Informacje ogólne
- O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.1-2
Definicja
- Autoimmunologiczna choroba nerwowo-mięśniowa, w której zaburzone jest przekazywanie impulsów z nerwu do mięśnia:
- powoduje osłabienie i szybką męczliwość mięśni prążkowanych
- różne grupy mięśni mogą być dotknięte w różnym stopniu.
- Pod względem kliniczno-patogenetycznym rozróżnia się następujące formy miastenii rzekomoporaźnej:
- miastenia rzekomoporaźna o wczesnym początku (≤45 lat):
- występuje u 20% wszystkich chorych na miastenię rzekomoporaźną
- w 70% przypadków chorobie towarzyszy immunologiczne zapalenie grasicy (thymitis) z hiperplazją limfofolikularną (rdzeniastą)
- miastenia rzekomoporaźna o późnym początku (>45 lat):
- 45% wszystkich chorych na miastenię rzekomoporaźną
- Grasica wykazuje odpowiednią do wieku inwolucję
- miastenia rzekomoporaźna związana z grasiczakiem:
- u 10‒15% pacjentów miastenia rzekomoporaźna rozwija się paranowotworowo w wyniku grasiczaka
- miastenia rzekomoporaźna związana z przeciwciałami przeciwko MuSK:
- decydującym patogenem nie są tutaj przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny, ale autoprzeciwciała skierowane przeciwko swoistej dla mięśni kinazie tyrozynowej (MuSK)
-
postać ta stanowi
około6% wszystkich przypadków miastenii rzekomoporaźnej -
może wystąpić w każdym wieku, ale częściej występuje u osób młodych
-
grasica zwykle jest prawidłowa
- miastenia rzekomoporaźna oczna:
- u 15% wszystkich osób z miastenią rzekomoporaźną, choroba ogranicza się do mięśni oka.
- miastenia rzekomoporaźna o wczesnym początku (≤45 lat):
Epidemiologia
- Współczynnik chorobowości:
- na całym świecie: 78 przypadków na 100 000 osób (zakres: 15–179)
- badania europejskie pozwalają oszacować, że w Polsce choruje 5000-6000 osób.3
- Zapadalność:
- roczna zapadalność wynosi 0,25‒2 przypadki na 100 000 osób.
- Rozkład płci mężczyźni/kobiety:
- wczesny początek: 1/3
- późny początek: 5/1
- związana z grasiczakiem: 1/1
- związana z przeciwciałami przeciwko MuSK: 1/3
- oczna: 1/2.
Etiologia i patogeneza
- Zaburzenie autoimmunologiczne o nieznanej etiologii.
- Autoprzeciwciała powodują utratę funkcjonalnych receptorów acetylocholiny na motorycznej płytce końcowej. Powoduje to przerwanie nerwowo-mięśniowej transmisji potencjałów motorycznych.
- U 85% chorych wykrywa się przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny. Wiązanie przeciwciał z receptorami powoduje zniszczenie ich za pośrednictwem dopełniacza.
- Wyraźne objawy pojawiają się, gdy 2/3 receptorów przestaje działać.
- U 6% pacjentów z miastenią rzekomoporaźną patogenne autoprzeciwciała nie są skierowane przeciwko receptorom acetylocholiny, ale przeciwko swoistej dla mięśni kinazie tyrozynowej (MuSK). Prowadzi to również do utraty transmisji nerwowo-mięśniowej.
Czynniki predysponujące
- Jest prawdopodobne, że pewne znaczenie mają czynniki genetyczne.
- U rodzeństwa osób z chorobami nerwowo-mięśniowymi miastenia rzekomoporaźna występuje w 4,5% przypadków.
- Wiele leków może nasilać przebieg. Zobacz Leki, które mogą pogorszyć przebieg miastenii.
- Zaostrzenia mogą być wyzwalane przez:
- ciążę
- okres okołomiesiączkowy
- zakażenia
- stres
- inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego4:
- wśród niektórych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych, zaobserwowano przypadki nowopowstałej i zaostrzenia wcześniej istniejące miastenii rzekomoporaźnej. Dotyczy to zarówno przeciwciał anty-CTLA-4, jak i inhibitorów PD-1.
ICD-10
- G70 Miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis) i inne zaburzenia nerwowo-mięśniowe.
- G70.0 Miastenia ciężka rzekomoporaźna.
Diagnostyka
- O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.1-2
Kryteria diagnostyczne
- Rozpoznanie stawia się na podstawie badań immunologicznych i elektrofizjologicznych.3
- W 75% przypadków początek z ptozą i podwójnym widzeniem.
