Informacje ogólne

Definicja

• Nie ma dokładnych danych, jaką liczbę, rodzaj i przebieg chorób zakaźnych można określić jako prawidłowy w danym wieku.
• Poniższe definicje odnoszą się do dzieci.
• Fizjologiczna podatność na zakażenie = maksymalnie 8 niepowikłanych zakażeń (np. ostre zakażenia górnych dróg oddechowych) rocznie, które mają ostry przebieg i samoistnie ustępują.
• Dzieci w wieku przedszkolnym mogą chorować 8 razy rocznie, a norma infekcji dla dzieci chodzących do żłobka to według różnych źródeł nawet 12–14 w roku.¹
• Patologiczna podatność na zakażenia – występowanie ponad 8 chorób zakaźnych rocznie lub rozwój przewlekłych zakażeń, które nie ustępują przez kilka tygodni.
  • Sugeruje zaburzenie układu odpornościowego
    • możliwy pierwotny i wtórny niedobór odporności.
• Pierwotny niedobór odporności = wrodzona obniżona odporność.
• Wtórny niedobór odporności = nabyte osłabienie odporności, np. w wyniku chemioterapii lub innego leczenia immunosupresyjnego.

Epidemiologia

• Pacjenci często zgłaszają u lekarza podatność na zakażenia, ale bardzo rzadko jest to spowodowane pierwotnym niedoborem odporności.
• Współczynnik chorobowości dla pierwotnych niedoborów odporności: 3–4 przypadki na 100 000 osób.
• Wtórny niedobór odporności występuje znacznie częściej niż pierwotny.

Etiologia i patogeneza

Fizjologiczna podatność na zakażenie

• Wskutek intensywnego wysiłku fizycznego lub stresu 
  • Hormony stresu, takie jak kortyzol i adrenalina, mogą osłabiać układ odpornościowy, co może szczególnie wpływać na funkcję przeciwwirusową limfocytów.
  • Komórki NK tracą cytotoksyczność, a zdolność fagocytozy i działanie bakteriobójcze granulocytów zostają ograniczone.
• Jednoczesne występowanie różnych infekcji wirusowych
  • Jeśli różne wirusy (np. SARS–CoV–2, wirus grypy, rinowirusy, adenowirusy, RSV) krążą jednocześnie, w krótkim czasie może nastąpić kilka zakażeń wywołanych przez różne patogeny.

Pierwotne niedobory odporności

• Do patologicznych, pierwotnych niedoborów odporności zalicza się ponad 340 rzadkich chorób genetycznych, w których brakuje pewnej części układu odpornościowego organizmu lub nie funkcjonuje ona prawidłowo.
  • Niedobory często ujawniają się już w okresie niemowlęcym lub dziecięcym poprzez powtarzające się występowanie ciężkich zakażeń z gorączką.
• Niektóre pierwotne niedobory odporności zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, zwłaszcza chłoniaka.

Wtórne (nabyte) upośledzenie odporności

• Wtórne niedobory odporności mogą wystąpić w wyniku wielu chorób, a także terapii:
  • zakażenie wirusem HIV
  • wtórny niedobór przeciwciał spowodowany przewlekłą niewydolnością jelit lub nerek, przyjmowaniem leków (np. niektóre leki przeciwpadaczkowe, przeciwmalaryczne, immunosupresyjne lub chemioterapie) lub chorobami nowotworowymi, zwłaszcza chłoniakami
  • inne choroby przewlekłe, takie jak cukrzyca lub niewydolność serca, otyłość, przewlekłe narażenie na dym tytoniowy lub astma oskrzelowa, marskość wątroby lub zespół nerczycowy 
  • asplenia (wrodzona lub nabyta) częściej prowadzi do piorunujących zakażeń wywołanych przez bakterie otoczkowe
  • zaburzenia autoimmunologiczne
  • reakcje niepożądane po radioterapii
  • niedobory wywołane lekami, takie jak agranulocytoza i neutropenia.

