Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Skłonność do krwawień wynika z zaburzeń struktury lub funkcji 3 składowych: komórek śródbłonka naczyniowego, płytek krwi i osoczowego układu krzepnięcia. 
• Należy rozróżnić:
  • wrodzoną skłonność do krwawień (wrodzone skazy krwotoczne)
  • nabytą skłonność do krwawień (nabyte skazy krwotoczne).
• Pod względem patofizjologicznym rozróżnia się:
  • zaburzenia hemostazy wrodzone i nabyte
  • zaburzenia hemostazy naczyniowe, płytkowe i osoczowe.

Problem dla lekarza podstawowej opieki zdrowotnej

• Często trudno jest odróżnić krwawienie prawidłowe od patologicznego.
• Nawet zdrowe osoby mają często w wywiadzie osobniczym krwawienia z nosa, skłonność do siniaków lub krwawienia z dziąseł (26–45%).¹ 
• U osób w średnim wieku prawdopodobieństwo lekkich krwawień wynosi 5–8% rocznie lub 40% w ciągu 10 lat.
• Zwiększona skłonność do krwawień może objawiać się na różne sposoby:²
• epizod krwawienia samoistnego (np. krwawienie z nosa, petechiae, wybroczyny)
• nasilone/przedłużone krwawienie po urazie
• przypadkowe uzyskanie nieprawidłowego wyniku badania krzepliwości krwi podczas diagnostyki innych stanów
• zaburzenia krzepnięcia krwi w wywiadzie rodzinnym sugerujące występowanie skaz krwotocznych.

Epidemiologia

• Do najczęstszych nabytych skłonności do krwawień należą wywołane lekami zaburzenia czynności płytek krwi i osoczowego układu krzepnięcia.
• Częstość występowania wrodzonych skłonności do krwawień wynosi około 1:200.
• Najczęstsze z nich to zespół von Willebranda (vWS) ze współczynnikiem chorobowości od 1:200 do 1:300 (0,6–1,3% populacji polskiej).
• Manifestacja zwiększonej skłonności do krwawień u dziewcząt pojawia się często wraz z początkiem miesiączkowania.
  • 5–10% kobiet w wieku rozrodczym stosuje leczenie z powodu miesiączki krwotocznej, około 30% z nich ma zaburzenia krzepnięcia krwi.¹
  • U kobiet z vWS miesiączki krwotoczne występują 5 razy częściej niż w populacji zdrowej.¹

ICD–10

• D65–D69 Koagulopatie, plamica i inne skazy krwotoczne.

Diagnostyka różnicowa

Choroby naczyń krwionośnych

• Najczęściej występuje związana z wiekiem zwiększona kruchość naczyń (plamica związana z wiekiem)
• występowanie zmian skórnych przede wszystkim na przedramionach i dłoniach
• nasilenie wskutek długotrwałej terapii glikokortykosteroidami ogólnoustrojowymi.
• Zapalenia małych i średnich naczyń (vasculitis)
  • np. plamica Henocha–Schönleina, guzkowe zapalenie tętnic.
• Wrodzone skazy naczyniowe
  • np. wrodzona naczyniakowatość krwotoczna (choroba Rendu–Oslera–Webera), osłabienie naczyniowej tkanki łącznej (zespół Ehlersa–Danlosa).
• Nabyte osłabienie naczyniowej tkanki łącznej
  • związane z awitaminozą witaminy C (szkorbut – niedobór kolagenu w naczyniach).

Zaburzenia dotyczące naczyń i płytek krwi (hemostaza pierwotna)

• Typowe objawy zaburzeń hemostazy pierwotnej to:
  • petechiae
  • krwawienie z błony śluzowej
  • krwawienie z nosa
  • miesiączka krwotoczna
  • wylewy podskórne
  • krwawienia podczas inwazyjnych zabiegów np. ekstrakcji zębów i operacji. 

