Regional content

Content

Informacje ogólne

• Niniejszy artykuł zawiera ogólny przegląd podstawowych zasad leczenia nowotworów złośliwych za pomocą leków podawanych ogólnoustrojowo oraz terapii wspomagającej w przypadku związanych z nimi działań niepożądanych. Więcej szczegółów na temat stosowanych substancji i schematów leczenia, a także swoistej terapii wspomagającej można znaleźć w artykułach dotyczących poszczególnych onkologicznych sytuacji klinicznych.
Na temat terapii swoistych działań niepożądanych leczenia farmakologicznego nowotworów złośliwych w kontekście paliatywnym zob. także:
• Nudności i wymioty, opieka paliatywna
• Schorzenia jamy ustnej, opieka paliatywna
• Kacheksja i odwodnienie, opieka paliatywna
• Ból, opieka paliatywna

Definicja

• Leki stosowane ogólnoustrojowo w leczeniu chorób onkologicznych dzielą się na następujące główne grupy:
  • cytostatyki (chemioterapia)
  • leczenie ukierunkowane molekularnie, np.:
    • przeciwciała monoklonalne
    • małe cząsteczki, np. inhibitory kinazy tyrozynowej
  • leczenie hormonalne, np.:
    • inhibitory aromatazy
    • analogi GnRH
  • cytokiny, np. interferon 
  • leki stosowane w terapii wspomagającej (w tym artykule uwzględnione tylko w części dotyczącej działań niepożądanych), np.:
    • leki przeciwbólowe
    • leki neutralizujące/zapobiegające działaniom niepożądanym leczenia onkologicznego (biegunka, zmiany skórne, itp.)

Leki cytotoksyczne (chemioterapia)

Klasy

• Najważniejsze klasy leków cytotoksycznych to:
  • klasyczne leki alkilujące
  • pochodne platyny
  • antymetabolity
  • inhibitory wrzeciona podziałowego
  • antybiotyki o działaniu cytotoksycznym (interkalatory)

Mechanizmy działania

• Leki cytotoksyczne działają przede wszystkim na szybko proliferujące komórki, zarówno nowotworowe, jak i zdrowe.
  • Zdrowe, szybko proliferujące komórki znajdują się głównie w szpiku kostnym, nabłonku jelitowym i mieszkach włosowych.
  • Dlatego te narządy są szczególnie podatne na działania niepożądane.
• W celu usunięcia wielu komórek nowotworowych poprzez leczenie cytotoksyczne przy jednoczesnym zniszczeniu jak najmniejszej liczby zdrowych komórek, wymagany jest wysoki stopień selektywności terapii.
• Selektywna wrażliwość komórek nowotworowych opiera się głównie na osobliwościach kinetyki proliferacji i metabolizmu komórkowego.

Wpływ na cykl komórkowy

• Leki fazowo swoiste 
  • Oznacza to, że preparat wykazuje najsilniejsze działanie w określonej fazie cyklu komórkowego.
• Leki fazowo nieswoiste
  
  • Preparat działa, gdy komórki znajdują się w cyklu komórkowym (tj. w trakcie podziału komórkowego), nie ograniczając się do określonej fazy.
• Leki nieswoiste
  • Lek działa niezależnie od tego, czy komórki są w trakcie podziału, czy nie.

Wpływ na metabolizm komórkowy

• Leki alkilujące
• Antymetabolity
• Alkaloidy

Synergizm i antagonizm

• Synergizm — skojarzenie dwóch leków cytotoksycznych daje większy efekt przeciwnowotworowy niż wynikałoby to z sumy ich działań (potęgowanie efektu cytotoksycznego).
• Antagonizm — skojarzenie dwóch leków cytotoksycznych daje mniejszy efekt przeciwnowotworowy niż każdy z osobna.

Leki alkilujące

• Są one przekształcane w organizmie w substancje, które reagują z wieloma różnymi składnikami komórek.
• Reagują (alkilują) z grupą guaniny w DNA i hamują zarówno syntezę DNA i RNA, jak i mitozę.
• Preparaty są swoiste dla cyklu, ale nie dla fazy.
• Okres półtrwania leków we krwi jest często krótki, a metabolity są wydalane z moczem.
• Środki alkilujące, które są istotne w praktyce klinicznej, należą do 5 grup chemicznych:
  1. pochodne gazu musztardowego (chlorometyna, cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan, ifosfamid, trofosfamid, bendamustyna, estramustyna)
  2. etylenoiminy (tiotepa)
  3. alkilosulfoniany (busulfan, treosulfan)
  4. związki nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, semustyna, streptozocyna, chlorozotocyna)
  5. triazeny (dakarbazyna, prokarbazyna, altretamina, temozolomid)

Związki platyny

• Preparaty platynowe
  • cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna
  • Związki metali ciężkich, które zapobiegają syntezie DNA.
• Mechanizm działania
  • Po hydrolizie cisplatyna wiąże się z DNA.
  • Chemiczna modyfikacja struktury DNA powoduje powstawanie adduktów DNA.¹
  • Addukty DNA aktywują liczne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe i ostatecznie wywołują apoptozę.²
• Oporność
  • Oporność na cisplatynę może powstać na wiele sposobów, w tym poprzez zmiany w przepływie krwi do guza, zmieniony komórkowy transport cisplatyny, zwiększoną wewnątrzkomórkową detoksykację, zmienioną naprawę DNA lub zmiany w szlakach sygnalizacyjnych i hamowanie apoptozy.³
• Działania niepożądane
  • cisplatyna
    • silne nudności i wymioty⁴
    • Zależne od dawki działanie nefrotoksyczne, prowadzące do apoptozy i martwicy kanalików, nacieku komórek zapalnych i włóknienia, co ostatecznie może powodować niewydolnośc nerek.⁵
    • ototoksyczna
  • karboplatyna
    • W porównaniu z cisplatyną, karboplatyna w zalecanych dawkach terapeutycznych jest mniej nefrotoksyczna, mniej ototoksyczna i ma mniej działań niepożądanych, takich jak nudności i wymioty.
  • oksaliplatyna
    • Ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym oksaliplatyny jest czuciowa neuropatia obwodowa, zarówno ostra, jak i przewlekła.

