Regional content

Content

Informacje ogólne

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^1-2

Definicja

• Autoimmunologiczna choroba nerwowo-mięśniowa, w której zaburzone jest przekazywanie impulsów z nerwu do mięśnia:
  • powoduje osłabienie i szybką męczliwość mięśni prążkowanych
  • różne grupy mięśni mogą być dotknięte w różnym stopniu.
• Pod względem kliniczno-patogenetycznym rozróżnia się następujące formy miastenii rzekomoporaźnej:
  • miastenia rzekomoporaźna o wczesnym początku (≤45 lat):
    
    • występuje u 20% wszystkich chorych na miastenię rzekomoporaźną
    • w 70% przypadków chorobie towarzyszy immunologiczne zapalenie grasicy (thymitis) z hiperplazją limfofolikularną (rdzeniastą)
  • miastenia rzekomoporaźna o późnym początku (>45 lat):
    • 45% wszystkich chorych na miastenię rzekomoporaźną
    • Grasica wykazuje odpowiednią do wieku inwolucję
  • miastenia rzekomoporaźna związana z grasiczakiem:
    • u 10‒15% pacjentów miastenia rzekomoporaźna rozwija się paranowotworowo w wyniku grasiczaka
  • miastenia rzekomoporaźna związana z przeciwciałami przeciwko MuSK:
  • decydującym patogenem nie są tutaj przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny, ale autoprzeciwciała skierowane przeciwko swoistej dla mięśni kinazie tyrozynowej (MuSK)
  • postać ta stanowi 6% wszystkich przypadków miastenii rzekomoporaźnej
  • może wystąpić w każdym wieku, ale częściej występuje u osób młodych
  • grasica zwykle jest prawidłowa
  • miastenia rzekomoporaźna oczna:
    • u 15% wszystkich osób z miastenią rzekomoporaźną, choroba ogranicza się do mięśni oka.

Epidemiologia

• Współczynnik chorobowości:
  • na całym świecie: 78 przypadków na 100 000 osób (zakres: 15–179)
  • badania europejskie pozwalają oszacować, że w Polsce choruje 5000-6000 osób.³
• Zapadalność:
  • roczna zapadalność wynosi 0,25‒2 przypadki na 100 000 osób.
• Rozkład płci mężczyźni/kobiety:
  
  • wczesny początek: 1/3
  • późny początek: 5/1
  • związana z grasiczakiem: 1/1
  • związana z przeciwciałami przeciwko MuSK: 1/3
  • oczna: 1/2.

Etiologia i patogeneza

• Zaburzenie autoimmunologiczne o nieznanej etiologii.
• Autoprzeciwciała powodują utratę funkcjonalnych receptorów acetylocholiny na motorycznej płytce końcowej. Powoduje to przerwanie nerwowo-mięśniowej transmisji potencjałów motorycznych.
• U 85% chorych wykrywa się przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny. Wiązanie przeciwciał z receptorami powoduje zniszczenie ich za pośrednictwem dopełniacza.
  • Wyraźne objawy pojawiają się, gdy 2/3 receptorów przestaje działać.
• U 6% pacjentów z miastenią rzekomoporaźną patogenne autoprzeciwciała nie są skierowane przeciwko receptorom acetylocholiny, ale przeciwko swoistej dla mięśni kinazie tyrozynowej (MuSK). Prowadzi to również do utraty transmisji nerwowo-mięśniowej.

Czynniki predysponujące

• Jest prawdopodobne, że pewne znaczenie mają czynniki genetyczne.
• U rodzeństwa osób z chorobami nerwowo-mięśniowymi miastenia rzekomoporaźna występuje w 4,5% przypadków.
• Wiele leków może nasilać przebieg. Zobacz Leki, które mogą pogorszyć przebieg miastenii.
• Zaostrzenia mogą być wyzwalane przez:
  • ciążę
  • okres okołomiesiączkowy
  • zakażenia
  • stres
  • inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego⁴:
    • wśród niektórych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych, zaobserwowano przypadki nowopowstałej i zaostrzenia wcześniej istniejące miastenii rzekomoporaźnej. Dotyczy to zarówno przeciwciał anty-CTLA-4, jak i inhibitorów PD-1.

ICD-10

• G70 Miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis) i inne zaburzenia nerwowo-mięśniowe.
  • G70.0 Miastenia ciężka rzekomoporaźna.