ICD–10

• D84.9: Niedobór odporności, nieokreślony.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Cele diagnostyki w gabinecie lekarza rodzinnego:
  • rozróżnienie między fizjologiczną a patologiczną podatnością na zakażenia
  • identyfikacja pacjentów z oznakami niedoboru odporności w celu skierowania na dalsze badania u specjalistów. 
• Kliniczno–diagnostyczne sygnały ostrzegawcze dotyczące występowania patologicznej podatności na zakażenia u dzieci, które powinny skłaniać do szybkiego podjęcia badań wyjaśniających:
• patogeny: zakażenia nietypowe lub oportunistyczne
• umiejscowienie: nietypowe umiejscowienie zakażenia, np. ropnie trzewne
• przebieg: przedłużający się przebieg zakażeń, niewystarczająca odpowiedź na antybiotykoterapię, powikłania infekcyjne po żywych szczepionkach, nawroty
• nasilenie: ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych
• liczba: duża liczba zakażeń (>8 rocznie)
• • ziarniniaki
  • autoimmunizacja
  • nawracająca gorączka
  • wyprysk (nietypowy)
  • powiększenie węzłów chłonnych
  • zapalenie jelit (przewlekłe).
• Ponadto powszechne zastosowanie znajduje opracowana przez Jeffrey Modell Foundation lista 10 alarmujących objawów u dzieci:²
  • co najmniej 4 nowe zakażenia ucha w ciągu roku
  • co najmniej 2 poważne zakażenia zatok przynosowych w ciągu roku
  • stosowanie antybiotyku przez ≥2 miesiące bez widocznej poprawy
  • co najmniej 2 zapalenia płuc w ciągu roku
  • brak przyrostu masy ciała bądź jej ubytek lub zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka
  • nawracające, głębokie ropnie skóry lub innych narządów
  • uporczywe pleśniawki w jamie ustnej lub zakażenia grzybicze skóry
  • konieczność dożylnej antybiotykoterapii w przypadku zakażenia (antybiotyki w postaci doustnej są nieskuteczne)
  • co najmniej 2 zakażenia tkanek głębokich (w tym sepsa)
  • pierwotne niedobory odporności w wywiadzie rodzinnym.
• Znaki ostrzegawcze dla pierwotnego niedoboru odporności u dorosłych:
  • ≥4 zakażenia układu oddechowego wymagające antybiotykoterapii w jednym roku w ciągu 2–3 lat
    • np. zapalenie ucha, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli lub zapalenie płuc
  • słaby efekt leczenia antybiotykami lub jego brak lub powtarzające się nawroty
  • ≥2 ciężkie zakażenia bakteryjne
    • np. zapalenie kości i szpiku, zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych, posocznica lub zakażenia tkanek miękkich 
  • ≥2 potwierdzone radiologicznie zapalenia zatok lub zapalenia płuc w ciągu 3 lat
  • zakażenia o nietypowej lokalizacji i/lub wywołane przez nietypowe patogeny
  • znany pierwotny niedobór odporności w rodzinie.

Wywiad lekarski

• Weryfikacja objawów.
• U dorosłych pytania o wyżej wymienione sygnały ostrzegawcze.
• Wywiad rodzinny
  • niedobór odporności, patologiczna podatność na zakażenia, niewyjaśnione zgony.
• Przyjmowane leki.
• Choroby współistniejące.

Badanie fizykalne

• Badanie całkowicie rozebranych pacjentów ze zwróceniem szczególnej uwagi na skórę i rany.
  • W ciężkiej neutropenii objawem wiodącym może być niewystępowanie ropienia.
• Inne objawy wiodące pierwotnych niedoborów odporności:
  • choroby nowotworowe, zwłaszcza chłoniaki
  • ektopowe guzy tkanek miękkich związane z wirusem EBV lub mięsak Kaposiego związany z wirusem HHV–8
  • zespoły chorobowe, takie jak dysmorfizmy, albinizm, mikrocefalia, karłowatość lub dysplazje
  • zaburzenia neurologiczne
  • nawracające objawy alergiczne lub autoimmunologiczne.
• Kliniczne objawy ostrzegawcze u dzieci:
  • uporczywe zapalenie skóry, zwłaszcza przed ukończeniem 2. miesiąca życia
  • opóźnione odpadnięcie pępowiny
  • opóźnienie wzrastania.

