Informacje ogólne

Definicja

• Białaczki to złośliwe nowotwory układu krwiotwórczego
  • niekontrolowana proliferacja nieprawidłowych leukocytów lub ich prekursorów w szpiku kostnym
  • wyparcie prawidłowej hematopoezy w szpiku kostnym przez nieprawidłowe komórki i wypłukiwanie komórek białaczkowych do krwiobiegu
  • w przebigu choroby możliwe naciekanie narządów i tkanek  
• W dzieciństwie występują prawie wyłącznie postaci ostre
• Odsetek wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe w wieku <18 lat wynosi
• 22% w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL)
• 4% w przypadku ostrej białaczki szpikowej (AML)
• 2,5% dla zespołów mielodysplastycznych (MDS)
• 0,6% w przypadku przewlekłych chorób mieloproliferacyjnych

Częstość występowania

• Białaczki stanowią około 30% nowotworów wieku dziecięcego.
• Roczna zapadalność u dzieci w wieku poniżej 18 lat
• ALL: Około 4/100 000 - jest najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego
• AML: Około 1/100 000
• ALL występuje najczęściej u dzieci w wieku 1–4 lat. Chłopcy chorują częściej niż dziewczynki w stosunku 1,3:1.

Etiologia i patogeneza

• W dużej mierze nieznana

Czynniki predysponujące

• Czynniki genetyczne
  • spontaniczne mutacje somatyczne lub istniejące wcześniej mutacje germinalne
  • zespół Downa: 14- do 20-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju ostrej białaczki¹
  • zespoły genetyczne (np. niedokrwistość Fanconiego, nerwiakowłókniakowatość typu I, zespół Blooma, niedobory odporności)
• Czynniki środowiskowe
  • radioterapia lub chemioterapia w wywiadzie
  • narażenie na szkodliwe czynniki chemiczne

ICD-10

• C91 Białaczka limfatyczna
  • C91.0 Ostra białaczka limfoblastyczna
• C92 Białaczka szpikowa
  • C92.0 Ostra białaczka szpikowa

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Obraz kliniczny, rozmaz krwi i szpiku kostnego mają charakter diagnostyczny. Dalsze środki diagnostyczne są niezbędne do określenia stopnia zaawansowania i ustalenia terapii.

Diagnostyka różnicowa

• Samoistna plamica małopłytkowa (ITP)
  • jest najczęstszą przyczyną ostrych wybroczyn i plamicy u dzieci
  • nie ma związku z niedokrwistością; badanie szpiku kostnego wykazuje prawidłową hematopoezę
  • z reguły stan ogólny jest dobry
• Mononukleoza zakaźna
  • limfocytoza z atypowymi limfocytami, uogólniona limfadenopatia i splenomegalia
  • wykrywanie przeciwciał EBV przy użyciu szybkich testów lub innych metod immunologicznych
• Odczyny białaczkowe, np. w sepsie, ostrej hemolizie, zakażeniu Bordetella pertussis
  • wykrywanie leukocytozy i niedojrzałych komórek szpikowych we krwi obwodowej
• Chłoniaki
  • limfadenopatia
  • rozpoznanie m.in. na podstawie biopsji węzła chłonnego
• Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów
  • ból stawów i kończyn, niekiedy utykanie
  • obrzęki stawowe
  • w niektórych przypadkach leukocytoza, niedokrwistość i splenomegalia
• Zapalenie kości i szpiku
  • obrazowanie i wykrywanie drobnoustrojów w celu potwierdzenia rozpoznania
• Niedokrwistość aplastyczna
• rzadko limfadenopatia i splenomegalia
• hipokomórkowy szpik kostny
• pancytopenia
• Zespół mielodysplastyczny
  • możliwa małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia
  • w przebiegu choroby często dochodzi do wtórnej AML.
• Neuroblastoma z przerzutami
  • w szpiku kostnym mogą być obecne neuroblasty podobne do limfoblastów
  • zwiększone wydalanie katecholamin z moczem

Wywiad lekarski

• Często krótki wywiad medyczny (dni, tygodnie) z niespecyficznymi objawami ogólnymi, rzadko dłuższy przebieg
• Typowe objawy
  • zmęczenie
  • znużenie, ogólne złe samopoczucie
  • ból kości i stawów, odmowa chodzenia u małych dzieci
• Objawy spowodowane zahamowaniem prawidłowej hematopoezy w szpiku kostnym
  