Choroba von Willebranda (vWS)

• Najczęstsze wrodzone zaburzenie ze zwiększoną skłonnością do krwawień (1:200–1:300).
• Ilościowa lub jakościowa nieprawidłowość czynnika von Willebranda (vWF).
• Funkcje vWF
  • Adhezja płytek krwi do uszkodzonego śródbłonka i ich agregacja.
  • Stabilizacja czynnika VIII (w przypadku ciężkiego zespołu zaburzona jest również hemostaza wtórna – osoczowa).
• vWS dzieli się na 3 główne typy:
  • Typ 1: 65–75% chorych (autosomalny dominujący, najczęstszy)
    • postać łagodna, ilościowa nieprawidłowość vWF, aktywność czynnika prawidłowa lub zmniejszona
    • utrudniona diagnostyka z powodu dużej zmienności objawów klinicznych i parametrów laboratoryjnych.
  • Typ 2: 20–25% (różne podtypy, przeważnie autosomalny dominujący)
    • nieprawidłowość jakościowa, zaburzenia aktywności czynnika, aktywność czynnika zmniejszona nieproporcjonalnie do jego stężenia
    • niejednorodny obraz kliniczny w zależności od podtypu, może zaburzać pierwotną i/lub wtórną hemostazę.
  • Typ 3: (autosomalny recesywny)
    • postać ciężka (rzadko, częstotliwość około 3%)
    • nieprawidłowość ilościowa z niemal całkowitym brakiem vWF i aktywność czynnika <10% (tym samym zaburzona jest również hemostaza wtórna).
• Klinicznie istotne krwawienia występują jednak tylko u części pacjentów (współczynnik chorobowości 1:8000)
  • współczynnik chorobowości ciężkiego vWS 0,5–3/1 000 000.
• Objawy uporządkowane według częstości występowania (malejąco):
  • krwawienie z nosa
  • krwawienia przy ekstrakcji
  • krwotok miesiączkowy, krwawienie między miesiączkami, nadmierne krwawienie miesiączkowe
  • krwawienia pooperacyjne (często po zabiegach z zakresu otolaryngologii)
  • podbiegnięcia krwawe
  • krwotoki poporodowe
  • krwawienie z przewodu pokarmowego
  • hematuria
  • krwawienie do mięśni 
  • krwawienie do stawów
  • krwotok do mózgu.
• Oprócz postaci dziedzicznej występuje znacznie rzadszy nabyty vWS, m.in. w chorobach limfo– i mieloproliferacyjnych, toczniu układowym oraz w zwężeniu zastawki aortalnej.

Wrodzone trombocytopatie

• Niejednorodna grupa rzadkich chorób, spowodowanych niedoborem ilościowym płytek krwi (trombocytopenia) lub zaburzeniem ich czynności (trombocytopatia).
• Trudne do zdiagnozowania zaburzenia płytek krwi często pozostają niewykryte do czasu pojawienia się krwawień, zwłaszcza jeśli nie występuje trombocytopenia.
• Klinicznie przeważnie łagodna lub umiarkowana skłonność do krwawień, wywoływana najczęściej przez leki, zabiegi chirurgiczne lub inne czynniki zaburzające hemostazę.
• Zespół Bernarda–Souliera 
  • niedobór receptora vWF na powierzchni płytek krwi
  • ponadto patologia błony komórkowej płytek krwi ze zwiększoną objętością i zmniejszoną liczebnością płytek.
    
• Trombastenia Glanzmanna
  • zaburzenia agregacji spowodowane zmniejszeniem liczby lub brakiem receptorów GpIIb/IIIa na powierzchni płytek krwi
  • liczba i wielkość płytek krwi w normie.
• Istnieją również inne, jeszcze rzadsze, wrodzone trombocytopatie.

Nabyte trombocytopatie

• Objawy kliniczne odpowiadają pierwotnej skazie krwotocznej.
• Najczęstszą przyczyną są leki
  • leki hamujące agregację płytek krwi (ASA, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne
  • antybiotyki (penicyliny, cefalosporyny)
  • i inne.
• Występowanie w ramach chorób podstawowych, np.:
  • przewlekła choroba nerek z mocznicą
  • zaburzenia czynności wątroby
  • białaczki, choroby mieloproliferacyjne i mielodysplastyczne
  • gammapatia monoklonalna
  • zakażenia.