Diagnostyka

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^1-2

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie stawia się na podstawie badań immunologicznych i elektrofizjologicznych.³
• W 75% przypadków początek z ptozą i podwójnym widzeniem.
• Osłabienie mięśni nasila się przy powtarzających się ruchach i pod koniec dnia i jest łagodzone przez odpoczynek.⁵
• Próba farmakologiczna:
  • test z neostygminą: efekt pojawia się dopiero po kilku minutach od wstrzyknięcia dożylnego i trwa około 1 godziny
  • test z pirydostygminą: jeśli po około 45‒60 minutach od doustnego podania pirydostygminy nastąpi wyraźna poprawa siły mięśni, wynik testu jest pozytywny
  • próba farmakologiczna nie jest dziś wykorzystywana rutynowo w diagnostyce miastenii. Pozostaje przydatna u chorych leczonych na oddziałach intensywnej terapii, gdy konieczne jest szybkie ustalenie rozpoznania i wdrożenie leczenia.³
• Wyniki badań immunologicznych: przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny; w przypadku braku ich wykrycia rozszerzona diagnostyka autoimmunologiczna, w tym oznaczanie przeciwciał przeciwko MuSK (badania niedostępne w POZ).
• Wyniki badań neurofizjologicznych (badania niedostępne w POZ).

Diagnostyka różnicowa

• Niedoczynność tarczycy.
• Zespół miasteniczny Lamberta i Eatona (Lambert-Eaton myasthenes syndrom - LEMS):
  • może występować w nowotworach złośliwych, zwłaszcza drobnokomórkowym nowotworze płuca
  • objawia się osłabieniem i szybkim zmęczeniem przede wszystkim mięśni bliższych kończyn; tylko w rzadkich przypadkach dotyczy mięśni oczu lub gardła
  • spowodowany immunologicznie wywołanym presynaptycznym defektem transmisji
  • zwykle nie poddaje się leczeniu inhibitorami cholinesterazy.
• Zatrucie jadem kiełbasianym:
  • objawy oczne, ale szybkie ustąpienie niedowładu
  • objawy autonomiczne.
• ALS:
  • cechy zespołu korowo-podstawnego
  • fascykulacje, zanik
  • objawy piramidowe.
• Mitochondropatie:
  • stopniowy początek, brak fluktuacji objawów
  • symetryczne osłabienie mięśni
  • rzadko podwójne widzenie.
• Zespół Guillaina-Barrégo:
  • nagły początek, często związany z infekcją
  • brak fluktuacji, brak odruchów.
• Stwardnienie rozsiane.
• Depresja.
• Zaburzenia pod postacią somatyczną.

Wywiad lekarski

• Rozwój objawów jest zwykle powolny, ale choroba może mieć również piorunujący początek.
• Wczesne objawy to często ptoza i podwójne widzenie (diplopia) - początkowe objawy u 75% pacjentów.
• Inne wczesne objawy:
  • głos nosowy
  • niewyraźna mowa
  • zaburzenie połykania
  • obniżenie siły potrzebnej do wystarczającego trzymania głowy lub poruszania nią
  • u 85% osób cierpiących na tę chorobę w ciągu 1–2 lat rozwija się uogólniona miastenia rzekomoporaźna
  • u 15% choroba ogranicza się do mięśni oka (miastenia oczna).
• Utrata siły mięśni może mieć bardzo różną intensywność. 
• Charakterystyczne jest nasilenie dolegliwości w ciągu dnia oraz w czasie aktywności.
• Odpoczynek regeneruje siły w ciągu kilku minut lub 1 godziny.
• W miarę postępu choroby może dojść do zajęcia tułowia i kończyn.
• Bardzo często występują inne zaburzenia autoimmunologiczne, głównie choroby tarczycy, ale także cukrzyca.