  • bladość
  • skłonność do zakażeń
  • skłonność do krwawień, wybroczyny
• Objawy naciekania narządów
  • ból brzucha i wzdęcia spowodowane naciekaniem wątroby i śledziony
  • bóle kostne, obrzęk stawów²
  • duszność i obniżenie tolerancji wysiłku z naciekaniem płuc, osierdzia lub opłucnej
  • bóle głowy, sztywność karku, wymioty i deficyty neurologiczne w zakażeniach lub zajęciu OUN

Badanie fizykalne

• Bladość w przypadku niedokrwistości
• Wybroczyny lub krwiaki w przebiegu małopłytkowości
• Gorączka i niekiedy objawy miejscowego zakażenia, głównie w drogach oddechowych z powodu dysfunkcji leukocytów i leukopenii
• Limfadenopatia u około połowy wszystkich pacjentów, często asymetryczna
• Hepatosplenomegalia
• Obrzęki stawów
• Bezbolesny, twardy obrzęk jąder (zwykle jednostronny)
• Przerost dziąseł i nacieki skórne w niektórych podtypach AML

Badanie uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Badania laboratoryjne
  • określenie liczby leukocytów; można zaobserwować leukopenię jak i znaczną leukocytozę
  • głównie niedokrwistość i małopłytkowość, ale prawidłowa morfologia krwi występuje w 3% przypadków
  • podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej i kwasu moczowego
• Badania ultrasonograficzne
• często współistniejąca hepatosplenomegalia, powiększone węzły chłonne, rzadko guzy śródpiersia, wysięk opłucnowy lub osierdziowy.

Diagnostyka specjalistyczna w szpitalu

Specjalistyczna diagnostyka białaczki

• Cytologia
  • rozmaz krwi i szpiku kostnego wykazujący obecność komórek blastycznych
  • odsetek komórek blastycznych w szpiku kostnym ≥20 % w AML
• Badanie histopatologiczne
  • biopsja szpiku kostnego
• Cytochemia
  • ma obecnie niewielkie znaczenie przy szybko dostępnym immunofenotypowaniu
  • wiarygodne rozróżnienie pomiędzy AML i ALL
• Immunofenotypowanie
  • różnicowanie między AML i ALL, identyfikacja podtypu poprzez wykrycie antygenu na lub w komórkach białaczkowych
• Cytogenetyka i specyficzna genetyka molekularna
  • identyfikacja zmian patologicznych/mutacji na poziomie chromosomalnym i molekularnym
  • niezbędne i coraz ważniejsze dla stratyfikacji ryzyka i planowania celowanego leczenia¹
• Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego
  • ocena obecności komórek białaczkowych w OUN
  • ocena cytozy płynu, określenie zawartości białka
  • badanie morfologiczne wszelkich obecnych białaczkowych komórek blastycznych
  • badanie cytogenetyczne

Diagnostyka laboratoryjna

• Morfologia krwi
  • morfologia krwi z rozmazem
• Badanie biochemiczne
  • ferrytyna (zwykle podwyższona)
  • CRP, OB
  • Na, K, Ca, Mg, P, ALP, mocznik, kreatynina, kwas moczowy, ALT, AST, GGTP, bilirubina, glikemia, białko całkowite, LDH, immunoglobuliny
• Wskaźniki krzepnięcia 
  • PT, aPTT

Diagnostyka obrazowa

• RTG klatki piersiowej w dwóch płaszczyznach
• USG jamy brzusznej, śródpiersia, węzłów chłonnych, jąder
• MRImózgowia (lub TK, jeśli RM nie jest dostępny), MRI klatki piersiowej, jamy brzusznej lub szkieletu
• EKG/echo serca
• EEG
• W razie potrzeby audiogram tonalny

Wskazania do pilnej hospitalizacji

• Natychmiastowe skierowanie w przypadku podejrzenia białaczki
• Uwaga: stany nagłe zagrażające życiu!
  • niedrożność dróg oddechowych w przypadku dużej masy guza w śródpiersiu
  • hiperleukocytoza (>100 000 leukocytów/μl)
  • zespół lizy guza (masywny rozpad komórek, zaburzenia elektrolitowe, uszkodzenie nerek)
  • zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego/krwawienie

