Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Zespół von Willebranda

Streszczenie

  • Definicja: Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna spowodowana niedoborem lub dysfunkcją osoczowego czynnika krzepnięcia krwi zwanego czynnikiem von Willebranda. Dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący lub recesywny.
  • Częstość występowania: Współczynnik chorobowości około 1%, ale formy objawowe wymagające leczenia tylko 1:8500–1:50 000.
  • Objawy: Krwawienia z błon śluzowych i przedłużone krwawienia pooperacyjne.
  • Wyniki: Zwykle brak jest nieprawidłowości klinicznych, ewentualnie krwiaki, plamica i kliniczne objawy niedokrwistości, zwłaszcza u kobiet (miesiączka krwotoczna).
  • Diagnostyka: Laboratoryjna diagnoza chemiczna oparta na niedoborze lub niewystarczającej aktywności czynnika von Willebranda.
  • Terapia: Unikanie kwasu acetylosalicylowego, NLPZ oraz leków przeciwpłytkowych. W przypadku krwawienia lub w przedoperacyjnej profilaktyce krwawienia w zależności od rodzaju — desmopresyna lub koncentraty z vWF i czynnikiem VIII.

Informacje ogólne

Definicja

  • Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna1-3
  • Niejednorodna grupa obrazów chorobowych o różnym stopniu skłonności do krwawień
  • Przyczyną jest niedobór lub dysfunkcja czynnika von Willebranda (von Willebrand factor — vWF).
    • Białko, które pośredniczy w adhezji płytek krwi i służy jako cząsteczka nośnikowa, a tym samym stabilizator czynnika VIII14.
  • Często objawia się u kobiet jako krwotok miesiączkowy, ale także częstymi krwawieniami z nosa25 lub cięższymi krwawieniami pooperacyjnymi31.
  • Choroba została po raz pierwszy opisana przez fińskiego pediatrę Erika von Willebranda w 1924 r.

Częstość występowania46

  • Nie jest to choroba rzadka, ale większość przypadków ma przebieg subkliniczny57.
  • Chorobowość wynosi około 0,6–1,3%.7-8
    • współczynnik chorobowości objawowych pacjentów wymagających leczenia 1:8500–1:50 00069

Etiologia i patogeneza

  • Wrodzony zespół von Willebranda jest zwykle dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, ale może być też w sposób autosomalny recesywny. Chorują zarówno kobiety jak i mężczyźni.
  • Nabyty zespół von Willebranda jest bardzo rzadki i występuje u około 1 na 100 000 osób710 — często objawia się już istniejąca choroba811. Dotyczy głównie pacjentów z chorobami onkologicznymi zwłaszcza limfoproliferacyjnymi i mieloproliferacyjnymi, ale także wadami serca, toczniem rumieniowatym układowym i innymi chorobami autoimmunologicznymi. Spowodowany jest wtórnym zmniejszeniem aktywności, stężenia czynnika vWF lub aktywności czynnika VIII u osób, które nie chorują na wrodzoną chorobę vWD.

Fizjologia

  • Synteza czynnika vWF odbywa się w śródbłonku naczyniowym i megakariocytach.
  • Czynnik vWF jest uwalniany przez płytki krwi i komórki śródbłonka po ich aktywacji i wiąże się w krwiobiegu z czynnikiem VIII, wydłużając jego okres półtrwania. Okres półtrwania czynnika vWF wynosi około 12 godzin.
  • W urazach naczyniowych czynnik vWF pośredniczy również w adhezji płytek krwi do odsłoniętego kolagenu912.
  • Czynnik VII również jest uwalniany przez vWF i umożliwia tworzenie trombiny i skrzepów fibryny.

Patofizjologia

  • Choroba spowodowana jest mutacją genu znajdującego się na chromosomie 12, która powoduje niedobór lub całkowity brak czynnika vWF (typ 1 i 3) lub wadliwe funkcjonowanie czynnika vWF (typ 2)413-14
  • Czynnik von Willebranda jest konieczny dla adhezji płytek krwi do macierzy podśródbłonkowej w ścianach naczyń i jest cząsteczką nośnikową dla czynnika VIII w osoczu.15-16
    • Płytki krwi przylegają do macierzy podśródbłonkowej za pośrednictwem vWF, który wiąże się z glikoproteiną Ib za pośrednictwem specjalnego receptora.
    • Płytki krwi łączą się za pośrednictwem fibrynogenu, który wiąże się z glikoproteinami IIb i IIIa za pośrednictwem innego receptora.
  • W przypadku braku lub nieprawidłowego działania czynnika vWF tworzenie się czopu płytkowego jest zatem zakłócone14.