Małopłytkowość

• Jest wiele możliwych przyczyn małopłytkowości.
• Najczęstsze przyczyny:
  • wywołane lekami (heparyna, sulfonamidy, cymetydyna, ibuprofen, naproksen, ampicylina, piperacylina, wankomycyna i inne) 
  • małopłytkowość immunologiczna (ITP)
  • zakażenia
  • hipersplenizm
  • nadużywanie alkoholu
  • choroby reumatologiczne (TRU, reumatoidalne zapalenie stawów) 
  • ciąża (stan przedrzucawkowy, zespół HELLP).
• Rzadsze przyczyny:
  • zaburzenia szpiku kostnego (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka, niedokrwistość aplastyczna)
  • mikroangiopatia zakrzepowa (zespół hemolityczno–mocznicowy HUS, zakrzepowa plamica małopłytkowa TTP)
  • zespół antyfosfolipidowy
  • małopłytkowości wrodzone.
• Szczegółowe informacje można znaleźć w artykule trombocytopenia.

Inne

• Inne choroby z niedoborem czynników krzepnięcia krwi są, w odróżnieniu od hemofilii, dziedziczone autosomalnie recesywnie.
• Niedobór czynnika VII: częsty, ze współczynnikiem chorobowości u heterozygot równym 1:700, objawy występują jednak tylko u homozygot z aktywnością resztkową <2% (chorobowość około 1:500 000).
• Inne wrodzone rzadkie skazy osoczowe (w każdym wypadku, chorobowość około 1:1 000 000):
  • niedobór czynnika II
  • niedobór czynnika V
  • łączny niedobór czynników V i VIII
  • łączny niedobór czynników II, VII, IX i X 
  • niedobór czynnika X
  • niedobór czynnika XI
  • niedobór czynnika XII (bez tendencji do krwawień, jedynie wydłużenie APTT)
  • niedobór czynnika XIII:
    • bez zmian lNR i APTT przy niedoborze czynnika XIII
    • typowe są zaburzenia gojenia się ran z tworzeniem keloidów.

Zaburzenia hemostazy wtórnej – skazy osoczowe nabyte

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Podstawy do postawienia rozpoznania: 
  • dokładna historia krwawień
  • badanie przedmiotowe
  • diagnostyka laboratoryjno–analityczna krok po kroku (lekarz rodzinny, specjaliści hematolodzy/angiolodzy).

Wywiad lekarski

• Szczegółowy wywiad lekarski może dać podstawy do podejrzenia skazy krwotocznej.

Pytania umożliwiające identyfikację pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień

• Wywiad dotyczący krwawień jest dodatni, jeśli na co najmniej 1 z poniższych pytań udzielono odpowiedzi „Tak”.
  • Czy zauważa Pan/Pani u siebie częste krwawienie z nosa, nawet bez wyraźnego powodu?
  • Czy często występują u Pana/Pani – nie tylko po uderzeniu – zasiniaczenia lub drobne, punktowe krwawienia? Jeśli na powyższe pytania odpowiedziano „Tak”, proszę podać, czy te objawy występują również na tułowiu lub w innych, nietypowych dla Pana/Pani miejscach.
  • Czy zauważa Pan/Pani u siebie krwawienie z dziąseł bez wyraźnego powodu?
  • Czy krwawienia lub zasinienia pojawiają się częściej niż 1 lub 2 razy w tygodniu?
  • Czy ma Pan/Pani wrażenie, że skaleczenia lub otarcia (np. przy goleniu) krwawią dłużej?
  • Czy zdarzyło się u Pana/Pani długotrwałe i nasilone krwawienie po lub w trakcie operacji (np. wycięcia migdałków lub wyrostka robaczkowego albo porodu)?
  • Czy po usunięciu lub w trakcie usuwania zęba wystąpiło u Pana/Pani przedłużone i nasilone krwawienie?
  • Czy kiedykolwiek przetaczano Panu/Pani krew lub produkty krwiopochodne podczas operacji? Proszę podać rodzaj operacji.
  • Czy w rodzinie występowały lub występują przypadki skłonności do krwawień?
  • Czy przyjmuje Pan/Pani leki przeciwbólowe lub przeciwzapalne? Jeśli tak, proszę podać nazwy leków.
  • Czy przyjmuje Pan/Pani inne leki? (Odpowiedź „Tak” jest istotna dla tego pytania tylko wtedy, gdy dotyczy leków przeciwzakrzepowych).
  • (Odpowiedzi udzielają wyłącznie kobiety): Czy ma Pani wrażenie, że Pani miesiączki są wydłużone (>7 dni) i/lub nasilone (częste zmiany tamponów/podpasek/innych środków higienicznych)?