Leczenie

Cele terapii

• Osiągnięcie szybkiej i trwałej remisji
• Terapia dostosowana do ryzyka w celu uniknięcia lub zminimalizowania długoterminowych szkód związanych z leczeniem

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach w ramach aktualnych krajowych/międzynarodowych protokołów terapeutycznych
• Białaczka u dzieci jest złośliwą chorobą o dobrym rokowaniu. Leczenie jest intensywne i długotrwałe, ale w wielu przypadkach możliwe jest trwałe wyleczenie (około 90% wskaźnik przeżyć 5-letnich).
• Dokładna klasyfikacja/stratyfikacja ryzyka pacjenta z białaczką jest niezbędna do ustalenia optymalnego leczenia.

Zalecenia dla pacjentów

• Bezwarunkowe unikanie ryzyka zakażenia podczas trwania intensywnego leczenia
  
  • rezygnacja ze żłobka, przedszkola, szkoły, dużych uroczystości rodzinnych, tłumów ludzi, transportu publicznego
  • zakaz odwiedzin osób z objawami infekcji
  • unikanie placów budowy (również zachowanie ostrożności podczas remontu własnego domu) i wilgotnych mieszkań, roślin doniczkowych w sypialni, wykonywania prac ogrodowych, bliskiego kontaktu ze zwierzętami, wizyt w zoo, spacerów po polach uprawnych
  • odpowiednia higiena żywności
• Unikanie czynności stwarzających ryzyko urazu/krwawienia
• Pielęgnacja centralnego dostępu żylnego (portu lub CVC) zgodnie z instrukcjami
• Niezwłoczny kontakt ze szpitalem w przypadku gorączki (podejrzenie gorączki neutropenicznej lub zakażenia)
• Skontaktowanie się ze szpitalem natychmiast po kontakcie z ospą wietrzną, wirusem orpyszczki lub innymi chorobami zakaźnymi
• Najbliższe otoczenie pacjenta powinno korzystać z możliwości szczepień w ramach strategii kokonu według indywidualnych zaleceń lekarskich

Leczenie farmakologiczne

AML

• Głównym celem leczenia jest szybkie i trwałe uzyskanie remisji
• Polichemioterapia oparta na ustalonych protokołach terapeutycznych (obecnie obowiązujący międzynarodowy protokół AML-BFM 2019) 
  • leczenie składa się z trzech faz:
  1. 1. Cytoredukcja (u pacjentów z wyjściową liczbą leukocytów >50 000/µl)
     2. Indukcja (może być zastąpiona lub uzupełniona przeszczepem komórek krwiotwórczyk szpiku; auto-HCT lub allo-HCT)
     3. Konsolidacja
     4. Reintensyfikacja (u pacjentów bardzo wysokiego ryzyka)
  • w większości przypadków stosowane jest leczenie podtrzymujące, chociaż czas jego trwania i konieczność nie zostały jednoznacznie określone.
• W przypadku początkowego zajęcia OUN wskazana radioterapia
• Profilaktyczna terapia dokanałowa u dzieci bez zajęcia OUN
• Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych tylko w przypadku niekorzystnej cytogenetyki lub słabej odpowiedzi na leczenie³

ALL

• Polichemioterapia oparta na ustalonych protokołach terapeutycznych:
  • Leczenie przebiega zwykle w czterech fazach: 
  1. 1. Profaza cytoredukcyjna (glikokortykosteroidy)
     2. Indukcja remisji (polichemioterapia)
     3. Konsolidacja remisji (polichemioterapia)
     4. Terapia podtrzymująca (24 miesiące, metotreksat/merkaptopuryna) lub allo-HCT
• Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych tylko w bardzo rzadkich przypadkach (bardzo niekorzystna cytogenetyka, brak odpowiedzi na leczenie indukcyjne)
• Radioterapia ośrodkowego układu nerwowego w przypadku początkowego zajęcia OUN zgodnie z odpowiednim protokołem
• Terapia dokanałowa u wszystkich pacjentów w celu zapobiegania nawrotom w OUN
• Immunoterapia z wykorzystaniem przeciwciał pozostaje przedmiotem badań
• Terapia inhibitorami kinazy tyrozynowej dla niektórych podtypów ALL (BCR-ABL1 dodatni)^4-5