Antymetabolity

• Są one analogiczne w swojej strukturze chemicznej do normalnych bloków budulcowych DNA.
• Uniemożliwiają włączenie normalnych bloków budulcowych lub są wprowadzane w ich miejsce do DNA, a następnie zakłócają mitozę i metabolizm komórki.
• Grupa ta obejmuje zarówno leki swoiste dla danej fazy, jak i dla danego cyklu.
• Przykładami powszechnie stosowanych antymetabolitów są:
  • antagoniści kwasu foliowego (metotreksat, raltitreksed, pemetreksed)
  • antagoniści puryn (merkaptopuryna)
  • antagoniści pirymidyn (fluorouracyl, kapecytabina, tegafur, cytarabina, gemcytabina)

Inhibitory wrzeciona podziałowego

• Grupy preparatów
  • alkaloidy barwinka różyczkowego (winkrystyna, winblastyna, winorelbina, windezyna)
  • taksany (paklitaksel, docetaksel)
• Mechanizm działania
  • Naturalne i półsyntetyczne substancje hamują funkcję mikrotubuli i zatrzymują mitozę w fazie S.
  • Substancje te, znane również jako inhibitory tubuliny lub toksyny mitotyczne, są częścią wielu terapii skojarzonych, ale niektóre z nich mogą być również stosowane w monoterapii.
  • alkaloidy barwinka różyczkowego
    • Substancje te, swoiste dla fazy, działają na białka kurczliwe w komórce, które są niezbędne do procesu mitozy.
  • taksany
    • Taksany hamują depolimeryzację mikrotubul, blokując mitozę i powodując śmierć komórkową.
    • Paklitaksel i docetaksel są skuteczne w podobnym spektrum nowotworów złośliwych, prawdopodobnie ze względu na podobne mechanizmy działania.
• Działania niepożądane
  • alkaloidy barwinka różyczkowego
    • Neurotoksyczność ruchowa ogranicza dawkę.
    • Alkaloidy barwinka różyczkowego mają silne miejscowe działanie drażniące.
  • taksany
    • reakcje nadwrażliwości
    • neurotoksyczność czuciowa
    • Neutropenia jest głównym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę.

Antybiotyki o działaniu cytostatycznym

• Ta grupa leków cytostatycznych obejmuje antracykliny i pochodną antracykliny — mitoksantron, daktynomycynę, bleomycynę oraz substancje alkilujące — mitomycynę i streptozocynę (streptozotocynę). 
• Antracykliny i podobne substancje (interkalatory)
  • doksorubicyna, epirubicyna, daunorubicyna, idarubicyna
  • Należą one do najskuteczniejszych leków przeciwnowotworowych i są stosowane w leczeniu wielu guzów litych i nowotworów hematologicznych u dorosłych i dzieci.
  • Mechanizm działania przeciwnowotworowego jest złożony i nie został jeszcze w pełni poznany.
    • Głównym mechanizmem działania jest hamowanie topoizomerazy II, kluczowego enzymu mitozy.
    • Ponadto substancje te poprzez kowalencyjne wiązanie z DNA zapobiegają interkalacji, tj. wiązaniu polimeraz niezbędnych do replikacji i transkrypcji. Dlatego ta grupa leków cytostatycznych jest również nazywana interkalatorami.
  • Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi antracyklin i mitoksantronu są toksyczność dla szpiku kostnego i kardiotoksyczność.
• Inne antybiotyki cytotoksyczne
  • Stanowią one niejednorodną grupę zarówno pod względem mechanizmów działania, jak i zastosowania.
  • powszechnie stosowane leki cytostatyczne to daktynomycyna (aktynomycyna D), bleomycyna i mitomycyna C

Inhibitory topoizomerazy I

• Pochodne kamptotecyny — topotekan i irinotekan
• Powodują nieodwracalne pęknięcia DNA, a także nieregularne wiązania krzyżowe DNA i indukują apoptozę.
• Irinotekan jest obecnie jednym z najważniejszych leków stosowanych w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Jest on również stosowany w przypadku drobnokomórkowego raka płuca i innych nowotworów złośliwych.
• Topotekan jest stosowany w przypadku przerzutowego raka jajnika, drobnokomórkowego raka płuca oraz w skojarzeniu z cisplatyną w przypadku raka szyjki macicy.
• Działania niepożądane ograniczające dawkę to neutropenia i biegunka (irinotekan) oraz supresja szpiku kostnego (topotekan).

Inhibitory topoizomerazy II (pochodne epipodofilotoksyny)

• Etopozyd, fosforan etopozydu, tenipozyd, amsakryna
• Hamują topoizomerazę II i w ten sposób przerywają mitozę.
• Prowadzą do dwuniciowych pęknięć DNA i apoptozy.
• Są składnikami wielu terapii skojarzonych. Stosowane są m.in. w przypadku drobnokomórkowego anaplastycznego raka płuca, raka jądra, chłoniaków złośliwych i ostrej białaczki szpikowej.

Inne cytostatyki

• Hydroksykarbamid (hydroksymocznik)
• Mitotan
• Asparaginaza (kryzantaspaza)
• Tretynoina

Substancje ukierunkowane molekularnie

Inhibitory sygnałów

• Ingerują przede wszystkim w komórkowe mechanizmy regulacyjne transmisji sygnału.
  • Głównie poprzez hamowanie kinaz białkowych, które regulują różne funkcje komórkowe.
  • Niektóre leki mają dodatkowy wpływ na regulację komórek poprzez inne punkty uchwytu.
• Inhibitory sygnałów są obecnie stosowane z różnym efektem w wielu nowotworach złośliwych.
• Są zwykle lepiej tolerowane niż klasyczne leki cytostatyczne.
• Różne typy
  • inhibitory receptorów naskórkowego czynnika wzrostu: inhibitory EGFR i HER2
  • inhibitory receptora Bcr-Abl, Kit i PDGF (np. imatynib, nilotynib)
  • inhibitory wielokinazowe (np. sunitininb, pazopanib, dazatynib)
  • inhibitory mTOR (np. temsirolimus, ewerolimus)
  • inne inhibitory sygnałów (nie inhibitory kinazy białkowej) (np. anagrelid)