Badanie fizykalne

• Szybka męczliwość mięśni twarzy po wielokrotnych skurczach (np. podczas mrugania).
• Badanie neurologiczne w dużej mierze bez zmian. Na wczesnych etapach testy siły często są prawidłowe.
• Typowe nieprawidłowości w badaniu fizykalnym:
  • asymetryczne osłabienie mięśni oka
  • asymetryczna ptoza
  • osłabienie mięśni twarzy (np. zamykanie oczu), rzadziej kończyn.
• Kliniczne testy zmęczenia:
  • pozytywny wynik testu Simpsona: badana osoba nie jest w stanie patrzeć w górę przez dwie minuty bez wystąpienia ptozy
  • przysiady - zdrowa osoba może wykonać od 20 do 30 przysiadów: badanie siły mięśni przed nimi i po nich
  • trzymanie wyciągniętych rąk przez 3 minuty: badanie siły mięśni przed wyciągnięciem i po
  • uścisk dłoni z 30 powtórzeniami: badanie siły mięśni przed uściskiem i po nim
  • mrużenie oczu: obniżenie siły mięśniowej.
• Zmniejszenie siły w prostownikach kręgosłupa szyjnego.
• W przypadku zaawansowanej choroby: zanik i osłabienie odruchów własnych mięśni.
• Brak deficytów czucia.  

Badanie uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• FT4, TSH.
• Stężenie glukozy we krwi.
• Kreatynina.
• Kinaza kreatynowa (CK).
• Transaminazy.
• W miastenii aktywność transaminaz i kinazy kreatynowej jest prawidłowa.

Diagnostyka specjalistyczna

• Przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny (AChR):
  • obecne u 85% pacjentów  
  • czułość wynosi 85% w miastenii rzekomoporaźnej uogólnionej i około 50% w miastenii rzekomoporaźnej ocznej
  • test ma wysoką swoistość, ale w przypadku innych zaburzeń autoimmunologicznych (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby) mogą wystąpić wyniki fałszywie dodatnie
  • stężenie przeciwciał w surowicy nie koreluje z ciężkością choroby, ale jest wyższe w grupie chorych z wczesnym początkiem choroby.
• Przeciwciała anty-MuSK:
  • są dodatnie u 40% pacjentów z ujemnymi przeciwciałami przeciwko receptorom acetylocholiny
  • są badane w przypadku klinicznego podejrzenia choroby i przy niskim stężeniu przeciwciał AChR.
• Przeciwciała anty-LRP4 (Anti-Lipoprotein-Related Protein 4):
  • mogą być wykryte u 2–45% pacjentów, u których wyniki przeciwciał AChR i MuSK są ujemne.
• Badania w kierunku zaburzeń autoimmunologicznych, które często towarzyszą miastenii rzekomoporaźnej:
  • zapalenie tarczycy (autoimmunologiczne choroby tarczycy współistnieją z miastenią u niemal 20% chorych)³
  • reumatoidalne zapalenie stawów.
• Badania w kierunku rzadszych współistniejących chorób autoimmunologicznych, np.:
  • toczeń rumieniowaty układowy
  • niedokrwistość Addisona-Biermera
  • pęcherzyca zwyczajna
  • zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)
  • wrzodziejące zapalenie jelita grubego
  • choroba Leśniowskiego-Crohna
  • kłębuszkowe zapalenie nerek.
• W diagnostyce innych zaburzeń chorób autoimmunologicznych należy oznaczyć:
  • przeciwciała przeciwtarczycowe
  • czynnik reumatoidalny
  • przeciwciała przeciwjądrowe.
• Testy neurofizjologiczne (elektrostymulacyjna próba męczliwości oraz badanie elektromiograficzne pojedynczego włókna mięśniowego - SFEMG).
• Test inhibitorów cholinoesterazy.
• TK klatki piersiowej:
  • u 15% pacjentów z miastenią rzekomoporaźną występuje grasiczak (miastenia rzekomoporaźna związana z grasiczakiem)
  • u 70% osób z wczesnym początkiem rozwija się pęcherzykowa hiperplazja grasicy.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia miastenii rzekomoporaźnej należy skierować pacjenta do neurologa.

Leczenie

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^1-2

Przegląd

• Pierwszym wyborem jest leczenie łagodzące objawy za pomocą inhibitora cholinoesterazy, zwykle pirydostygminy.
• Jeśli leczenie to pozostaje nieskuteczne, wskazana jest leczenie glikokortykosteroidami lub innymi immunomodulatorami.
• W przypadku ciężkich, ostrych objawów wskazane jest dożylne podanie immunoglobulin (intravenous immunoglobulin - IVIG) lub plazmafereza (plasma exchange - PE) lub immunoadsorpcja.
• Leczenie immunomodulujące:
  • glikokortykosteroidy
  • leki immunosupresyjne
  • plazmafereza 
  • tymektomia.
• Fizjoterapia i rehabilitacja.

Zalecenia dla pacjentów

• Należy unikać nadmiernej aktywności fizycznej.