Podtypy zespołu von Willebranda1017

  • Typ 1: 75–85% objawowych przypadków
    • Ilościowe zmniejszenie vWF, przy czym dostępny vWF funkcjonuje normalnie.
    • Ilość czynnika VIII jest prawidłowa lub może ulec zmniejszeniu.
    • Dziedziczony w sposób autosomalny dominujący
    • Nasilenie krwawień jest łagodne lub umiarkowane
  • Typ 2: 20–35% przypadków
    • Zabudzenie czynności vWF, które wyraża się upośledzeniem róznych jego funkcji fizjologicznych
    • Dziedziczony w sposób autosomalny dominujący lub recesywny
    • Nasilenie krwawień jest zmienne, zwykle umiarkowane
  • Typ 3: 1% przypadków
    • Całkowity brak czynnika vWF
    • Aktywność czynnika VIII jest bardzo mała
    • Dziedziczenie autosomalne recesywne. Osoby heterozygotyczne zwykle nie wykazują objawów choroby.
    • Obraz kliniczny może być bardzo ciężki.
  • Nabyty zespół von Willebranda: rzadko
    • powstawanie autoprzeciwciał, np. w chorobach rozrostowych szpiku
    • wyleczenie możliwe dzięki leczeniu choroby podstawowej1118

Czynniki predysponujące

  • uwarunkowania genetyczne

ICD-10

  • D68.0 Choroba von Willebranda

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Chorobę podejrzewa się, jeśli występuje nieprawidłowa, nawracająca skłonność do krwawień i zostanie stwierdzony wydłużony czas krwawienia.
  • Rozpoznanie potwierdza się przez oznaczenie czynnika von Willebranda.

Diagnostyka różnicowa

  • Wrodzone zaburzenie płytek krwi
    • Zespół Bernarda-Souliera
    • Trombastenia Glanzmanna
      • bardzo czerwone krwiaki („plamy po dżemie wiśniowym”)
  • Nabyta dysfunkcja płytek krwi
    • leczenie farmakologiczne
    • choroby szpiku kostnego, wątroby lub nerek
  • Hemofilia A lub B

Wywiad lekarski

  • Mężczyźni i kobiety chorują z podobną częstotliwością.
    • U kobiet objawy są częściej zauważalne ze względu na miesiączki krwotoczne i większą widoczność krwiaków przy bardziej odsłoniętej skórze912.
  • W większości przypadków przebieg jest łagodny (typ 1).
  • Typowe objawy to przedłużone krwawienia pooperacyjne i krwawienia z błon śluzowych.
    • krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, miesiączka krwotoczna1219
    • Większość krwawień jest łagodna lub umiarkowana.
  • Samoistne krwawienie do stawów lub mięśni występuje prawie wyłącznie w typie 3.
    • W osoczu występuje znacznie zmniejszona ilość czynnika VIII, ponieważ brakuje czynnika von Willebranda, który służy jako cząsteczka nośna dla czynnika VIII.
  • Czas wystąpienia choroby?
    • Może być spowodowana nabytym zaburzeniem krzepnięcia.
  • Wywiad rodzinny?
    • dziedziczna predyspozycja

Badanie przedmiotowe

  • Krwiaki lub cechy niedokrwistości
  • Petocje są nietypowe i nie należy się ich spodziewać.

Badania uzupełniające

Diagnostyka specjalistyczna

  • Rozpoznanie jest ustalane na podstawie wykazanego niedoboru lub zaburzenia działania czynnika vWF w osoczu13osoczu20
  • całkowita ilość antygenu vWF w osoczu
    • w typie 1 i 3 — zmniejszona
    • działanie vWF
  • test aktywności kofaktora rystocetyny
    • zdolność osocza do aglutynacji normalnych płytek krwi po dodaniu rystocetyny
  • w typie 2 — zmniejszona
    • 4 podtypy, różnicowanie za pomocą elektroforezy żelowej
  • poziom czynnika VIII w osoczu
    • zwykle zmniejszony, koreluje ze stopniem skłonności do krwawień
    • w typie 3 — znacznie obniżony
  • Płytki krwi i rozmaz krwi są zwykle prawidłowe.
  • Uwaga:
    • Poziomy antygenu vWF różnią się znacznie i wzrastają np. w przypadku stresu.
    • Do ostatecznego wykluczenia lub potwierdzenia rozpoznania zaleca się powtórzenie testu po 2 tygodniach912.
    • Antygen vWF jest fizjologicznie obniżony nawet o 40% u pacjentów z grupą krwi 0, dlatego zawsze korelacja z grupą krwi.