Przeciwciała monoklonalne

• Przeciwciała monoklonalne stały się ważnym narzędziem w leczeniu różnych nowotworów złośliwych.
• Mechanizm działania
  • Mają właściwość swoistego wiązania się z antygenami wyrażanymi przez komórki nowotworowe, inicjując w ten sposób różne procesy przeciwnowotworowe w zależności od mechanizmu działania leku.⁶
  • Nową opcją terapeutyczną są koniugaty przeciwciał i leków. W tym przypadku substancja antyproliferacyjna, taka jak lek cytotoksyczny, jest sprzężona z przeciwciałem swoiście rozpoznającym komórki nowotworowe. Pozwala to na dostarczenie substancji czynnej w sposób swoisty i w skoncentrowanej formie bezpośrednio do komórki nowotworowej i uwolnienie jej w ukierunkowany sposób.
  • Innym stosunkowo nowym rozwiązaniem są inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, np. inhibitory PD-1, PD-L1 lub CTLA-4. Przeciwciała te blokują immunologiczne punkty kontrolne i w ten sposób aktywują przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Są stosowane między innymi w przypadku raka pęcherza moczowego, czerniaka złośliwego oraz w niektórych postaciach raka płuca.

Terapia hormonalna

• Kluczową rolę w terapii hormonalnej chorób onkologicznych odgrywają receptory steroidowe.  
• Nowotwory wrażliwe na hormony to np.:
  • rak piersi, rak endometrium, rak prostaty, niektóre guzy neuroendokrynne (rakowiaki)
• Glikokortykosteroidy
  • Stosowane są w skojarzeniu z cytostatykami w leczeniu niektórych rodzajów chłoniaków i białaczek.
  • Działanie przeciwzapalne i przeciwwymiotne jest również wykorzystywane we wspomagającej terapii nowotworów złośliwych.
    • np. w leczeniu objawowym przerzutów do mózgu i guzów mózgu, w celu zmniejszenia obrzęku mózgu i jako składnik terapii przeciwwymiotnej
• Antyestrogeny 
  • selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM)
    • Działają na receptor estrogenowy jako antagoniści i częściowi agoniści.
    • np. tamoksyfen: główne wskazanie to rak piersi
  • selektywne regulatory receptora estrogenowego w dół (SERD)
  • Mają tylko efekt antagonistyczny.
  • np. fulwestrant: stosowany u chorych na raka piersi po menopauzie z ekspresją receptora estrogenowego w komórkach nowotworowych
  • inhibitory aromatazy
    • Blokują enzymatyczną konwersję androgenów w estrogeny.
    • niesteroidowe: anastrozol, letrozol
    • steroidowe: eksemestan
• Gestageny
  • Są stosowane głównie w przypadku raka endometrium i raka piersi.
• Analogi GnRH
  • np. buserelina, goserelina, leuprorelina
  • Przy ciągłym stosowaniu hamują uwalnianie gonadotropiny, a tym samym funkcje gonad (odwracalna kastracja chemiczna).
• Estrogeny
  • Mają silne i długotrwałe działanie hamujące w przypadku przerzutowego raka prostaty.
• Leki antyandrogenowe
  • np. bikalutamid, enzalutamid
  • Substancje te działają jako konkurencyjni agoniści androgenów i blokują wiązanie dihydrotestosteronu z receptorem.
  • Są stosowane w leczeniu raka prostaty.

Cytokiny

• Mechanizmy działania
  • Cytokiny są cząsteczkami komunikacyjnymi między komórkami i działają na różne komórki docelowe za pośrednictwem swoistych receptorów powierzchniowych.
  • Niektóre cytokiny mają niewielki efekt lub tylko jeden rodzaj efektu (erytropoetyna lub epo), ale większość z nich ma wiele różnych efektów w zależności od tego, z którą komórką docelową się wiążą (TNF, IL-1).
  • Większość komórek w organizmie posiada receptory dla kilku cytokin.
  • Niektóre cytokiny mogą stymulować komórkową obronę immunologiczną przed komórkami nowotworowymi, inne wywierają bezpośredni wpływ antyproliferacyjny na komórki nowotworowe.
• Przykłady zastosowania cytokin w onkologii
  • IFN-alfa w leczeniu czerniaka złośliwego, niektórych białaczek i chłoniaków
  • IL-2 w leczeniu raka nerki

Leczenie

Zasady leczenia

• Wyłącznie leczenie farmakologiczne
  • monoterapia
  • leczenie skojarzone
• Leczenie ciągłe
• Leczenie przerywane

Chemioterapia + radioterapia  

• W przypadku niektórych rodzajów nowotworów złośliwych wskazane może być jednoczesne stosowanie chemioterapii i radioterapii.
• Połączenie to zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak toksyczność dla skóry i szpiku kostnego.

Skojarzenie kilku leków

• Istnieje wiele powodów, dla których warto stosować leczenie skojarzone:
• Unikanie rozwoju oporności
  • Jeśli stosuje się jednocześnie kilka skutecznych leków, istnieje mniejsze ryzyko, że komórki nowotworowe rozwiną oporność na wszystkie z nich.
• Leki mają różne punkty uchwytu.
  • Ich skuteczność można zwiększyć, jeśli działają one w różny sposób na cykl komórkowy lub procesy biochemiczne.
  • Odwrotnie, niekorzystne jest stosowanie dwóch preparatów o mniej więcej tym samym mechanizmie działania.
• Heterogennność guza
  • Zastosowanie kilku substancji czynnych zwiększa prawdopodobieństwo wyeliminowania grup komórek o różnych właściwościach oporności.
• Połączenie leków o różnych profilach działań niepożądanych
  • Może być przydatne do wzmocnienia efektu bez znacznego zwiększania toksyczności.