Leczenie wspomagające

• W przypadkach cytopenii przetoczenie preparatów krwiopochodnych uzupełniających liczbę erytrocytów i trombocytów
• Profilaktyka farmakologiczna zakażeń
• Odpowiednie i szybkie leczenie zakażenia/sepsy
• Leczenie przeciwwymiotne
• Leczenie przeciwbólowe
• Utrzymanie dobrego stanu odżywienia 

Środki ochrony płodności

• W każdym przypadku należy udzielić szczegółowych, spersonalizowanych informacji pacjentom i rodzicom na temat metod dostępnych zachowania płodności
  • przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia

Wsparcie psychospołeczne

• Profesjonalnym wsparciem psychologicznym powinnna być objęta cała rodzina
  • choroba onkologiczna jako ekstremalna sytuacja dla pacjenta, rodziców i rodzeństwa
  • stres psychiczny, fizyczny i społeczny spowodowany chorobą, terapią i izolacją związaną z leczeniem
• Pomoc w radzeniu sobie z chorobą i promowanie przestrzegania zaleceń terapeutycznych
• Zapobieganie i leczenie problemów behawioralnych związanych z chorobą/terapią 
• Wsparcie w zakresie prawa socjalnego

Leczenie w przypadku nawrotu

AML

• Stosunkowo częste wznowy, obserwowane u około 20% pacjentów
• Zalecenie allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych 
• Coraz częstsze stosowanie leczenia celowanego, np. przeciwciał takich jak gemtuzumab ozogamicyny^6-7 lub inhibitorów kinazy tyrozynowej, inhibitorów bcl-2 takich jak wenetoklaks.

ALL

• Nawrót choroby obserwuje się u około 15% chorych
• Wznowy można zaklasyfikować w zależności od czasu pojawienia się od pierwotnego leczenia jako:

  • wznowę bardzo wczesną: <18 miesięcy od rozpoznania ALL i <6 miesięcy od zakończenia leczenia

  • wznowę wczesną: ≥18 miesięcy od rozpoznania ALL i <6 miesięcy od zakończenia leczenia

  • wznowę późną: ≥6 miesięcy od zakończenia leczenia

• Odnowiona stratyfikacja ryzyka⁸

  • wznowa wysokiego ryzyka: zwykle zalecany allogeniczny przeszczepu komórek macierzystych
  • wznowa niskiego ryzyka: wznowienie leczenia farmakologicznego
  • w fazie badań pozostają terapie celowane z zastosowaniem przeciwcial⁹

   

Terapia paliatywna

• Leczenie paliatywne może byc prowadzone w warunkach ambulatoryjnych, oddziału lub w ramach hospicjum domowego lub stacjonarnego, w zależności od potrzeb.
• Terapia paliatywna obejmuje leczenie objawowe wielu aspektów, najczęstsze z nich to:
  • leczenie bólu
  • nudności i wymioty
  • zaparcia
  • niedrożności przewodu pokarmowego o charakterze złośliwym
  • suchość w jamie ustnej
  • niedożywienie i odwodnienie
  • trudności z oddychaniem
  • depresja
  • lęk
  • majaczenie

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba ma ostry przebieg (krótki wywiad lekarski - dni, tygodnie). Objawy mogą być niespecyficzne i zróżnicowane, szczególnie we wczesnych stadiach.
• Po intensywnym, agresywnym leczeniu, które trwa zwykle kilka miesięcy, następuje kilkuletnia obserwacja po leczeniu i okresowe badania.

