przebiegające z nadpłytkowością.¹

Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji

• W przypadku podejrzenia przewlekłej białaczki szpikowej skierowanie do specjalisty.
• W przypadku przełomu blastycznego natychmiastowa hospitalizacja.

Leczenie

Cele leczenia

• Celem leczenia jest uzyskanie remisji:
  • hematologicznej
  • cytogenetycznej
  • molekularnej.
• W zależności od skuteczności leczenia osiągane są różne poziomy remisji:
  1. początkowo normalizacja obrazu krwi ze zmniejszającym się obciążeniem chorobą jako wyraz remisji hematologicznej
  2. spadek liczby metafaz z obecnością chromosomu Filadelfia jako wyraz remisji cytogenetycznej
  3. spadek liczby transkryptów BCR-ABL jako wyraz remisji molekularnej.

Definicja remisji

• Całkowita remisja hematologiczna we krwi obwodowej (complete hematologic response — CHR):
  • leukocyty <10 000/mcl
  • brak mielocytów, promielocytów lub mieloblastów
  • bazofile <5%
  • płytki krwi <450 000/mcl
  • śledziona niewyczuwalna.
• Remisja cytogenetyczna (szpik kostny):
  • całkowita (complete cytogenetic response — CCyR): brak metafaz chromosomu Filadelfia (Ph+)
  • częściowa (PCyR): 1–35% metafaz Ph+
  • mniejsza (mCyR): 36–65% metafaz Ph+
  • minimalna (minCyR): 66–95% metafaz Ph+
  • brak (brak CyR): >95% metafaz Ph+
  • CCyR i PCyR definiują dużą odpowiedź cytogenetyczną na leczenie (MCyR).
• Remisja molekularna (krew obwodowa):
• większa (major molecular remission — MMR): transkrypty BCR-ABL <0,1%
• głęboka: transkrypty BCR-ABL <0,01%>.

Definicja odpowiedzi na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej

• Regularne monitorowanie kryteriów remisji hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w celu oceny skuteczności leczenia
• Optymalna odpowiedź na terapię inhibitorami kinazy tyrozynowej jest definiowana przez osiągnięcie następujących kamieni milowych:
  • 3 miesiące:
    • Ph+ ≤35%
    • transkrypty BCR-ABL ≤10%
  • 6 miesięcy:
    • Ph+ 0%
    • transkrypty BCR-ABL ≤1%
  • 12 miesięcy:
    • transkrypty BCR-ABL ≤0,1%
  • >18 miesięcy:
    • transkrypty BCR-ABL ≤0,01%.

Ogólne informacje o leczeniu

• Pacjenci z CML powinni być włączani do badań klinicznych, gdy tylko jest to możliwe.
• Rozpoczęcie leczenia po rozpoznaniu.
• Hydroksymocznik jako terapia początkowa nawet przed wyjaśnieniem statusu BCR-ABL, przy skrajnie podwyższonej liczbie leukocytów z ryzykiem zespołu nadlepkości.
• Natychmiast po wykryciu BCR-ABL należy rozpocząć leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej.
• TKI są zazwyczaj podawane jako terapia długoterminowa.
  • Nieregularne przyjmowanie może prowadzić do rozwoju oporności.
  • Niekontrolowane odstawienie TKI zazwyczaj prowadzi do nawrotu choroby w ciągu 3–6 miesięcy.
• Dlatego bardzo ważne jest, aby pacjenci w pełni przestrzegali wytycznych terapii; częstymi przyczynami nieprzyjmowania leku w sposób ciągły są:
  • niezamierzone zapominanie, np. niezabranie leków w podróż
  • celowe nieprzyjmowanie, np. z powodu nieprzyjemnych skutków ubocznych.
• Jeśli jednak remisja molekularna utrzymuje się, odstawienie TKI w ściśle kontrolowanych warunkach może stanowić opcję.