Leczenie farmakologiczne 

Inhibitory cholinoesterazy

• Bromek pirydostygminy (tabletki 60 mg): 
  
  • dawkowanie: 30 mg 3-4 x dziennie; dawkę można stopniowo zwiększać do 60 mg 3–8 x dziennie, w zależności od skuteczności i tolerancji
  • lek podaje się co 4-5 godzin w ciągu dnia, z przerwą nocną.
• Chlorek ambenonium (tabletki 10 mg):
  • dawkowanie: początkowo 5 mg na dobę. U chorych z umiarkowanie nasiloną chorobą skuteczna dawka wynosi zwykle 5–25 mg 3–4 x na dobę.
• Najczęstsze reakcje niepożądane po lekach doustnych:
  
  • biegunka (≤30%)
  • nadmierna sekrecja śliny (6%)
  • pocenie się (4%)
  • bradykardia
  • niewyraźne widzenie
  • koszmary senne (sporadyczne).
• Podawanie dożylne powinno odbywać się wyłącznie w warunkach szpitalnych. W wysokich zakresach dawek (doustnie >300 mg/d), a zwłaszcza w przypadku podawania dożylnego może wystąpić kryzys cholinergiczny:
  • szybki początek zaostrzenia w postaci ogólnego osłabienia mięśni
  • mimowolne skurcze mięśni
  • bolesne skurcze mięśni
  • pocenie się
  • nudności
  • skurcze brzucha
  • skurcz oskrzeli i nadmierne wydzielanie oskrzelowe z dusznością
  • nagłe parcie na mocz
  • blok przedionkowo-komorowy
  • mioza
  • lęk/drażliwość.
• Podstawową metodą unikania przełomu cholinergicznego jest zachowanie odpowiedniego odstępu między dawkami inhibitorów cholinoesterazy.

Glikokortykosteroidy

• Adiuwant do inhibitorów cholinoesterazy, jeśli same inhibitory nie wykazują zadowalającego działania (nieskuteczność inhibitorów acetylocholinesterazy obserwuje się w miastenii z przeciwciałami przeciw białku MuSK).³
• Dawkę należy zwiększać powoli - zbyt wysoka dawka początkowa może pogorszyć stan pacjenta.
• W większości przypadków prowadzi do znacznej poprawy w ciągu 6–8 tygodni.
• U 30% remisja występuje nawet do 5 lat po leczeniu glikokortykosteroidami.
• Stosowane również adiuwantowo po tymektomii.⁶

Leki immunosupresyjne

• W przewlekłym leczeniu immunosupresyjnym chorych na miastenię wykorzystuje się:
  • azatioprynę
  • cyklosporynę
  • cyklofosfamid
  • metotreksat
  • mykofenolan mofetylu.

Inne opcje leczenia

Tymektomia⁶

• Podstawowa metoda leczenia miastenii związanej z grasiczakiem.
• Stanowi „opcję terapeutyczną” u chorych z uogólnioną postacią choroby o wczesnym początku, którzy nie odnoszą wystarczających korzyści podczas leczenia objawowego.
• Najlepsze rezultaty uzyskuje się u pacjentów, którzy chorują krótko (1-2 lata).
• Skuteczność i wskaźnik odpowiedzi:
  • w ciągu 1–2 lat wyleczenie lub stabilizację obserwuje się u 50–70% pacjentów poddanych tymektomii
  • u części pacjentów poprawa następuje dopiero po kilku latach od zabiegu.

Plazmafereza

• Ilość 3–5 zabiegów wymiany wykazuje dobry efekt w ciągu kilku dni, ale jest on krótkotrwały (2–4 tygodnie).
• Ta forma terapii jest zarezerwowana dla pacjentów ze szczególnie ciężkimi objawami, takimi jak przełom miasteniczny.
• Może być również przydatna jako leczenie przedoperacyjne przed tymektomią w celu uniknięcia powikłań pooperacyjnych.

Immunoglobuliny dożylne (IVIG)

• Stosowane jako alternatywa dla plazmaferezy w kryzysie miastenicznym ze względu na szybki początek działania (w ciągu 1–2 tygodni).⁷

Fizjoterapia i rehabilitacja

• Często istotny element leczenia.
• Osoby chorujące na miastenię rzekomoporaźną mogą wzmocnić mięśnie oddechowe poprzez regularne ćwiczenia fizjoterapeutyczne.