Skale

• Są różne systemy ilościowej oceny skłonności do krwawień.
• Najbardziej znanym jest ISTH–BAT (International Society on Thrombosis and Hemostasis – Bleeding Assessment Tool)
  • 14 pytań, 0–4 punktów za każde.
  • Wynik ISTH–BAT jest dodatni przy >3 punktach dla mężczyzn i >5 punktach dla kobiet.

Rodzaj krwawienia

• Na pierwotne zaburzenia hemostazy wskazują:
  • krwawienia w postaci wybroczyn
  • małe powierzchowne podbiegnięcia krwawe
  • nagłe krwotoki.
• Na osoczowe skazy krwotoczne wskazują:
  • rozległe podbiegnięcia krwawe
  • krwiaki mięśni
  • przedłużające się krwawienia.

Leki

• Leki hamujące agregację płytek krwi (ASA, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor).
• Antagoniści witaminy K.
• Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe (riwaroksaban, apiksaban, edoksaban, dabigatran).
• NLPZ.

Wiek i płeć

• Ciężkie zaburzenia krzepnięcia zwykle ujawniają się już w okresie niemowlęcym lub w dzieciństwie.
• U kobiet:
  • miesiączki krwotoczne
  • krwotoki poporodowe
  • poronienia (nawracające poronienia mogą wskazywać na wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia, np. czynnika XIII). 

Wywiad rodzinny

• Najczęstsze choroby dziedziczne z tendencją do krwawień to:
  • zespół von Willebranda (zaburzenie głównie pierwotnej hemostazy)
  • hemofilia A i B (osoczowe skazy krwotoczne).

Historia chorób i choroby współistniejące

• Zaburzenia funkcji wątroby, marskość wątroby.
• Choroby nerek – ostre uszkodzenie nerek, PChN z mocznicą.
• Nowotwory układu krwiotwórczego.
• Zakażenia – bakteryjne, wirusowe.
• Niedożywienie (nadużywanie alkoholu).

Podejrzenie przemocy

• W przypadku nietypowego krwawienia o podejrzanej lokalizacji (np. zespół dziecka potrząsanego).

Badanie fizykalne

• Skóra:
  • lokalizacja krwawień: kończyny, tułów, inne lokalizacje
  • nasilenie krwawień:
    • petechiae
    • plamica (purpura)
    • wybroczyny
    • krwiaki
  • rany pooperacyjne i inne.
• Błony śluzowe: dziąsła, błona śluzowa nosa.
• Obrzęk stawów.
• Obrzęk mięśni.
• Objawy zaburzenia funkcji wątroby: żółtaczka, pajączki naczyniowe, hepatomegalia, obrzęk/wodobrzusze.
• Splenomegalia.

Interpretacja wywiadu lekarskiego i badania przedmiotowego

• Rodzaj krwawienia można dokładniej ocenić na podstawie wywiadu lekarskiego i obserwacji.
  • Krwawienia, występujące szczególnie przy zabiegach lub urazach, wskazują na pierwotne zaburzenia hemostazy (zespół von Willebranda, trombocytopatia/małopłytkowość).
  • Petechiae, plamica i wybroczyny wskazują na pierwotne zaburzenia hemostazy lub waskulopatię (skazę naczyniową).
  • Skłonność do powstawania krwiaków jest charakterystyczna dla wtórnych zaburzeń hemostazy (skazy osoczowe).
  • Krwawienia do stawów są typowe dla hemofilii.
  • Zaburzenia gojenia ran i/lub krwawienia pomiędzy miesiączkami wskazują na niedobór czynnika XIII.

Badania uzupełniające

Podstawowe kwestie do wyjaśnienia w praktyce lekarza rodzinnego

• W ramach praktyki lekarza rodzinnego należy najpierw uzupełnić wywiad lekarski i badanie fizykalne o podstawową diagnostykę laboratoryjną.
• Obejmuje ona przede wszystkim badania laboratoryjne dotyczące oceny krzepnięcia (czas protrombinowy i wskaźnik INR, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji – APTT).
• Wyniki tych testów są nieprawidłowe w wielu, ale nie wszystkich, skazach krwotocznych.
• Nie są wykrywane:
  