Specjalne leczenie w fazie przewlekłej

• Obecnie leczenie opiera się głównie na inhibitorach kinazy tyrozynowej.
• TKI hamują białko fuzyjne BCR-ABL, wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej o kluczowym znaczeniu dla proliferacji i różnicowania komórek białaczkowych.
• TKI wpływają bezpośrednio na patomechanizm CML, dzięki czemu zrewolucjonizowały jej leczenie.
• Obecnie dostępne są trzy generacje TKI.

Leczenie pierwszego rzutu

• TKI pierwszej generacji: imatynib:
  • imatynib jest lekiem pierwszego wyboru wśród TKI, o najlepiej udokumentowanej skuteczności^3-5
  • imatynib jest dopuszczony do leczenia CML od 2002 r.
  • ogólnie dobrze tolerowany lek, przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych rzadkie — niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3/4 (ciężkie lub zagrażające życiu):
  • wzrost poziomu transaminaz
  • zatrzymanie płynów.
• TKI drugiej generacji: nilotynib, dazatynib i bosutynib:
  • wyższy odsetek remisji cytogenetycznych i molekularnych w porównaniu z imatynibem⁶
    
  • ze względu na wyższy wskaźnik remisji nilotynib, dazatynib i bosutynib dopuszczono jako leki pierwszego wyboru
    
    • nie wykazano wydłużenia czasu przeżycia w porównaniu z imatynibem^7-10
  • oprócz poprawy wskaźnika remisji, TKI drugiej generacji mają inne profile działań niepożądanych w porównaniu z imatynibem
  • nilotynib^7,11 — niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3/4:
    • wzrost stężenia glukozy
    • wzrost stężenia bilirubiny
    • wzrost stężenia lipazy
  • dazatynib^8,12— niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3/4:
  • duszność
  • wysięk opłucnowy
  • bosutynib⁶ — niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3/4:
    • wzrost poziomu transaminaz
    • biegunka.
• Niepowodzenie leczenia w przypadku TKI 2. generacji jest nieco rzadsze.
• Przy wyborze TKI istotne są różne profile działań niepożądanych, np. danatynib jest niekorzystny w niewydolności serca, a nilotynib — w cukrzycy.¹³
  • W przypadku wszystkich TKI zaleca się ostrożność w przypadku arytmii serca, bloków w badaniu EKG lub zapalenia trzustki.

TKI w skojarzeniu z interferonem alfa

• Przed wprowadzeniem TKI podstawą leczenia był interferon alfa, ale obecnie nie odgrywa on już żadnej roli jako monoterapia.
• Połączenie TKI i interferonu alfa może prowadzić do wyższych wskaźników remisji.

Przerwanie leczenia TKI w przypadku utrzymywania się remisji

• U pacjentów w głębokiej remisji molekularnej można rozważyć przerwanie terapii.¹⁴
• Może to być szczególnie ważne w przypadku młodszych pacjentów, którzy nie zakończyli planowania rodziny.
• Niektórzy pacjenci pozostają w stabilnej remisji po odstawieniu leku, podczas gdy u innych dochodzi do nawrotu, szczególnie w ciągu pierwszych kilku miesięcy po odstawieniu leku.^15-17
• Korzystne kryteria odstawienia leków to m.in.:
  • faza przewlekła CML
  • optymalna reakcja na leczenie pierwszego rzutu
  • całkowity czas trwania leczenia TKI ponad 5 lat
  • osiągnięcie głębokiej remisji
  • głęboka remisja molekularna utrzymująca się nieprzerwanie przez ponad 2 lata.

Leczenie drugiego rzutu

• W przypadku niewystarczającej odpowiedzi, oporności lub nietolerancji, można zastosować leczenie drugiego rzutu.
• Obejmuje ono zmianę na alternatywny TKI 1. lub 2. generacji lub leczenie TKI 3. generacji (ponatynib).
• Wybór TKI będzie uwzględniał:
  • kryteria kliniczne (spektrum skutków ubocznych)
  • status mutacji przy oporności na leczenie pierwszego rzutu.

Allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych (allo-HCT)

• W przypadku niepowodzenia leczenia TKI można rozważyć allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych, jeśli pacjent kwalifikuje się i jest dostępny dawca.
• Przeprowadzenie w fazie przewlekłej jest bardziej skuteczne niż w fazach późniejszych, więc wskazanie należy ustalić odpowiednio wcześnie.

Leczenie w fazie przyspieszonej lub w przełomie blastycznym

• Leczenie w zaawansowanych stadiach zależy od tego, czy wcześniej stosowano inhibitory TKI.
• Bez leczenia wstępnego można podać TKI, przy czym preferowane są TKI drugiej generacji.
• U wcześniej leczonych pacjentów można podać alternatywny inhibitor TKI.
• Wreszcie, jeśli dostępny jest odpowiedni dawca, można rozważyć przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych.

CML a ciąża

• Ze względu na teratogenność, pacjentki leczone TKI nie powinny w żadnym razie zajść w ciążę, dlatego konieczna jest bezpieczna antykoncepcja.
• Przerwanie leczenia na potrzeby ciąży jest zalecane tylko w przypadku stabilnej remisji molekularnej.
• Alternatywnie można podawać interferon alfa.
• U pacjentów płci męskiej, którzy chcą mieć dzieci, przed rozpoczęciem leczenia TKI należy rozważyć kriokonserwację nasienia.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Częste przewlekłe działania niepożądane leków.
• Pogorszenie jakości życia związanej ze zdrowiem głównie z powodu:
  • zmęczenia (wszystkie TKI)
  • obrzęków lub zatrzymywania wody
  • skurczów mięśni (szczególnie w przypadku imatynibu)
  • negatywnego wpływu na działalność zawodową
  • obaw i niepewności co do przyszłego stanu zdrowia.
• Progresja choroby z przyspieszeniem i przełomem blastycznym z powodu oporności na leczenie lub braku przestrzegania zaleceń.

Przebieg i rokowanie

• Jeszcze dwie dekady temu CML była chorobą zagrażającą życiu z ograniczoną długością życia.
• W erze terapii TKI oczekiwana długość życia pacjentów z CML jest tylko nieznacznie niższa niż w populacji ogólnej.¹⁸
• Długoterminowe przeżycie wolne od choroby przy stosowaniu imatynibu wynosi 85% po 8 latach.
• Ze względu na lepsze rokowanie wzrost chorobowości przy stałej zapadalności.

Dalsze postępowanie

• Opieka uzupełniająca we współpracy między ośrodkiem hematologicznym a lekarzem rodzinnym.

Centrum hematologii

• Zalecany kontakt z ośrodkiem z doświadczeniem w leczeniu CML:
  • kontrole hematologiczne, cytogenetyczne i molekularne kontrole genetyczne zgodnie z planem.

Lekarz rodzinny

• Kontrola morfologii krwi przez lekarza rodzinnego w porozumieniu z ośrodkiem hematologicznym.
• Kliniczne wykrywanie objawów nawrotu (ponowne nasilenie się takich objawów, jak znużenie, utrata masy ciała, nocne poty, bladość, dyskomfort w nadbrzuszu).
• Rejestrowanie działań niepożądanych TKI (różne profile działań niepożądanych poszczególnych TKI):
  • kliniczne: np. obrzęki, wysięk opłucnowy
  • laboratoryjne: np. wzrost poziomu transaminaz (AST, ALT), bilirubina, lipaza
  • EKG: wydłużenie odcinka QT.¹⁹
• Monitorowanie zakażeń:
  • pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem na wczesnym etapie zakażenia
  • w razie potrzeby kontrola morfologii krwi, CRP
  • szczególnie przy gorączce i neutropenii, nawet jeśli nie ma wyraźnego ogniska, natychmiastowe przyjęcie do szpitala (ryzyko posocznicy).
• Szczepienia:
  • szczepienia przeciwko pneumokokom, grypie.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Przewlekła białaczka szpikowa.
• Terapie nowotworowe — leki.
• Ból i leczenie bólu.
• Jedzenie przy utracie apetytu.

Organizacje samopomocy

• CML Advocates Network www.cmladvocates.net

Ilustracje