Immunochemioterapia

• Połączenie leków cytotoksycznych i immunoterapii (np. cytokinami lub inhibitorami punktów kontrolnych)
  • Chemioterapia działa poprzez niszczenie komórek nowotworowych lub spowalnianie ich wzrostu.
  • Immunoterapia stymuluje lub odbudowuje obronę przeciwnowotworową układu odpornościowego. 
  • Skojarzenie obu form leczenia jest często stosowane w leczeniu różnych rodzajów chłoniaków i białaczek oraz szeregu nowotworów litych (inhibitory punktów kontrolnych z chemioterapią).

Dawkowanie

• Chemioterapia przerywana jest często bardziej skuteczna niż leczenie ciągłe z niższymi dawkami dziennymi.
• Podawanie wysokich dawek leków cytotoksycznych w odstępach czasu może prowadzić do wyższego stopnia selektywnego działania na komórki nowotworowe, ponieważ zdrowe komórki macierzyste przeżywają w fazie spoczynku, podczas gdy komórki nowotworowe są nadal w cyklu, gdy rozpoczyna się kolejne leczenie.
• W przypadku wielu wskazań, za najskuteczniejsze leczenie uważa się krótkie i intensywne leczenie skojarzone z maksymalną tolerowaną dawką, którą powtarza się po powrocie prawidłowej funkcji szpiku kostnego.

Dawkowanie w odniesieniu do toksyczności

• Istotnych jest wiele czynników, takich jak nudności, wymioty, stan odżywienia, wiek, czynniki psychospołeczne, czynność nerek i toksyczność neurologiczna.
• Toksyczność hematologiczna jest zwykle czynnikiem ograniczającym dawkowanie leków cytotoksycznych.
  • Dawkowanie zwykle dostosowuje się w oparciu o liczbę leukocytów, granulocytów lub płytek krwi.
  • Nadir, najniższa dopuszczalna wartość, wynosi 1,0–2,0 x 10⁹/l dla leukocytów i 75–100 x 10⁹/l dla płytek krwi.
• Dawka jest często dostosowywana w zależności od nadiru. Jeśli nadir nie zostanie osiągnięty, dawkę można zwiększyć do maksymalnego osiągalnego efektu cytotoksycznego.

Terapia adjuwantowa

• Leczenie wspomagające po resekcji guza
  • Np. rak piersi jest zwykle najpierw usuwany chirurgicznie, a następnie leczony chemioterapią, terapią hormonalną i/lub radioterapią.
• Terapia adjuwantowa ma na celu wyeliminowanie rozsianych komórek nowotworowych lub — po niekompletnej resekcji — zmniejszenie masy guza.
• Efekt zależy od:
  • wrażliwości komórek nowotworowych na zastosowane leczenie
  • pozostałego obciążenia nowotworem
    • Komórki nowotworowe, które rozprzestrzeniły się, namnożyły i ulokowały w uprzednio zdrowej tkance, są trudniejsze do zniszczenia niż na przykład krążące komórki nowotworowe.
• Terapia adjuwantowa (pooperacyjna) jest stosowana m.in. w przypadku raka piersi, raka jajnika i różnych guzów złośliwych u dzieci.
• Leczenie neoadjuwantowe
  • Leczenie przed resekcją chirurgiczną. Celem jest zazwyczaj zmniejszenie rozmiaru guza. Pozwala to w pewnych okolicznościach na przekształcenie wcześniej nieoperacyjnego guza w operacyjny.

Ocena skuteczności

• Skuteczność jest oceniana pod względem:
  • czasu przeżycia
  • wskaźnika przeżywalności
  • odpowiedzi na leczenie
  • czasu do progresji
  • wpływu na jakość życia

Czas przeżycia

•  Często jest używany jako miara skuteczności leczenia.
  • Mediana przeżycia całkowitego (overall survival - OS) odnosi się do okresu, w którym przeżyło 50% pacjentów.
  • Mediana przeżycia wolnego od progresji (progression-free survival - PFS) to okres, w którym u 50% pacjentów nie doszło do progresji choroby lub zgonu.

Wskaźnik przeżywalności

• OS lub PFS np. po roku, 3 latach, 5 latach, 10 latach

Kryteria odpowiedzi (guzy lite)⁷ 

• Całkowita remisja (complete response — CR)
  • brak widocznych zmian nowotworowych w badaniach obrazowych
• Częściowa remisja (partial response — PR)
  • Suma wszystkich najdłuższych średnic obserwowanych wyjściowo zmian nowotworowych zmniejszyła się o ≥30% w porównaniu ze stanem wyjściowym. 
• Progresja (choroba postępująca, progressive disease — PD)
  • co najmniej 20-procentowy wzrost sumy średnic obserwowanych wyjściowo zmian nowotworowych lub pojawienie się nowych, nieobecnych wcześniej zmian
• Stabilna choroba (stable disease — SD)  
  • bez PR i PD
  • wartości referencyjne to najmniejsze dotychczasowe sumaryczne średnice guza pierwotnego i przerzutów
• Obiektywna odpowiedź (objective response — OR)
  • zmniejszenie średnicy guza (PR lub CR)
  • obiektywny wskaźnik odpowiedzi: odsetek pacjentów z CR lub PR

Czas do progresji (time to progression —TTP)

• Okres od całkowitej lub częściowej remisji do progresji lub nawrotu guza
• Jest tożsamy z czasem trwania remisji.