- Osłabienie mięśni nasila się przy powtarzających się ruchach i pod koniec dnia i jest łagodzone przez odpoczynek.5
- Próba farmakologiczna:
- test z neostygminą: efekt pojawia się dopiero po kilku minutach od wstrzyknięcia dożylnego i trwa około 1 godziny
- test z pirydostygminą: jeśli po około 45‒60 minutach od doustnego podania pirydostygminy nastąpi wyraźna poprawa siły mięśni, wynik testu jest pozytywny
- próba farmakologiczna nie jest dziś wykorzystywana rutynowo w diagnostyce miastenii. Pozostaje przydatna u chorych leczonych na oddziałach intensywnej terapii, gdy konieczne jest szybkie ustalenie rozpoznania i wdrożenie leczenia.3
- Wyniki badań immunologicznych: przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny; w przypadku braku ich wykrycia rozszerzona diagnostyka autoimmunologiczna, w tym oznaczanie przeciwciał przeciwko MuSK (badania niedostępne w POZ).
- Wyniki badań neurofizjologicznych (badania niedostępne w POZ).
Diagnostyka różnicowa
- Niedoczynność tarczycy.
- Zespół miasteniczny Lamberta i Eatona (Lambert-Eaton myasthenes syndrom - LEMS):
- może występować w nowotworach złośliwych, zwłaszcza drobnokomórkowym nowotworze płuca
- objawia się osłabieniem i szybkim zmęczeniem przede wszystkim mięśni bliższych kończyn; tylko w rzadkich przypadkach dotyczy mięśni oczu lub gardła
- spowodowany immunologicznie wywołanym presynaptycznym defektem transmisji
- zwykle nie poddaje się leczeniu inhibitorami cholinesterazy.
- Zatrucie jadem kiełbasianym:
- objawy oczne, ale szybkie ustąpienie niedowładu
- objawy autonomiczne.
- ALS:
- cechy zespołu korowo-podstawnego
- fascykulacje, zanik
- objawy piramidowe.
- Mitochondropatie:
- stopniowy początek, brak fluktuacji objawów
- symetryczne osłabienie mięśni
- rzadko podwójne widzenie.
- Zespół Guillaina-Barrégo:
- nagły początek, często związany z infekcją
- brak fluktuacji, brak odruchów.
- Stwardnienie rozsiane.
- Depresja.
- Zaburzenia pod postacią somatyczną.
Wywiad lekarski
- Rozwój objawów jest zwykle powolny, ale choroba może mieć również piorunujący początek.
- Wczesne objawy to często ptoza i podwójne widzenie (diplopia) - początkowe objawy u 75% pacjentów.
- Inne wczesne objawy:
- głos nosowy
- niewyraźna mowa
- zaburzenie połykania
- obniżenie siły potrzebnej do wystarczającego trzymania głowy lub poruszania nią
- u 85% osób cierpiących na tę chorobę w ciągu 1–2 lat rozwija się uogólniona miastenia rzekomoporaźna
- u 15% choroba ogranicza się do mięśni oka (miastenia oczna).
- Utrata siły mięśni może mieć bardzo różną intensywność.
- Charakterystyczne jest nasilenie dolegliwości w ciągu dnia oraz w czasie aktywności.
- Odpoczynek regeneruje siły w ciągu kilku minut lub 1 godziny.
- W miarę postępu choroby może dojść do zajęcia tułowia i kończyn.
- Bardzo często występują inne zaburzenia autoimmunologiczne, głównie choroby tarczycy, ale także cukrzyca.
Badanie fizykalne
- Szybka męczliwość mięśni twarzy po wielokrotnych skurczach (np. podczas mrugania).
- Badanie neurologiczne w dużej mierze bez zmian. Na wczesnych etapach testy siły często są prawidłowe.
- Typowe nieprawidłowości w badaniu fizykalnym:
- asymetryczne osłabienie mięśni oka
- asymetryczna ptoza
- osłabienie mięśni twarzy (np. zamykanie oczu), rzadziej kończyn.
- Kliniczne testy zmęczenia:
- pozytywny wynik testu Simpsona: badana osoba nie jest w stanie patrzeć w górę przez dwie minuty bez wystąpienia ptozy
- przysiady - zdrowa osoba może wykonać od 20 do 30 przysiadów: badanie siły mięśni przed nimi i po nich
- trzymanie wyciągniętych rąk przez 3 minuty: badanie siły mięśni przed wyciągnięciem i po
- uścisk dłoni z 30 powtórzeniami: badanie siły mięśni przed uściskiem i po nim
- mrużenie oczu: obniżenie siły mięśniowej.
