Strzeszczenie:
- Definicja: Dziedziczony autosomalnie recesywnie zanik neuronów ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego, prowadzący do do postępującego osłabienia i zaniku mięśni. Spowodowany mutacjami w genie SMN1 (SMA5q).
- Epidemiologia: Jedna z najczęstszych chorób genetycznie uwarunkowanych, w Polsce zachorowalność na poziomie około 1: 8300.
- Objawy: Szerokie spektrum wieku zachorowania, nasilenia objawów, ciężkości przebiegu i występujących powikłań - w zależności od typu choroby. W najcięższych postaciach zaburzenia rozwoju motorycznego i osłabienie siły mięśniowej w wieku niemowlęcym.
- Badanie fizykalne: W zależności od typu choroby - postępujące osłabienie siły mięśniowej, niedowłady, zaburzenia chodu, zaniki mięśniowe.
- Diagnostyka: Rozpoznanie stawiane jest na podstawie wyników badania genetycznego. Obecnie diagnostyka w kierunku SMA jest elementem Rządowego Programu Badań Przesiewowych Noworodków.
- Leczenie: Dostępne leczenie farmakologiczne modyfikujące przebieg choroby, dostępne w ramach Programu Lekowego.
Informacje ogólne
Definicja
- Rdzeniowy zanik mięśni (ang. SMA - spinal muscular atrophy) to dziedziczony autosomalnie recesywnie zanik neuronów ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego
- związany z mutacjami genu SMN1 (SMA5q)
- W przebiegu choroby nstępuje stopniowe obumieranie motoneuronów rdzenia kręgowego, co w konsekwencji prowadzi do postępującego osłabienia i zaniku mięśni
- Bez leczenia chroobaa doprowadza w większości przypadków do unieruchomienia i niewydolności oddechowej.
Typy SMA1
- Szerokie spektrum wieku zachorowania, nasilenia objawów, ciężkości przebiegu i występujących powikłań - w zależności od typu choroby
- Fenotyp kliniczny zależy w największym stopniu od liczby kopii genu SMN2
| SMA 0 |
|
| SMA 1 |
|
| SMA 2 |
|
| SMA 3 |
|
| SMA 4 |
|
Częstość występowania
- SMA jest jedną z najczęstszych chorób genetycznie uwarunkowanych
- W Polsce w latach 2011 – 2015, badania wykazały zachorowalność na poziomie około 1: 83002
- zdiagnozowano w tym okresie 240 przypadków SMA
Objawy
- Badania przesiewowe i leczenie farmakologiczne modyfikujące przebieg choroby całkowicie zmieniły obraz kliniczny - często pacjenci nie rozwijają objawów choroby
Wywiad
- W klasycznym pełnoobjawowym przebiegu choroby obserwuje się postępujące osłabienie siły mięśniowej i zanik mięśni
- stopniowo obejmuje wszystkie grupy mięśniowe, w końcowej fazie także mięśnie oddechowe
- Choroba charakteryzuje bardzo szerokim spektrum wieku zachorowania, nasilenia objawów, ciężkości przebiegu i występujących powikłań
- typowy początek objawów - czas pojawienia się dolegliwości zależy bezpośrednio od typu choroby
- typ 0: po urodzeniu
- typ 1: przed 6 miesiącem życia
- typ 2: poiędzy 6 a 18 miesiącem życia
- typ 3: około 18 miesiąca życia
- typ 4: zwykle w wieku dorosłym
- typowy początek objawów - czas pojawienia się dolegliwości zależy bezpośrednio od typu choroby
Badanie fizykalne
- Osłabienie siły mięśniowej
- u dzieci nieprawidłowości w rozwoju motorycznym
- w ciężkich postaciach choroby brak podnoszenia lub utrzymania głowy, brak rozowju umiejętności siedzenia
- w przypadku objawów pojawiających się później - utrata nabytych dotychczas umiejętności, opóźnienia w osiąganiu rozwojowych kamieni milowych
- zaburzenia połykania i mięśni oddechowych
- trudności z kaszlem, zmniejszona siła ssania, osłabiony płacz
- niekiedy tachypnoe, spłycenie oddechu w przypadku zajęcia mięśni oddechowych
- u dzieci nieprawidłowości w rozwoju motorycznym
Diagnostyka
- Rozpoznanie stawiane jest na podstawie wyników badania genetycznego - w większości przypadków bialleliczna delecja genu SMN1
- Badania genetyczne3
- najczęściej wykonuje się badanie z wykorzystaniem techniki MLPA, która informuje o liczbie kopii genu SMN1 i SMN2
- brak obu alleli SMN1 potwierdza rozpoznanie kliniczne choroby
- obecność jednej kopii jest wskazaniem do dalszych badań, celem ewentualnej identyfikacji mutacji punktowej
- badanie w kierunku SMA jest elementem Rządowego Programu Badań Przesiewowych Noworodków4 od 2021r.