Wpływ na jakość życia

• Samopoczucie i funkcje — fizyczne, psychologiczne i społeczne
• Standaryzowane kwestionariusze dotyczące jakości życia związanej z chorobą  

Działania niepożądane

• Natychmiastowe działania niepożądane
  • ból w miejscu wstrzyknięcia (rzadko)
  • wynaczynienie (rzadko)
  • wstrząs anafilaktyczny (rzadko)
• Wczesne działania niepożądane — w ciągu kilku godzin
  • nudności, wymioty (często)
  • gorączka (rzadko)
• Średnioterminowe działania niepożądane — w ciągu kilku dni do tygodni
  • wpływ na szpik kostny (hematologiczne działania niepożądane)
  • po upływie 1–3 tygodni — dla większości leków cytotoksycznych
  • po upływie 4–6 tygodni — w przypadku pochodnych nitrozomocznika
  • zapalenie jamy ustnej
  • łysienie
  • biegunka
  • polineuropatia
  • zaparcia
  • porażenna niedrożność jelita
  • zapalenie pęcherza moczowego
  • nefrotoksyczność
• Późne efekty — po miesiącach i latach, np.:
  • skóra — hiperpigmentacja
  • uszkodzenie ważnych narządów — serca, płuc
  • zaburzenia gonad — brak miesiączki, zmniejszone stężenie plemników
  • działanie onkogenne — np. białaczka wtórna

Niedokrwistość

• Nawet w przypadku leczenia nowotworów należy wyjaśnić inne możliwe przyczyny niedokrwistości.
• Czynniki stymulujące erytropoezę (erythropoiesis stimulating agents - ESA)
  • W leczeniu niedokrwistości wywołanej chemioterapią można rozważyć podawanie ESA.
  • Rozważając zastosowanie ESA, należy poinformować pacjentów o korzyściach (potencjalny wzrost jakości życia i zmniejszenie częstotliwości transfuzji) i ryzyku (powikłania zakrzepowo-zatorowe i nadciśnienie).
  • W trakcie leczenia ESA zawsze należy stosować suplementację żelaza.
  • Stosowanie ESA należy rozpocząć w przypadku stężenia hemolgobiny <10 g/dl i prowadzić do osiągnięcia stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl.
• Przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych
  • W różnych kontekstach klinicznych restrykcyjne wskazania do transfuzji nie wiążą się z niekorzystnymi skutkami klinicznymi dla pacjentów z ostrą niedokrwistością. Wobec braku danych na temat niedokrwistości wywołanej terapią nowotworową, podobną sytuację można założyć przez analogię.
  • Oprócz stanu klinicznego i nasilenia objawów niedokrwistości, wartość Hb (lub hematokryt), w procesie podejmowania decyzji o transfuzji pod uwagę są również brane ostry charakter utraty krwi oraz możliwości kompensacyjne pacjenta i czynniki ryzyka.

 Patrz tabela: Leczenie cytostatyczne, zalecenia dotyczące transfuzji erytrocytów

• • U pacjentów z niedokrwistością wywołaną długotrwałym leczeniem przeciwnowotworowym, należy rozważyć transfuzję, jeśli hematokryt spadnie poniżej 24–21% lub stężenie hemoglobiny jest niższe niż 8–7 g/dl (<5,0–4,3 mmol l), biorąc pod uwagę i ważąc ogólną sytuację.

Neutropenia

• Profilaktyczne podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest zależne od ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej zgodnie z indywidualnymi czynnikami ryzyka i stosowaną terapią cytotoksyczną.
• Sama neutropenia bez gorączki po leczeniu nowotworu nie uzasadnia podawania G-CSF.
• Jeśli po leczeniu nowotworu wystąpi gorączka neutropeniczna, nie należy rutynowo podawać G-CSF.

Nudności i wymioty

• Ponieważ terapia działań niepożądanych jest zwykle prowadzona w ramach leczenia klinicznego w ośrodkach onkologicznych, opisano ją tutaj jedynie pokrótce.
• Podział na ostre — opóźnione — antycypacyjne
  • ostre: wystąpienie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia nowotworu
  • opóźnione: wystąpienie później niż 24 godziny po rozpoczęciu leczenia nowotworu i trwające do 5 dni
  • antycypacyjne: konsekwencja warunkowania klasycznego
    • wywoływane przez czynniki zewnętrzne, takie jak zapach, smak i wrażenia wizualne
    • wywoływane przez czynniki psychologiczne, takie jak lęk i napięcie 
    • uwarunkowane przez nudności i wymioty podczas wcześniejszej terapii nowotworowej
• Antycypacyjne nudności i wymioty
  • Jeśli wystąpią, są trudne do leczenia. Dlatego profilaktyka przeciwwymiotna powinna być stosowana od pierwszego cyklu leczenia.
  • W przypadku antycypacyjnych nudności i wymiotów można stosować:
    • terapię behawioralną, w tym odczulanie i hipnozę
    • benzodiazepiny
    • olanzapinę
• Utrzymujące się dolegliwości po chemioterapii
  • Jeśli nudności lub wymioty utrzymują się po chemioterapii pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego i przestrzegania zaleceń terapeutycznych, równolegle z leczeniem farmakologicznym należy rozważyć inne przyczyny, np.:
    
    • jednoczesne podawanie leków emetogennych
    • wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego
    • niedrożność w przewodzie pokarmowym
  • postępowanie w przypadku niewystarczająco kontrolowanych nudności lub wymiotów pomimo profilaktyki przeciwwymiotnej podczas cyklu leczenia:
    • Nie należy zwiększać dawki antagonistów receptora 5-HT3 lub neurokininy-1 ponad zalecaną dawkę dobową.
    • Nie należy podawać leku przeciwwymiotnego z tej samej klasy substancji.
• W przypadku wystąpienia nudności lub wymiotów pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego, można stosować następujące (ratunkowe) leki przeciwwymiotne:
  • neuroleptyki i inni antagoniści receptorów dopaminowych
    • Olanzapina: początkowo 5 mg 1 raz na dobę doustnie (porównywalnie najwyższa skuteczność). Powinna być preferowana w stosunku do metoklopramidu jako ratunkowy lek przeciwwymiotny. Należy wziąć pod uwagę działanie uspokajające.
    • haloperidol: początkowo 1 mg 1–3 razy na dobę doustnie
    • metoklopramid: 10 mg 3 razy na dobę doustnie (dzienna dawka maksymalna 0,5 mg/kg m.c.. do maks. 30 mg) przez 5 dni
    • lewomepromazyna: początkowo 1–5 mg 3 razy na dobę doustnie
    • alizapryd: początkowo 50 mg 3 razy na dobę
  • benzodiazepiny:
    • lorazepam: początkowo 1–2 mg 1 raz na dobę doustnie
    • alprazolam: początkowo 0,25–1,0 mg 1 raz na dobę doustnie
  • blokery receptora H1
    • dimenhydrynat: początkowo 50–100 mg 3 razy na dobę doustnie lub 150 mg 1–2 razy na dobę doodbytniczo
• Kannabinoidy
  • W wyjątkowych przypadkach należy rozważyć stosowanie kannabinoidów.
  • Aby uzyskać więcej informacji na temat leczenia kannabinoidami nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią, zobacz także artykuł Nudności i wymioty, opieka paliatywna i Leki zawierające kannabinoidy.
  • np. tetrahydrokannabinol (THC), dawka początkowa 5 mg 3 razy na dobę, maksymalna zalecana dawka dobowa 50 mg