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • Podejrzenie choroby von Willebranda na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego oraz badań dostępnych w POZ
  • W przypadku intensywnych krwawień lub przy wysokim ryzyku krwawienia wskazane jest rozpoczęcie leczenia
  • Przed zabiegami chirurgicznymi (w tym stomatologicznymi) wskazana jest konsultacja specjalistyczna w celu ustalenia wskazań do profilaktycznego podania leku, aby zapobiec krwotokom

Leczenie

Cele leczenia

  • Zapobieganie krwotokom
  • Zatrzymanie krwawienia
  • Zapobieganie powikłaniom w wyniku krwawienia

Ogólne informacje o leczeniu

  • W większości przypadków nie jest konieczne leczenie inne niż unikanie kwasu acetylosalicylowego, pozostałych inhibitorów COX-1  oraz innych leków przeciwpłytkowych
  • Profilaktyczne podanie osoczopochodnego koncentratu czynnika VIII przed iwazyjnymi zabiegami

Leczenie farmakologiczne

  • Desmopresyna
    • zasada działania: uwalnianie czynnika von Willebranda ze śródbłonka i uwalnianie czynnika krzepnięcia krwi VIII z wątroby
      • dlatego w większości przypadków jest skuteczna tylko w przypadku typu 1
      • w przypadku lekkich krwawień lub przedoperacyjnie
    • Aby zapewnić odpowiednią reakcję, pacjentowi należy podać dawkę testową i zmierzyć odpowiedź antygenu vWF.
    • zalecenie dotyczące dawkowania
      • 0,3 mcg/kg mc. s.c. lub po rozcieńczeniu w 50–100 ml 0,9% roztw. NaCl we wlewie i.v. trwającym 15–30 min; dawkę można powtórzyć 1–2 razy co 6–12 h lub
      • donosowo 300 mcg (2 rozpylenia) u pacjentów w wieku >12 lat i o masie ciała >50 kg (preparat niedostępny w Polsce; preparat donosowy zawierający 10 µg stosowany w leczeniu moczówki prostej jest nieskuteczny, jak również nieskuteczna jest postać doustna)
    • czas działania 8–10 godzin
  • Kwas traneksamowy
    • W przypadku przypadku krwawień z innych błon śluzowych p.o. lub i.v. 10–15 mg/kg co 8 h, najczęściej przez 3–7 dni
  • Koncentrat czynnika von Willebranda/czynnika VIII lub rekombinowany czynnik vWF
    • przy typie 2 i 3

Zapobieganie

  • Kwas acetylosalicylowy zwiększa skłonność do krwawień, a osoby z zespołem von Willebranda powinny unikać zawierających go preparatów.
  • Zmniejszenie skłonności do krwawień podczas ciąży oraz po podawaniu estrogenów jest typowe (wyjątkiem jest typ 3).
    • zwiększone poziomy vWF przy zwiększonym poziomie estrogenu
  • Hormonalne środki antykoncepcyjne o wydłużonym czasie działania

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

  • Zespół von Willebranda bardzo rzadko ma ciężki przebieg, a samoistne krwawienia do stawów występują prawie wyłącznie w typie 3.
  • Choroba może zmieniać się w czasie, tak że skłonność do krwawień jest czasami bardziej, a czasami mniej wyraźna.
    • Zwłaszcza u kobiet, ponieważ estrogen zwiększa poziom vWF912.

Powikłania

  • Krwiaki i plamica - często
  • Ciężkie krwawienia, krwawienia do stawów - rzadko
    • prawie wyłącznie przy typie 3

Rokowanie

  • W typie 1 poziom vWF wzrasta wraz z wiekiem1321
  • W typie 2 poziom vWF nie wzrasta wraz z wiekiem, a u starszych pacjentów częściej występują objawy krwawienia1321
  • Ogólnie rokowanie jest bardzo dobre
    • Większość przypadków jest łagodna, a w ciężkich przypadkach leczenie substytucyjne jest zwykle skuteczne.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

Źródła

Wytyczne

  • Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2022. J. Transf. Med. 2022; 15: 100–126 journals.viamedica.pl