- w pierwszej kolejności wykonywane jest badanie umożliwiające identyfikację homozygotyczej delecji genu SMN1 stwierdzanej u 95-98% pacjentów z SMA, a następnie test MLPA
- najczęściej wykonuje się badanie z wykorzystaniem techniki MLPA, która informuje o liczbie kopii genu SMN1 i SMN2
Leczenie
- Obecnie dzięki leczeniu farmakologicznemu skutecznie można zatrzymać postęp choroby
- Leki modyfikujące przebieg choroby
- terapia genowa
- onasemnogen abeparwowek - fragment DNA zawierający sekwencję kodującą genu SMN1 wprowadzoną do kapsydu wirusa AAV9, użytego jako nośnika
- poprawa stabilności mRNA genu SMN2
- nusinersen - syntetyczny antysensowny oligonukleotyd, zmienia splicing genu SMN2 na poziomie mRNA, tak by ekson 7 nie był wycinany z transkryptu
- rysdyplam - mikromolekuła zmieniająca składanie (splicing) SMN2
- terapia genowa
Programy lekowe
Program lekowy B.102.FM
- W ramach programu lekowego B.102.FM prowadzone jest leczenie rdzeniowego zaniku mięśni:
- onasemnogen abeparwowek
- dla pacjentów do 6. miesiąca życia uprzednio nie leczonych
- z rozpoznaniem SMA 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1 i z nie więcej niż 3 kopiami genu SMN2
- nusinersen
- całej populacji pacjentów z SMA, niezależnie od typu i zaawansowania choroby
- rysdyplam
- dla pacjentów powyżej 2 miesiąca życia, u których stwierdzone zostały przeciwwskazania do leczenia nusinersenem
- z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, typu 2 lub typu 3 lub posiadający od jednej do czterech kopii genu SMN2
- onasemnogen abeparwowek
- Do leczenia w programie kwalifikowani są pacjenci spełniające szczegółowe kryteria włączenia dla danej substancji
Rokowanie
- Wymienione wyżej leki zapobiegają obumieraniu neuronów i powodują zahamowanie postępu choroby, ale nie są w stanie odwrócić już zaistniałych zmian
- dlatego najważniejsze jest jak najwcześniejsze wdrożenie leczenia - preferencyjnie w okresie przedobjawowym
- Dzięki badaniom przesiewowym noworodków w kierunku SMA, możliwe jest wczesne rozpoznanie choroby i rozpoczęcia leczenia do ukończenia 2. tygodnia życia - dzięki temu zapewnia prawidłowy rozwój pacjenta
Źródła
Piśmiennictwo
- Farrar MA, Park SB, Vucic S, et al. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017;81(3) pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Verhaart IEC, Robertson A, Leary R, et al. A multi-source approach to determine SMA incidence and research ready population. J Neurol. 2017;264(7) pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Calucho M, Bernal S, Alías L, et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018;28(3) pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Rządowy Program Badań Przesiewowych Noworodków w Polsce na lata 2019-2026 www.gov.pl
Autorzy
- lek. Natalia Jagiełła, (redaktor)