Biegunka

• U pacjentów immunokompetentnych można rozważyć profilaktykę biegunki wywołanej leczeniem nowotworowym za pomocą synbiotyków.
• W niepowikłanej biegunce (stopień 1. i 2. bez konstelacji ryzyka) leczenie biegunki wywołanej terapią nowotworową należy prowadzić z użyciem loperamidu.
• W przypadku początkowo ciężkiej biegunki (stopnia 3. lub wyższego) wymagającej hospitalizacji, leczenie biegunki wywołanej terapią nowotworową można przeprowadzić za pomocą loperamidu w skojarzeniu z oktreotydem.
• W przypadku biegunki opornej na leczenie loperamidem, oprócz wyrównania gospodarki elektrolitowej i płynowej, należy zastosować jeden z następujących leków:
  • oktreotyd (100–150 mcg podskórnie 3 x dziennie, eskalacja dawki 500 mcg podskórnie 3 x dziennie)
  • kodeina (15–60 mg maks. 4 x dziennie)
  • budezonid (9 mg 1 raz dziennie)
  • racekadotryl (100 mg 3 x dziennie)
  • doustne aminoglikozydy
  • tinctura opii (0,6–1,2 ml doustnie, 3 x dziennie)

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

• Czynniki ryzyka związane z leczeniem obejmują między innymi rodzaj i dawkę chemioterapii.
  • chemioterapia wysokodawkowa
  • allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
• Czynniki ryzyka związane z pacjentem obejmują między innymi:
  • zły stan zdrowia i higieny jamy ustnej
  • zmniejszone wydzielanie śliny
  • uwarunkowania genetyczne
  • ograniczoną czynność nerek lub wątroby
  • wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (np. nowotwory głowy i szyi)
• Standaryzowana pielęgnacja jamy ustnej w profilaktyce zapalenia błony śluzowej jamy ustnej powinna być stosowana we wszystkich grupach wiekowych i we wszystkich rodzajach leczenia raka z ryzykiem zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Obejmuje ona:
  • pielęgnację przez pacjenta
    • płukanie ust (regularne nawilżanie jamy ustnej) wodą lub NaCl 0,9%
    • pielęgnacja zębów miękką szczoteczką do zębów
    • czyszczenie przestrzeni międzyzębowych za pomocą nici dentystycznych i/lub szczoteczek międzyzębowych
    • unikanie czynników drażniących (roztworów zawierających alkohol lub cukier, tytoniu, ostrych i gorących potraw oraz kwaśnych pokarmów)
    • bieżące monitorowanie zmian i bólu
  • środki zapobiegawcze dostosowane do ryzyka stosowane przez stomatologa
  • ścisłe monitorowanie kliniczne
• Leczenie
  • Protokoły pielęgnacji jamy ustnej (patrz wyżej) powinny być kontynuowane jednocześnie z leczeniem zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. 
  • Jeśli to konieczne, należy stosować opioidy w ogólnoustrojowym leczeniu bólu w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wywołanego chemioterapią.
  • Roztwór do płukania jamy ustnej z doksepiną (0,5%) można stosować w przypadku bólu spowodowanego zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej podczas chemioterapii.

Wykwity trądzikopodobne pod wpływem terapii inhibitorem EGFR (epidermal growth factor)

• W profilaktyce wykwitów trądzikopodobnych i późniejszego rogowacenia naskórka, należy zalecić pacjentom następujące zachowania i podstawowe środki podczas leczenia inhibitorami EGFR:
  • unikanie mechanicznych i chemicznych czynników drażniących z mikrourazami skóry, takich jak np.:
    • wysoka temperatura
    • wilgotność
    • golenie na mokro
    • efekty niedrożności spowodowane ciasnym obuwiem
  • ochrona przed promieniowaniem UV
    • unikanie bezpośredniego światła słonecznego lub sztucznego promieniowania UV (solarium)
    • Kremy z filtrem UV stanowią stosunkowo słabą ochronę, dlatego zalecane jest noszenie odpowiedniej odzieży.
  • podstawowe środki pielęgnacyjne
    • stosowanie olejków do kąpieli/pod prysznic o neutralnym pH 5
    • pielęgnacja kremem zawierającym mocznik 5–10% co najmniej 2 razy dziennie
• Ponadto, oprócz przestrzegania zasad i podstawowych środków pielęgnacji, podczas leczenia inhibitorami EGFR należy stosować doustną profilaktykę tetracyklinami (minocykliną lub doksycykliną) w celu zmniejszenia nasilenia wykwitów trądzikopodobnych.
• Można rozważyć miejscową profilaktykę wykwitów trądzikopodobnych, wywołanych inhibitorem EGFR za pomocą kremu z niacynamidem.
• Leczenie
  • Jeśli wystąpią wykwity trądzikopodobne, należy kontynuować podstawowe środki wymienione powyżej.
  • Dalsze leczenie jest zależne od stopnia nasilenia w skali CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)⁸:
  • Patrz tabela: Terapia cytostatyczna Klasyfikacja wysypki trądzikowej zgodnie z wersją CTCAE 4.03
    • stopień 1: podstawowe środki, w tym doustne podawanie antybiotyków i miejscowe leczenie kremem zawierającym antybiotyk 2 razy dziennie (np. metronidazol, nadifloksacyna)
    • stopień 2: takie jak stopień 1 i miejscowe steroidy stopnia 2–3 (np. prednikarbat w kremie)
    • stopień 3/4: przerwanie terapii i współleczenie dermatologiczne

Łysienie

• Profilaktyka
  • Aby zapobiec łysieniu wywołanemu chemioterapią wyższego stopnia, podczas chemioterapii można zaoferować chłodzenie skóry głowy, z zastrzeżeniem oceny ryzyka i korzyści.
• Edukacja i przygotowanie pacjentów
  • Ze względu na stygmatyzację łysienia spowodowanego terapią nowotworową oraz brak możliwości profilaktyki i leczenia, pacjenci powinni być przygotowani na tę sytuację, należy im oferować rozmowy wspierające i na wczesnym etapie przepisać pożądaną perukę.