- Zmniejszenie siły w prostownikach kręgosłupa szyjnego.
- W przypadku zaawansowanej choroby: zanik i osłabienie odruchów własnych mięśni.
- Brak deficytów czucia.
Badanie uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego
- FT4, TSH.
- Stężenie glukozy we krwi.
- Kreatynina.
- Kinaza kreatynowa (CK).
- Transaminazy.
- W miastenii aktywność transaminaz i kinazy kreatynowej jest prawidłowa.
Diagnostyka specjalistyczna
- Przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny (AChR):
- obecne u 85% pacjentów
- czułość wynosi 85% w miastenii rzekomoporaźnej uogólnionej i około 50% w miastenii rzekomoporaźnej ocznej
- test ma wysoką swoistość, ale w przypadku innych zaburzeń autoimmunologicznych (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby) mogą wystąpić wyniki fałszywie dodatnie
- stężenie przeciwciał w surowicy nie koreluje z ciężkością choroby, ale jest wyższe w grupie chorych z wczesnym początkiem choroby.
- Przeciwciała anty-MuSK:
- są dodatnie u 40% pacjentów z ujemnymi przeciwciałami przeciwko receptorom acetylocholiny
- są badane w przypadku klinicznego podejrzenia choroby i przy niskim stężeniu przeciwciał AChR.
- Przeciwciała anty-LRP4 (Anti-Lipoprotein-Related Protein 4):
- mogą być wykryte u 2–45% pacjentów, u których wyniki przeciwciał AChR i MuSK są ujemne.
- Badania w kierunku zaburzeń autoimmunologicznych, które często towarzyszą miastenii rzekomoporaźnej:
- zapalenie tarczycy (autoimmunologiczne choroby tarczycy współistnieją z miastenią u niemal 20% chorych)3
- reumatoidalne zapalenie stawów.
- Badania w kierunku rzadszych współistniejących chorób autoimmunologicznych, np.:
- W diagnostyce innych zaburzeń chorób autoimmunologicznych należy oznaczyć:
- przeciwciała przeciwtarczycowe
- czynnik reumatoidalny
- przeciwciała przeciwjądrowe.
- Testy neurofizjologiczne (elektrostymulacyjna próba męczliwości oraz badanie elektromiograficzne pojedynczego włókna mięśniowego - SFEMG).
- Test inhibitorów cholinoesterazy.
- TK klatki piersiowej:
- u 15% pacjentów z miastenią rzekomoporaźną występuje grasiczak (miastenia rzekomoporaźna związana z grasiczakiem)
- u 70% osób z wczesnym początkiem rozwija się pęcherzykowa hiperplazja grasicy.
Wskazania do skierowania do specjalisty
- W przypadku podejrzenia miastenii rzekomoporaźnej należy skierować pacjenta do neurologa.
Leczenie
- O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.1-2
Przegląd
- Pierwszym wyborem jest leczenie łagodzące objawy za pomocą inhibitora cholinoesterazy, zwykle pirydostygminy.
- Jeśli leczenie to pozostaje nieskuteczne, wskazana jest leczenie glikokortykosteroidami lub innymi immunomodulatorami.
- W przypadku ciężkich, ostrych objawów wskazane jest dożylne podanie immunoglobulin (intravenous immunoglobulin - IVIG) lub plazmafereza (plasma exchange - PE) lub immunoadsorpcja.
- Leczenie immunomodulujące:
- glikokortykosteroidy
- leki immunosupresyjne
- plazmafereza
- tymektomia.
- Fizjoterapia i rehabilitacja.
Zalecenia dla pacjentów
- Należy unikać nadmiernej aktywności fizycznej.
Leczenie farmakologiczne
Inhibitory cholinoesterazy
- Bromek pirydostygminy (tabletki 60 mg):
- dawkowanie: 30 mg 3-4 x dziennie; dawkę można stopniowo zwiększać do 60 mg 3–8 x dziennie, w zależności od skuteczności i tolerancji
- lek podaje się co 4-5 godzin w ciągu dnia, z przerwą nocną.
- Chlorek ambenonium (tabletki 10 mg):
- dawkowanie: początkowo 5 mg na dobę. U chorych z umiarkowanie nasiloną chorobą skuteczna dawka wynosi zwykle 5–25 mg 3–4 x na dobę.