  • Trombocytopatie.
  • Większość przypadków zespołu von Willebranda
    • jednoczesne obniżenie aktywności czynnika VIII, w zależności od stopnia wydłużenia APTT.
  • Niedobór czynnika XIII (rzadko). 
• Inne podstawowe badania laboratoryjne.
• Morfologia krwi
  • trombocytopenia.
• INR, wartość podwyższona:
  • Niedobór czynników krzepnięcia: II, V, VII, X, fibrynogenu.
  • Zaburzenia procesów syntezy w wątrobie, niedobór witaminy K, koagulopatia ze zużycia.
  • Leczenie przeciwkrzepliwe
    • antagoniści witaminy K
    • inhibitory czynnika Xa (riwaroksaban, apiksaban, edoksaban).
• Podwyższony wynik APTT:
  • W niedoborze czynników krzepnięcia: niedobór czynnika II, V, VIII (hemofilia A, ciężki zespół von Willebranda), IX (hemofilia B), X, XI, XII, fibrynogenu.
  • Zaburzenia procesów syntezy w wątrobie, niedobór witaminy K, koagulopatia ze zużycia.
  • Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant toczniowy), APTT podwyższony pomimo klinicznie zwiększonej skłonności do zakrzepicy.  
  • Leczenie przeciwkrzepliwe
    • heparyna niefrakcjonowana, drobnocząsteczkowa, fondaparynuks
    • inhibitory trombiny (dabigatran), inne leki z grupy NOAC.
• Potencjalnie czas krwawienia
  • Przy prawidłowych wynikach INR i APTT, lecz z kliniczną skłonnością do krwawień, prawdopodobne jest pierwotne zaburzenie hemostazy (dysfunkcja płytek krwi, zespół von Willebranda).
  • Orientacyjne badanie pierwotnej hemostazy poprzez określenie czasu krwawienia (w praktyce nie wykonuje się tego badania w warunkach POZ)
    • Np. czas krwawienia według Duke'a: nakłucie brzegu płatka ucha lancetem i zbieranie wypływającej krwi wacikiem lub bibułą filtracyjną co około 15 sekund (prawidłowy czas krwawienia 3–5 minut), metoda Ivy – nacięcie przedramienia skalpelem, rana o głębokości 3 mm i długości 3 mm, norma <8 minut.
    • W łagodniejszych postaciach vWS czas krwawienia jest bardzo zmienny i często mieści się w granicach normy!
    • Jest to ogólnie najmniej wiarygodny test przesiewowy ze względu na ograniczoną odtwarzalność i czułość.³
• Parametry dotyczące funkcji wątroby i nerek – aminotransferazy, kreatynina.

Diagnostyka rozszerzona

• Diagnostyka rozszerzona obejmuje przede wszystkim oznaczanie poszczególnych czynników krzepnięcia i dokładne badanie czynności płytek krwi.
• Pełna morfologia krwi i rozmaz
  • W przypadku pojawienia się małopłytkowości w celu wykrycia podstawowej choroby hematologicznej.
  • Ocena wielkości i morfologii płytek krwi.¹
• Badanie czynności płytek krwi za pomocą analizatora funkcji płytek (PFA)
• Ocena pierwotnej hemostazy (trombocytopatia, vWS).
• Lepiej odtwarzalne badanie w porównaniu z czasem krwawienia in vivo.
• Zidentyfikowanie pacjentów z łagodnym vWS nie zawsze jest możliwe, nawet przy użyciu tej metody.
• Podejrzenie zespołu von Willebranda 
  • Immunoenzymatyczne oznaczanie antygenu vWF (nie należy oznaczać podczas urazów, zakażeń – można uzyskać wynik fałszywie zawyżony).
  • Określenie aktywności vWF (aktywność kofaktora rystocetyny).
  • Aktywność czynnika VIII.
• Analiza jednoczynnikowa
  • Oznaczanie pojedynczych czynników II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII i fibrynogenu.

Środki i zalecenia

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Stwierdzenie przez lekarza rodzinnego znacznej skłonności do krwawień.
• Przy prawidłowych podstawowych wynikach badań laboratoryjnych wykonanych u lekarza rodzinnego i dalszym podejrzeniu klinicznym zwiększonej skłonności do krwawień.⁴

Lista kontrolna przy skierowaniu do poradni specjalistycznej

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Skłonność do krwawień.
• Zespół von Willebranda.

Opracowanie

• Anna Kamieńska (recenzent)
• Sławomir Chlabicz (redaktor)
• Michael Handke (recenzent/redaktor)