Zespół ręka-stopa pod wpływem leków cytotoksycznych lub inhibitorów wielokinazowych

• Bolesne zmiany rumieniowe uwydatnione w obrębie dłoni i stóp w związku z farmakoterapią nowotworów
• Profilaktyka
  • W profilaktyce zespołu ręka-stopa należy zalecić pacjentom następujące zachowania i podstawowe środki:
    • unikanie obciążenia mechanicznego (nacisk, tarcie, ciepło)
    • unikanie szkodliwych substancji chemicznych i długotrwałego kontaktu z wodą, detergentami
    • leczenie wcześniej istniejących schorzeń, takich jak odparzenia, martwice, grzybice, nadmierne rogowacenie
  • Ponadto w profilaktyce zespołu ręka-stopa należy stosować krem zawierający mocznik 5–10% kilka razy dziennie (min. 2 x dziennie).
• Leczenie
  • W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa należy kontynuować działania profilaktyczne.
  • Ponadto, w zależności od stosowanej substancji, należy rozważyć wydłużenie odstępów między terapiami lub zmniejszenie dawki substancji wyzwalającej w stosunku do korzyści płynących z leczenia.
  • Należy wdrożyć diklofenak w maści 2-3 razy dziennie
  • Dodatkowo należy zastosować leczenie przeciwzapalne miejscowymi glikokortykosteroidami klasy 2–3.
  • Na podeszwę można nałożyć opatrunek hydrokoloidowy.

Zmiany paznokci

• Podczas terapii substancjami toksycznymi dla paznokci należy przeprowadzać regularne obserwacje paznokci dłoni i stóp.
• W profilaktyce powikłań związanych z paznokciami zalecane są następujące podstawowe środki:
  • unikanie obciążeń mechanicznych, takich jak tarcie i nacisk na paznokieć i płytkę paznokcia, np.:
    • nadmierny manicure
    • sztuczne paznokcie
    • obgryzanie paznokci
    • usuwanie skórek
    • uciskające obuwie
  • unikanie drażniących substancji chemicznych, takich jak:
    • długotrwały kontakt z wodą
    • zmywacze do paznokci zawierające aceton
    • środki czyszczące
  • pielęgnacja paznokci
    • prosto przycięte, niezbyt krótkie paznokcie
    • codzienne stosowanie miejscowych kremów zawierających mocznik na tkanki okołopaznokciowe
• Nawet po pojawieniu się zmian na paznokciach zaleca się kontynuację podstawowych środków zapobiegawczych (patrz wyżej).
• Zanokcica
  • Jeśli podczas terapii EGFR wystąpi zanokcica, należy pobrać posiewy mikrobiologiczne ze skóry w okolicy zmian, w celu zidentyfikowania patogenów i umożliwienia ich swoistego leczenia.
  • W przypadku braku odpowiedzi na leczenie miejscowe należy w przypadku zanokcicy zastosować ogólnoustrojowe leczenie przeciwbakteryjne zgodnie ze spektrum patogenów (wymaz).

Świąd

• Profilaktyka świądu odpowiada środkom behawioralnym i podstawowym podczas leczenia inhibitorami EGFR (zob. sekcja na temat wykwitów trądzikopodobnych).
• Leczenie
  • Należy kontynuować podstawowe środki.
  • Dalsze leczenie zależy od stopnia nasilenia i obejmuje:
    • nawilżające środki do stosowania zewnętrznego
    • w razie potrzeby doustne leki przeciwhistaminowe
    • w razie potrzeby miejscowe glikokortykosteroidy klasy 2 (np. prednikarbat w kremie)
  • W przypadku opornego na leczenie świądu podczas terapii inhibitorem EGFR, oprócz wdrożonych środków można podać aprepitant.

Polineuropatia

• Diagnostyka
  • Przed rozpoczęciem potencjalnie neurotoksycznej terapii nowotworu należy przeprowadzić badanie stanu neurologicznego w celu ustalenia stanu wyjściowego i zidentyfikowania pacjentów z grupy ryzyka.
  • Przed każdym cyklem należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski, ze szczególnym uwzględnieniem możliwej neurotoksyczności, w tym w razie potrzeby powtórzyć badanie stanu neurologicznego.
  • Rejestrując wyniki zgłaszane przez pacjentów (oprócz wywiadu lekarskiego i badania przedmiotowego), można zwiększyć wskaźnik wczesnego rozpoznawania polineuropatii wywołanej chemioterapią.
    • Odpowiednimi kwestionariuszami do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów są np. całkowity wynik neuropatii (TNS) lub QLQ-CIPN 20.
• Czynniki ryzyka
  • cukrzyca
  • toksyczne substancje pokarmowe, zwłaszcza alkohol
  • niewydolność nerek
  • niedoczynność tarczycy
  • zaburzenia kolagenu/zapalenia naczyń
  • niedobór witamin (np. B1, B6, B12)
  • zakażenie HIV
  • choroba Charcota-Mariego-Tootha (mutacja genu)
• Profilaktyka
  • Aby zapobiec polineuropatii wywołanej chemioterapią wyższego stopnia, kluczowe jest jej wczesne wykrycie.
  • Aby uniknąć utraty funkcji z powodu polineuropatii wywołanej chemioterapią, instrukcje dotyczące regularnego treningu funkcjonalnego (patrz poniżej) można podać już na początku potencjalnie neurotoksycznej terapii nowotworowej.
• Leczenie (funkcjonalność)
  • W przypadku jawnej polineuropatii wywołanej chemioterapią, należy zastosować kinezyterapię w celu poprawy funkcjonalności. Może ona obejmować:
    • ćwiczenia równowagi
    • trening sensomotoryczny
    • trening koordynacyjny
    • trening wibracyjny
    • trening motoryki małej
• Leczenie bólu (więcej informacji zobacz także w artykule Bóle neuropatyczne)
  