Badania dodatkowe w praktyce lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Morfologia krwi z różnicowaniem leukocytów.
• Stężenie globulin gamma.
• Immunoglobuliny (IgG, IgA, IgM, IgE) (niedostępne w POZ).
• Oznaki pierwotnego niedoboru odporności:
  • limfopenia
  • neutropenia 
  • obniżone stężenie immunoglobulin
  • uwaga: pierwotny niedobór odporności możliwy pomimo prawidłowych wyników podstawowej diagnostyki!
• Status HIV – w zależności od prawdopodobieństwa zakażenia (niedostępny w POZ).

Diagnostyka obrazowa

• USG jamy brzusznej w celu wykrycia asplenii.

Diagnostyka specjalistyczna

• Specjalne badania laboratoryjne w zależności od podejrzewanego rozpoznania, np.:
  • typowanie limfocytów
  • ocena układu dopełniacza.
• Potwierdzenie rozpoznania metodą genetyki molekularnej
  • w pierwotnych niedoborach odporności może być niezbędne w celu leczenia i poradnictwa dla pacjentów i ich krewnych, i powinno być prowadzone przez specjalistów z uwzględnieniem poradnictwa genetycznego.
• Ewentualnie diagnostyka obrazowa 
  • uwidocznienie narządów limfatycznych, takich jak grasica lub śledziona.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia niedoboru/upośledzenia odporności należy odpowiednio wcześnie skierować pacjenta do specjalisty.
• W następujących nagłych przypadkach immunologicznych należy natychmiast skontaktować się z kliniką doświadczoną w diagnostyce i leczeniu niedoborów odporności:
  • erytrodermia w pierwszych tygodniach życia 
  • ciężka limfopenia w pierwszym roku życia
  • utrzymująca się gorączka i cytopenia 
  • ciężka neutropenia w wieku dziecięcym 
  • ciężka hipogammaglobulinemia.

Leczenie

Ogólne informacje o leczeniu

• Jeśli możliwe:
  • leczenie choroby podstawowej powodującej upośledzenie odporności
  • usunięcie odwracalnych przyczyn, np. odstawienie leków immunosupresyjnych, gdy tylko to możliwe.
• W ciężkich leukopeniach istnieje zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Tutaj pomocne jest profilaktyczne stosowanie antybiotyków.
  • W przypadku zakażeń grzybiczych często konieczna jest długotrwała terapia lekami przeciwgrzybiczymi.
• W niedoborze przeciwciał stosowane jest podawanie immunoglobulin w ramach profilaktyki zakażeń.
  • Immunoglobuliny podaje się dożylnie (co 3–4 tygodnie) lub podskórnie, w razie konieczności przez całe życie.
• W przypadku wielu skojarzonych niedoborów odporności terapią umożliwiającą wyleczenie jest wyłącznie przeszczep hematologicznych komórek macierzystych.
• Terapia genowa jest obecnie wciąż w fazie eksperymentalnej.

Zapobieganie

• Sport w porównaniu z brakiem ruchu przyczynia się do niższego ryzyka zakażeń, jeżeli zachowuje się umiar, np. 5 sesji treningowych po 45 minut tygodniowo.
  • Uwaga: okres do 72 godzin po zawodach sportowych wiąże się ze zwiększoną podatnością na zakażenia układu oddechowego.

Szczepienia

• W asplenii należy zastosować szczepienie przeciwko pneumokokom, Haemophilus influenzae typ B i meningokokom oraz co roku przeciwko grypie.