- Najczęstsze reakcje niepożądane po lekach doustnych:
- biegunka (≤30%)
- nadmierna sekrecja śliny (6%)
- pocenie się (4%)
- bradykardia
- niewyraźne widzenie
- koszmary senne (sporadyczne).
- Podawanie dożylne powinno odbywać się wyłącznie w warunkach szpitalnych. W wysokich zakresach dawek (doustnie >300 mg/d), a zwłaszcza w przypadku podawania dożylnego może wystąpić kryzys cholinergiczny:
- szybki początek zaostrzenia w postaci ogólnego osłabienia mięśni
- mimowolne skurcze mięśni
- bolesne skurcze mięśni
- pocenie się
- nudności
- skurcze brzucha
- skurcz oskrzeli i nadmierne wydzielanie oskrzelowe z dusznością
- nagłe parcie na mocz
- blok przedionkowo-komorowy
- mioza
- lęk/drażliwość.
- Podstawową metodą unikania przełomu cholinergicznego jest zachowanie odpowiedniego odstępu między dawkami inhibitorów cholinoesterazy.
Glikokortykosteroidy
- Adiuwant do inhibitorów cholinoesterazy, jeśli same inhibitory nie wykazują zadowalającego działania (nieskuteczność inhibitorów acetylocholinesterazy obserwuje się w miastenii z przeciwciałami przeciw białku MuSK).3
- Dawkę należy zwiększać powoli - zbyt wysoka dawka początkowa może pogorszyć stan pacjenta.
- W większości przypadków prowadzi do znacznej poprawy w ciągu 6–8 tygodni.
- U 30% remisja występuje nawet do 5 lat po leczeniu glikokortykosteroidami.
- Stosowane również adiuwantowo po tymektomii.6
Leki immunosupresyjne
- W przewlekłym leczeniu immunosupresyjnym chorych na miastenię wykorzystuje się:
Inne opcje leczenia
Tymektomia6
- Podstawowa metoda leczenia miastenii związanej z grasiczakiem.
- Stanowi „opcję terapeutyczną” u chorych z uogólnioną postacią choroby o wczesnym początku, którzy nie odnoszą wystarczających korzyści podczas leczenia objawowego.
- Najlepsze rezultaty uzyskuje się u pacjentów, którzy chorują krótko (1-2 lata).
- Skuteczność i wskaźnik odpowiedzi:
- w ciągu 1–2 lat wyleczenie lub stabilizację obserwuje się u 50–70% pacjentów poddanych tymektomii
- u części pacjentów poprawa następuje dopiero po kilku latach od zabiegu.
Plazmafereza
- Ilość 3–5 zabiegów wymiany wykazuje dobry efekt w ciągu kilku dni, ale jest on krótkotrwały (2–4 tygodnie).
- Ta forma terapii jest zarezerwowana dla pacjentów ze szczególnie ciężkimi objawami, takimi jak przełom miasteniczny.
- Może być również przydatna jako leczenie przedoperacyjne przed tymektomią w celu uniknięcia powikłań pooperacyjnych.
Immunoglobuliny dożylne (IVIG)
- Stosowane jako alternatywa dla plazmaferezy w kryzysie miastenicznym ze względu na szybki początek działania (w ciągu 1–2 tygodni).7
Fizjoterapia i rehabilitacja
- Często istotny element leczenia.
- Osoby chorujące na miastenię rzekomoporaźną mogą wzmocnić mięśnie oddechowe poprzez regularne ćwiczenia fizjoterapeutyczne.
Ciąża, poród i karmienie piersią
- Ciąża i karmienie piersią:
- u niektórych kobiet objawy nasilają się w czasie ciąży
- leki niskiego ryzyka podczas ciąży i karmienia piersią:
- glikokortykosteroidy
- azatiopryna
- immunoglobuliny
- ciąża jako względne przeciwwskazanie:
- inhibitory cholinoesterazy
- ze względu na potencjał teratogenny, przed rozpoczęciem leczenia następującymi lekami wymagane jest wykluczenie ciąży (ujemny test ciążowy):
- Poród
- Miastenia rzekomoporaźna nie wpływa na mięśnie macicy.
- Poród siłami natury ze znieczuleniem regionalnym (lidokaina) powinien być preferowany w stosunku do cesarskiego cięcia.
- Siarczan magnezu jako środek przeczyszczający, podobnie jak wiele innych leków, może powodować przełom miasteniczny i jest przeciwwskazany.