  • leczenie bólu w polineuropatii wywołanej chemioterapią
    • Należy rozważyć stosowanie duloksetyny.
    • Można rozważyć stosowanie wenlafaksyny.
    • Można rozważyć stosowanie amitryptyliny.
    • Można rozważyć stosowanie gabapentyny.
    • Można rozważyć stosowanie pregabaliny.
  • Opioidy są skutecznymi lekami w leczeniu bólu neuropatycznego.
    • Działania niepożądane i rozwój tolerancji mogą ograniczyć stosowanie.
  • miejscowe leczenie polineuropatii wywołanej chemioterapią
    • W postaci plastra z kapsaicyną o stężeniu 8% lub lidokainą (5%) można rozważyć jako opcję ratunkową.
    • Można rozważyć 1% roztwór mentolu.

Osteoporoza związana z leczeniem

• Czynniki ryzyka
  • związane z guzem lub leczeniem
    • wczesna menopauza wywołana terapią
    • deprywacja androgenowa (kastracja farmakologiczna lub chirurgiczna) w raku prostaty
    • terapia antyestrogenowa (inhibitory aromatazy lub supresja funkcji jajników) w raku piersi
    • długotrwała terapia steroidowa (ryzyko złamań wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia)
    • kacheksja związana z nowotworem z utratą substancji mięśniowej
  • dla osteoporozy pierwotnej
    • niska gęstość kości według wskaźnika T (zob. artykuł Osteoporoza)
    • zaawansowany wiek
    • palenie tytoniu
    • długotrwałe unieruchomienie
    • niedożywienie
    • zaburzenia wchłaniania
    • dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy
    • często występujące złamania patologiczne
• Diagnostyka
  • Należy przeprowadzić podstawową diagnostykę osteoporozy u pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych terapii przeciwnowotworowej w przypadku:
    • rozpoczęcia hormonoterapii
    • wczesnej menopauzy wywołanej leczeniem
    • długotrwałej terapii steroidowej
    • zwiększonego ryzyka pierwotnej osteoporozy
  • Zalecana podstawowa diagnostyka przy istniejącym profilu ryzyka obejmuje:
    • wywiad lekarski i badanie przedmiotowe
    • densytometrię kostną DXA (zob. artykuł Osteoporoza)
    • podstawowe testy laboratoryjne: wapń, fosforan, sód, fosfataza alkaliczna, gamma-GT, klirens kreatyniny, OB/CRP, morfologia krwi, elektroforeza białek, TSH, w razie potrzeby witamina D3
    • ewentualnie diagnostykę obrazową w przypadku klinicznych oznak złamań kręgów spowodowanych osteoporozą
    • opcjonalnie ocenę ryzyka upadku, zawsze w przypadku pacjentów w wieku >70 lat (zob. artykuł Upadki i skłonność do upadków w starszym wieku)
  • W przypadku podejrzenia ryzyka złamania należy wykonać procedurę opartą na badaniu rentgenowskim (natywne badanie rentgenowskie/TK).
  • W przypadku deficytów neurologicznych z podejrzeniem ucisku rdzenia kręgowego należy wykonać RM.
• Profilaktyka i leczenie
  • Profilaktyka i leczenie kostnych objawów nowotworu jest częścią ogólnej koncepcji onkologicznej, a także częścią odpowiednich wytycznych dotyczących poszczególnych narządów (więcej informacji można znaleźć również w artykule Przerzuty do układu kostnego).
  • podstawowe środki profilaktyki osteoporozy, związanej z terapią przeciwnowotworową
    • regularna aktywność fizyczna/sportowa
    • unikanie unieruchomienia
    • zaprzestanie palenia
    • ograniczenie nadmiernego spożywania alkoholu
    • unikanie niedowagi (BMI poniżej 20)
    • unikanie wysokich dawek i niepotrzebnych suplementów
    • dieta zawierająca wystarczającą ilość wapnia
  • profilaktyka medyczna i odżywianie
    • W profilaktyce osteoporozy związanej z leczeniem nowotworów należy stosować codzienną suplementację witaminą D w dawce 2000–4000 j.m. witaminy D3.
    • W profilaktyce osteoporozy związanej z leczeniem nowotworów należy zapewnić całkowite dzienne spożycie wapnia w wysokości 1000 mg do maks. 1500 mg, zwłaszcza podczas terapii antyresorpcyjnej. Jeśli to możliwe, wapń powinien być dostarczany w pożywieniu. Dodatkowa suplementacja jest zalecana tylko wtedy, gdy dieta nie może zapewnić wystarczającego spożycia.
    • W przypadku terapii antyresorpcyjnej należy regularnie sprawdzać poziom wapnia, aby uniknąć hipokalcemii. U tych pacjentów należy zapewnić odpowiednie całkowite spożycie wapnia.
  • Terapia osteoporozy związanej z leczeniem nowotworów obejmuje:
    • kontynuację podstawowych środków (patrz wyżej)
    • wystarczające spożycie witaminy D (2000–4000 j.m./dzień)
    • krytyczne wskazanie dla leków uszkadzających kości i sprzyjających upadkom
    • terapia antyresorpcyjna (bisfosfoniany/przeciwciała przeciwko ligandowi RANK), w trakcie terapii estrogeno- lub androgenosupresyjnej lub terapia glikokortykosteroidami ≥7,5 mg ekwiwalentu prednizolonu dziennie przez >3 miesiące: wskazana w przypadku wskaźnika T <-1,5

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Terapie przeciwnowotworowe, leki