Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna^1-3
• Niejednorodna grupa obrazów chorobowych o różnym stopniu skłonności do krwawień
• Przyczyną jest niedobór lub dysfunkcja czynnika von Willebranda (von Willebrand factor — vWF).
  • Białko, które pośredniczy w adhezji płytek krwi i służy jako cząsteczka nośnikowa, a tym samym stabilizator czynnika VIII⁴.
• Często objawia się u kobiet jako krwotok miesiączkowy, ale także częstymi krwawieniami z nosa⁵ lub cięższymi krwawieniami pooperacyjnymi¹.
• Choroba została po raz pierwszy opisana przez fińskiego pediatrę Erika von Willebranda w 1924 r.

Częstość występowania⁶

• Nie jest to choroba rzadka, ale większość przypadków ma przebieg subkliniczny⁷.
• Chorobowość wynosi około 0,6–1,3%.^7-8
  • współczynnik chorobowości objawowych pacjentów wymagających leczenia 1:8500–1:50 000⁹

Etiologia i patogeneza

• Wrodzony zespół von Willebranda jest zwykle dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, ale może być też w sposób autosomalny recesywny. Chorują zarówno kobiety jak i mężczyźni.
• Nabyty zespół von Willebranda jest bardzo rzadki i występuje u około 1 na 100 000 osób¹⁰ — często objawia się już istniejąca choroba¹¹. Dotyczy głównie pacjentów z chorobami onkologicznymi zwłaszcza limfoproliferacyjnymi i mieloproliferacyjnymi, ale także wadami serca, toczniem rumieniowatym układowym i innymi chorobami autoimmunologicznymi. Spowodowany jest wtórnym zmniejszeniem aktywności, stężenia czynnika vWF lub aktywności czynnika VIII u osób, które nie chorują na wrodzoną chorobę vWD.

Fizjologia

• Synteza czynnika vWF odbywa się w śródbłonku naczyniowym i megakariocytach.
• Czynnik vWF jest uwalniany przez płytki krwi i komórki śródbłonka po ich aktywacji i wiąże się w krwiobiegu z czynnikiem VIII, wydłużając jego okres półtrwania. Okres półtrwania czynnika vWF wynosi około 12 godzin.
• W urazach naczyniowych czynnik vWF pośredniczy również w adhezji płytek krwi do odsłoniętego kolagenu¹².
• Czynnik VII również jest uwalniany przez vWF i umożliwia tworzenie trombiny i skrzepów fibryny.

Patofizjologia

• Choroba spowodowana jest mutacją genu znajdującego się na chromosomie 12, która powoduje niedobór lub całkowity brak czynnika vWF (typ 1 i 3) lub wadliwe funkcjonowanie czynnika vWF (typ 2)^13-14
• Czynnik von Willebranda jest konieczny dla adhezji płytek krwi do macierzy podśródbłonkowej w ścianach naczyń i jest cząsteczką nośnikową dla czynnika VIII w osoczu.^15-16
  • Płytki krwi przylegają do macierzy podśródbłonkowej za pośrednictwem vWF, który wiąże się z glikoproteiną Ib za pośrednictwem specjalnego receptora.
  • Płytki krwi łączą się za pośrednictwem fibrynogenu, który wiąże się z glikoproteinami IIb i IIIa za pośrednictwem innego receptora.
• W przypadku braku lub nieprawidłowego działania czynnika vWF tworzenie się czopu płytkowego jest zatem zakłócone⁴.

Podtypy zespołu von Willebranda¹⁷

• Typ 1: 75–85% objawowych przypadków
  • Ilościowe zmniejszenie vWF, przy czym dostępny vWF funkcjonuje normalnie.
  • Ilość czynnika VIII jest prawidłowa lub może ulec zmniejszeniu.
  • Dziedziczony w sposób autosomalny dominujący
  • Nasilenie krwawień jest łagodne lub umiarkowane
• Typ 2: 20–35% przypadków
  
  • Zabudzenie czynności vWF, które wyraża się upośledzeniem róznych jego funkcji fizjologicznych
  • Dziedziczony w sposób autosomalny dominujący lub recesywny
  • Nasilenie krwawień jest zmienne, zwykle umiarkowane
• Typ 3: 1% przypadków
  