Piśmiennictwo

  1. Yawn BP, Nichols WL, Rick ME. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care. Am Fam Physician 2009; 80: 1261-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Hemophilia and von Willebrand's disease: 1. Diagnosis, comprehensive care and assessment. Can Med Assoc J 1995; 153: 19. www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Hemophilia and von Willebrand's disease: 2. Management. Can Med Assoc J 1995; 153: 147. www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand's disease. N Engl J Med 2004; 351: 683-94. PubMed
  5. Lak M, Peyvandi F, Mannucci PM. Clinical manifestations and complications of childbirth and replacement therapy in 385 Iranian patients with type 3 von Willebrand disease. Br J Haematol 2000; 111: 1236-9. PubMed
  6. Yawn BP, Nichols WL, Rick ME. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care. Am Fam Physician 2009; 80: 1261-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Mancuso DJ, Tuley EA, Westfield LA, et al. Structure of the gene for human von Willebrand factor. J Biol Chem 1989; 264: 19514-27. PubMed
  8. Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood 1987; 69: 454-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL et al. Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. J Pediatr 1993; 123: 893-8. PubMed
  10. Goudemand J, Veyradie A. Von Willebrand disease. Paris, Orphanet 2009. www.orpha.net
  11. Kumar S, Pruthi RK, Nichols WL. Acquired von Willebrand disease. Mayo Clin Proc 2002; 77: 181-7. PubMed
  12. Veyradier A, Jenkins CS, Fressinaud E, et al. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophysiology to management. Thromb Haemost 2000; 84: 175-82. PubMed
  13. Pollak ES. von Willebrand Disease. Medscape, last updated Dec 30, 2019. emedicine.medscape.com
  14. Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. Thromb Haemost 1994; 71: 520-5. PubMed
  15. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014; 167(4): 453-65. www.ncbi.nlm.nih.gov
  16. Warner PE, Critchley HO, Lumsden MA, et al. Menorrhagia I: measured blood loss, clinical features, and outcome in women with heavy periods. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1216-23. www.ncbi.nlm.nih.gov
  17. Sanders YV, Giezenaar MA, Laros-van Gorkom BA, et al. von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014; 12(7): 1066-75. www.ncbi.nlm.nih.gov
  18. Miller CH, Haff E, Platt SJ, et al. Measurement of von Willebrand factor activity. J Thromb Haemost 2003; 1: 2191-7. PubMed
  19. Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Hemophilia and von Willebrand's disease: 1. Diagnosis, comprehensive care and assessment. Can Med Assoc J 1995; 153: 19. www.ncbi.nlm.nih.gov
  20. Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Hemophilia and von Willebrand's disease: 2. Management. Can Med Assoc J 1995; 153: 147. www.ncbi.nlm.nih.gov
  21. Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL et al. Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. J Pediatr 1993; 123: 893-8. PubMed
  22. Titani K, Kumar S, Takio K, et al. Amino acid sequence of human von Willebrand factor. Biochemistry 1986; 25: 3171-84. PubMed
  23. Hoyer LW, Shainoff JR. Factor VIII-related protein circulates in normal human plasma as high molecular weight multimers. Blood 1980; 55: 1056-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
  24. Sadler JE. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Biochem 1998; 67: 395-424. PubMed
  25. Wise RJ, Dorner AJ, Krane M, Pittman DD, Kaufman RJ. The role of von Willebrand factor multimers and propeptide cleavage in binding and stabilization of factor VIII. J Biol Chem 1991; 266: 21948-55. PubMed
  26. Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. Thromb Haemost 1994; 71: 520-5. PubMed
  27. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014; 167(4): 453-65. www.ncbi.nlm.nih.gov
  28. Warner PE, Critchley HO, Lumsden MA, et al. Menorrhagia I: measured blood loss, clinical features, and outcome in women with heavy periods. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1216-23. www.ncbi.nlm.nih.gov
  29. Miller CH, Haff E, Platt SJ, et al. Measurement of von Willebrand factor activity. J Thromb Haemost 2003; 1: 2191-7. PubMed
  30. Sanders YV, Giezenaar MA, Laros-van Gorkom BA, et al. von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014; 12(7): 1066-75. www.ncbi.nlm.nih.gov

Autorzy

  • Adam Windak, prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej; Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
  • Anna Fabian-Danielewska, dr n. med. specjalista medycyny rodzinnej; NZOZ Przychodnia Medycyny Rodzinnej w Szczecinie (recenzent)
  • Lino Witte, lekarz, w trakcie specjalizacji z chorób wewnętrznych, Frankfurt
D680
Skłonność do krwawień; Zaburzenia krzepnięcia; Zaburzenia krzepnięcia; Zespół Willebranda; Czynnik von Willebranda; vWF; Krwawienia; Czas krwawienia; Funkcja płytek krwi; Zaburzenia płytek krwi; Zespół Willebranda; Desmopresyna
Zespół von Willebranda
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja: Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna spowodowana niedoborem lub dysfunkcją osoczowego czynnika krzepnięcia krwi zwanego czynnikiem von Willebranda. Dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący lub recesywny.
Hematologia
Zespół von Willebranda
/link/a3437e24ab6147169c365125e1297e9c.aspx
/link/a3437e24ab6147169c365125e1297e9c.aspx
zespol-von-willebranda
SiteDisease
Zespół von Willebranda
K.Reinhardt@gesinform.de
live.com#dr.dabrowska@wp.pl
pl
pl
pl