- Poród zwykle nie jest powodem do zmiany leków przyjmowanych regularnie w czasie ciąży.
Leki, które mogą pogorszyć przebieg miastenii
- Wiele różnych leków może pogorszyć przebieg choroby.
- Nie należy stosować:
- interferonu alfa i penicylaminy.
- Leki, które powinny być stosowane tylko z zachowaniem ostrożności:
- niektóre środki zwiotczające mięśnie stosowane w znieczuleniu (suksametonium)
- chinina, chinidyna i prokainamid (niedostępne w Polsce)
- niektóre antybiotyki:
- aminoglikozydy
- chinolony (np. ciprofloksacyna, lewofloksacyna, norfloksacyna)
- makrolidy (erytromycyna, azytromycyna)
- tetracyklina
- beta-blokery:
- propranolol, tymolol
- blokery kanału wapniowego
- diuretyki
- sole magnezu (środki przeczyszczające i neutralizujące kwasy o wysokim stężeniu magnezu)
- środki kontrastowe zawierające jod
- leki nasenne, uspokajające (benzodiazepiny)
- statyny
- lit
- toksyna botulinowa
- leki przeciwcholinergiczne
- chlorochina
- fenytoina.
Przebieg, powikłania i rokowanie
- O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.1-2
Przebieg
- Miastenia zazwyczaj zaczyna się od objawów ocznych, niekiedy przybiera postać uogólnioną.
- Do uogólnienia dochodzi zwykle w ciągu pierwszych dwóch lat trwania choroby. Maksymalna aktywność miastenii przypada na pierwsze 3-5 lat jej trwania.3
- U 10-20% pacjentów w ciągu pierwszego roku choroby dochodzi do samoistnej remisji, jednak możliwe są nawroty choroby.
- Przebieg choroby jest często zmienny. Jeśli mięśnie oddechowe są uszkodzone, szybkie zaostrzenie może zagrażać życiu.
Powikłania
- Kryzys miasteniczny:
- gwałtowne pogorszenie
- niebezpieczeństwo paraliżu oddechowego
- jeśli stan jest trudny do odróżnienia od kryzysu cholinergicznego, dożylne wstrzyknięcie inhibitorów cholinoesterazy różnicuje te stany.
- Neuropatia autonomiczna.
Rokowanie
- Spontaniczne trwałe remisje są rzadkie.
- Większość pacjentów dobrze reaguje na leczenie i może prowadzić w dużej mierze normalne życie z niewielkimi objawami lub bez nich.
- Niewydolność oddechowa:
- mniej niż 5% pacjentów sporadycznie wymaga intensywnej terapii
- nagłe zatrzymanie oddechu prowadzące do zgonu jest rzadkie.
- Chociaż jest to choroba postępująca, osoby chore mają normalną oczekiwaną długość życia.
Dalsze postępowanie
- Skierowanie do szpitala w przypadku:
- gwałtownego pogorszenia siły mięśni
- narastającej niewydolności oddechowej
- oznak kryzysu miastenicznego
- oznak kryzysu cholinergicznego.
Informacje dla pacjentów
Edukacja pacjenta
- Ogólne informacje o chorobie i jej rokowaniu.
- O sposobach leczenia i lekach, których należy unikać.
Materiały edukacyjne dla pacjentów
Źródła
Piśmiennictwo
- Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology 202; 96: 114-22. PMID: 33144515 PubMed
- Lisak RP. Myasthenia gravis. BMJ Best Practice. Last reviewed: 15 Sep 2021; last updated 01 Apr 2021. bestpractice.bmj.com
- Kostera-Pruszczyk A. Miastenia i zespół miasteniczny Lamberta-Eatona. Medycyna po Dyplomie - Neurologia. (dostęp 22.12.2023) podyplomie.pl
- Makarious D, Horwood K, Coward JIG. Myasthenia gravis: An emerging toxicity of immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer 2017; 82:128-36. PMID: 28666240 PubMed
- Elsais A, Wyller VB, Loge JH, Kerty E. Fatigue in myasthenia gravis: is it more than muscular weakness? BMC Neurol 2013; 13:132. pmid:24088269 PubMed
- Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016; 375: 511-22. doi: 10.1056/NEJMoa1602489 DOI
- Gajdos P, Chevret S, Toyka KV. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD002277. DOI: 10.1002/14651858.CD002277.pub4. DOI
Opracowanie
- Mateusz Szmidt (recenzent)
- Sławomir Chlabicz (redaktor)
- Thomas M. Heim (recenzent/redaktor)