  • Całkowity brak czynnika vWF
  • Aktywność czynnika VIII jest bardzo mała
  • Dziedziczenie autosomalne recesywne. Osoby heterozygotyczne zwykle nie wykazują objawów choroby.
  • Obraz kliniczny może być bardzo ciężki.
• Nabyty zespół von Willebranda: rzadko
  • powstawanie autoprzeciwciał, np. w chorobach rozrostowych szpiku
  • wyleczenie możliwe dzięki leczeniu choroby podstawowej¹⁸

Czynniki predysponujące

• uwarunkowania genetyczne

ICD-10

• D68.0 Choroba von Willebranda

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Chorobę podejrzewa się, jeśli występuje nieprawidłowa, nawracająca skłonność do krwawień i zostanie stwierdzony wydłużony czas krwawienia.
• Rozpoznanie potwierdza się przez oznaczenie czynnika von Willebranda.

Diagnostyka różnicowa

• Wrodzone zaburzenie płytek krwi
  • Zespół Bernarda-Souliera
  • Trombastenia Glanzmanna
    • bardzo czerwone krwiaki („plamy po dżemie wiśniowym”)
• Nabyta dysfunkcja płytek krwi
  • leczenie farmakologiczne
  • choroby szpiku kostnego, wątroby lub nerek
• Hemofilia A lub B

Wywiad lekarski

• Mężczyźni i kobiety chorują z podobną częstotliwością.
  
  • U kobiet objawy są częściej zauważalne ze względu na miesiączki krwotoczne i większą widoczność krwiaków przy bardziej odsłoniętej skórze¹².
• W większości przypadków przebieg jest łagodny (typ 1).
• Typowe objawy to przedłużone krwawienia pooperacyjne i krwawienia z błon śluzowych.
  • krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, miesiączka krwotoczna¹⁹
  • Większość krwawień jest łagodna lub umiarkowana.
• Samoistne krwawienie do stawów lub mięśni występuje prawie wyłącznie w typie 3.
  • W osoczu występuje znacznie zmniejszona ilość czynnika VIII, ponieważ brakuje czynnika von Willebranda, który służy jako cząsteczka nośna dla czynnika VIII.
• Czas wystąpienia choroby?
  • Może być spowodowana nabytym zaburzeniem krzepnięcia.
• Wywiad rodzinny?
  • dziedziczna predyspozycja

Badanie przedmiotowe

• Krwiaki lub cechy niedokrwistości
• Petocje są nietypowe i nie należy się ich spodziewać.

Badania uzupełniające

• Testy przesiewowe dostępne w POZ to APTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, Cephotest), czas protrombinowy (PT-INR) i liczba płytek krwi.
  • zwykle prawidłowa liczba płytek krwi, prawidłowy INR i nieznacznie wydłużony APTT
• Czas krwawienia nie jest ani czuły, ani swoisty dla wykrywania niewielkiego niedoboru czynnika von Willebranda⁴.

Diagnostyka specjalistyczna

• Rozpoznanie jest ustalane na podstawie wykazanego niedoboru lub zaburzenia działania czynnika vWF w osoczu²⁰
• całkowita ilość antygenu vWF w osoczu
  • w typie 1 i 3 — zmniejszona
  • działanie vWF
• test aktywności kofaktora rystocetyny
  • zdolność osocza do aglutynacji normalnych płytek krwi po dodaniu rystocetyny
• w typie 2 — zmniejszona
  • 4 podtypy, różnicowanie za pomocą elektroforezy żelowej
• poziom czynnika VIII w osoczu
  • zwykle zmniejszony, koreluje ze stopniem skłonności do krwawień
  • w typie 3 — znacznie obniżony
• Płytki krwi i rozmaz krwi są zwykle prawidłowe.
• Uwaga:
  • Poziomy antygenu vWF różnią się znacznie i wzrastają np. w przypadku stresu.
  • Do ostatecznego wykluczenia lub potwierdzenia rozpoznania zaleca się powtórzenie testu po 2 tygodniach¹².
  • Antygen vWF jest fizjologicznie obniżony nawet o 40% u pacjentów z grupą krwi 0, dlatego zawsze korelacja z grupą krwi.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Podejrzenie choroby von Willebranda na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego oraz badań dostępnych w POZ
• W przypadku intensywnych krwawień lub przy wysokim ryzyku krwawienia wskazane jest rozpoczęcie leczenia
• Przed zabiegami chirurgicznymi (w tym stomatologicznymi) wskazana jest konsultacja specjalistyczna w celu ustalenia wskazań do profilaktycznego podania leku, aby zapobiec krwotokom