Ciąża, poród i karmienie piersią

• Ciąża i karmienie piersią:
  • u niektórych kobiet objawy nasilają się w czasie ciąży
  • leki niskiego ryzyka podczas ciąży i karmienia piersią:
    • glikokortykosteroidy 
    • azatiopryna
    • immunoglobuliny
  • ciąża jako względne przeciwwskazanie:
    • inhibitory cholinoesterazy
  • ze względu na potencjał teratogenny, przed rozpoczęciem leczenia następującymi lekami wymagane jest wykluczenie ciąży (ujemny test ciążowy):
    • mykofenolan mofetylu
    • metotreksat
    • cyklosporyna A.
• Poród
  • Miastenia rzekomoporaźna nie wpływa na mięśnie macicy.
  • Poród siłami natury ze znieczuleniem regionalnym (lidokaina) powinien być preferowany w stosunku do cesarskiego cięcia.
  • Siarczan magnezu jako środek przeczyszczający, podobnie jak wiele innych leków, może powodować przełom miasteniczny i jest przeciwwskazany.
  • Poród zwykle nie jest powodem do zmiany leków przyjmowanych regularnie w czasie ciąży.

Leki, które mogą pogorszyć przebieg miastenii

• Wiele różnych leków może pogorszyć przebieg choroby.
• Nie należy stosować: 
  • interferonu alfa i penicylaminy.
• Leki, które powinny być stosowane tylko z zachowaniem ostrożności:
  • niektóre środki zwiotczające mięśnie stosowane w znieczuleniu (suksametonium)
  • chinina, chinidyna i prokainamid (niedostępne w Polsce)
  • niektóre antybiotyki:
    • aminoglikozydy 
    • chinolony (np. ciprofloksacyna, lewofloksacyna, norfloksacyna)
    • makrolidy (erytromycyna, azytromycyna)
    • tetracyklina
  • beta-blokery: 
    • propranolol, tymolol
  • blokery kanału wapniowego 
  • diuretyki
  • sole magnezu (środki przeczyszczające i neutralizujące kwasy o wysokim stężeniu magnezu)
  • środki kontrastowe zawierające jod
  • leki nasenne, uspokajające (benzodiazepiny)
  • statyny
  • lit
  • toksyna botulinowa
  • leki przeciwcholinergiczne
  • chlorochina
  • fenytoina.

Przebieg, powikłania i rokowanie

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^1-2

Przebieg

• Miastenia zazwyczaj zaczyna się od objawów ocznych, niekiedy przybiera postać uogólnioną.
• Do uogólnienia dochodzi zwykle w ciągu pierwszych dwóch lat trwania choroby. Maksymalna aktywność miastenii przypada na pierwsze 3-5 lat jej trwania.³ 
• U 10-20% pacjentów w ciągu pierwszego roku choroby dochodzi do samoistnej remisji, jednak możliwe są nawroty choroby.
• Przebieg choroby jest często zmienny. Jeśli mięśnie oddechowe są uszkodzone, szybkie zaostrzenie może zagrażać życiu.

Powikłania

• Kryzys miasteniczny:
  • gwałtowne pogorszenie
  • niebezpieczeństwo paraliżu oddechowego
  • jeśli stan jest trudny do odróżnienia od kryzysu cholinergicznego, dożylne wstrzyknięcie inhibitorów cholinoesterazy różnicuje te stany.
• Neuropatia autonomiczna.

Rokowanie

• Spontaniczne trwałe remisje są rzadkie.
• Większość pacjentów dobrze reaguje na leczenie i może prowadzić w dużej mierze normalne życie z niewielkimi objawami lub bez nich.
• Niewydolność oddechowa:
  • mniej niż 5% pacjentów sporadycznie wymaga intensywnej terapii
  • nagłe zatrzymanie oddechu prowadzące do zgonu jest rzadkie.
• Chociaż jest to choroba postępująca, osoby chore mają normalną oczekiwaną długość życia.

Dalsze postępowanie

• Skierowanie do szpitala w przypadku:
  • gwałtownego pogorszenia siły mięśni
  • narastającej niewydolności oddechowej
  • oznak kryzysu miastenicznego
  • oznak kryzysu cholinergicznego.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Ogólne informacje o chorobie i jej rokowaniu.
• O sposobach leczenia i lekach, których należy unikać.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Miastenia rzekomoporaźna.