Leczenie

Cele leczenia

• Zapobieganie krwotokom
• Zatrzymanie krwawienia
• Zapobieganie powikłaniom w wyniku krwawienia

Ogólne informacje o leczeniu

• W większości przypadków nie jest konieczne leczenie inne niż unikanie kwasu acetylosalicylowego, pozostałych inhibitorów COX-1  oraz innych leków przeciwpłytkowych
• Profilaktyczne podanie osoczopochodnego koncentratu czynnika VIII przed iwazyjnymi zabiegami

Leczenie farmakologiczne

• Desmopresyna
  
  • zasada działania: uwalnianie czynnika von Willebranda ze śródbłonka i uwalnianie czynnika krzepnięcia krwi VIII z wątroby
    • dlatego w większości przypadków jest skuteczna tylko w przypadku typu 1
    • w przypadku lekkich krwawień lub przedoperacyjnie
  • Aby zapewnić odpowiednią reakcję, pacjentowi należy podać dawkę testową i zmierzyć odpowiedź antygenu vWF.
  • zalecenie dotyczące dawkowania
    • 0,3 mcg/kg mc. s.c. lub po rozcieńczeniu w 50–100 ml 0,9% roztw. NaCl we wlewie i.v. trwającym 15–30 min; dawkę można powtórzyć 1–2 razy co 6–12 h lub
    • donosowo 300 mcg (2 rozpylenia) u pacjentów w wieku >12 lat i o masie ciała >50 kg (preparat niedostępny w Polsce; preparat donosowy zawierający 10 µg stosowany w leczeniu moczówki prostej jest nieskuteczny, jak również nieskuteczna jest postać doustna)
  • czas działania 8–10 godzin
• Kwas traneksamowy
  • W przypadku przypadku krwawień z innych błon śluzowych p.o. lub i.v. 10–15 mg/kg co 8 h, najczęściej przez 3–7 dni
• Koncentrat czynnika von Willebranda/czynnika VIII lub rekombinowany czynnik vWF
  
  • przy typie 2 i 3

Zapobieganie

• Kwas acetylosalicylowy zwiększa skłonność do krwawień, a osoby z zespołem von Willebranda powinny unikać zawierających go preparatów.
• Zmniejszenie skłonności do krwawień podczas ciąży oraz po podawaniu estrogenów jest typowe (wyjątkiem jest typ 3).
  • zwiększone poziomy vWF przy zwiększonym poziomie estrogenu
• Hormonalne środki antykoncepcyjne o wydłużonym czasie działania
  • U kobiet z zespołem von Willebranda stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być przydatne w celu ograniczenia liczby miesiączek w roku, a tym samym rozwoju niedokrwistości.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Zespół von Willebranda bardzo rzadko ma ciężki przebieg, a samoistne krwawienia do stawów występują prawie wyłącznie w typie 3.
• Choroba może zmieniać się w czasie, tak że skłonność do krwawień jest czasami bardziej, a czasami mniej wyraźna.
  • Zwłaszcza u kobiet, ponieważ estrogen zwiększa poziom vWF¹².

Powikłania

• Krwiaki i plamica - często
• Ciężkie krwawienia, krwawienia do stawów - rzadko
  
  • prawie wyłącznie przy typie 3

Rokowanie

• W typie 1 poziom vWF wzrasta wraz z wiekiem²¹
• W typie 2 poziom vWF nie wzrasta wraz z wiekiem, a u starszych pacjentów częściej występują objawy krwawienia²¹
• Ogólnie rokowanie jest bardzo dobre
  
  • Większość przypadków jest łagodna, a w ciężkich przypadkach leczenie substytucyjne jest zwykle skuteczne.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Zespół von Willebranda