Powikłania

Ostre powikłania

• Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
• Zespół lizy guza (zespół rozpadu nowotworu) przebiegający z hiperkaliemią, hipokalcemią i hiperurykemią spowodowaną rozpadem komórek
  • ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu nowotworu jest największe szczególnie na początku chemioterapii, gdy liczba komórek białaczkowych jest bardzo duża; w przebiegu może dojść do uszkodzenia nerek, objawów tężyczki i zaburzeń rytmu serca.
• Hiperleukocytoza, zespół leukostazy
  • objawy związane z nadmierną lepkością krwi spowodowane dużą ilością blastów, powoduje zastój krwi i powstawanie zakrzepów i zatorowości naczyń włosowatych, najczęściej zmiany narządowe występują w płucach, nerkach, sercu i OUN.
• Niedrożność dróg oddechowych
  • w przypadku znacznego poszerzenia śródpiersia z efektem ucisku masy na drogi oddechowe w przebiegu chłoniaka/T-ALL
• Cukrzyca posteroidowa
• Konsekwencje pancytopenii
  • zakażenia (zwłaszcza zapalenie błony śluzowej) i sepsa
  • krwawienia 
  • niedokrwistość 

Powikłania długoterminowe

• Występowanie wtórnych nowotworów złośliwych, zwłaszcza po przebyciu radioterapii OUN w wywiadzie
• Długotrwałe uszkodzenia spowodowane chorobą lub jej leczeniem możliwe we wszystkich układach narządów
• Uszkodzenie mięśnia sercowego po leczeniu antracyklinami
• Zaburzenia słuchu po leczeniu pochodnymi platyny
• Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności nerek
• Osteopenia, osteoporoza i martwica kości po leczeniu glikokortykosteroidami
• Uszkodzenie płuc i przewodu pokarmowego
• Zaburzenia neuropsychologiczne i neurorozwojowe, zwłaszcza po przebyciu radioterapii OUN
• Zaburzenia czynnościowe układu hormonalnego
  • zaburzenia wzrostu, zaburzenia płodności, zaburzenia rozwojowe
• Dysfunkcje psychospołeczne

Rokowanie

• Wskaźnik 5-letniego przeżycia dzieci w wieku <18 lat w momencie rozpoznania:
  • ALL: ok. 90 %
  • AML: ok. 75 %

Dalsze postępowanie

• Opieka nad pacjentem po zakończeniu leczenia dostosowana indywidualnie - w zależnośći od konkretnego rozpoznania i zaawansowania choroby, okresowe kontrole konieczne w celu rozpoznania ewentualnych nawrotów lub późnych skutków choroby/leczenia
• Onkologiczna opieka kontrolna jest koordynowana przez klinikę prowadzącą leczenie i odbywa się w ścisłej współpracy z lekarzami rodzinnymi/pediatrami
• Oprócz badań lekarskich, opieka po zakończeniu leczenia obejmuje doradztwo w zakresie szczepień, czynników ryzyka i planowania rodziny.
• Podczas opieki po zakończeniu leczenia należy zwrócić szczególną uwagę na następujące kwestie:
  • wczesne wykrycie ewentualnego nawrotu
    • nawrót choroby w szpiku kostnym (niedokrwistość, skłonność do zakażeń, krwawienia)
    • nawrót w OUN
    • nawrót w jądrach (bezbolesny, twardy obrzęk jąder)
  • wczesne wykrycie późnych powikłań narządowych (patrz także sekcja Powikłania długoterminowe)

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Białaczka u dzieci
• Cytostatyki (chemioterapia przeciwnowotworowa)
• Ból i leczenie bólu
• Jedzenie w przypadku utraty apetytu – wskazówki żywieniowe

Dodatkowe informacje

• Baker, Lynn S.: You and Leukemia: A Day at a Time. Philadelphia, London: Saunders, 2002

Ilustracje

Rozmaz szpiku kostnego z licznymi komórkami blastycznymi (1), erytrocytami (2) i szczątkami komórek (3)

Rozmaz krwi obwodowej z widocznymi komórkami blastycznymi (1 i 2), zwykle z dużym niedojrzałym jądrem z rozluźnioną strukturą chromatyny i widocznymi jąderkami

komórki blastyczne w szpiku kostnym (1), pomiędzy widoczne prawidłowe morfologicznie limfocyty (2)

Źródła

Literatura

1. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink M, Gibson B, et al. on behalf of the AML Committee of the International BFM Study Group . Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel . Blood 2012; 120: 3187-3205. doi.org
2. Sinigaglia R, Gigante C, Bisinella G, et al. Musculoskeletal manifestations in pediatric acute leukemia. J Pediatr Orthop 2008; 28:20. PubMed
3. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, Kaspers GJ. A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood. 2010 Sep 30;116(13):2205-14. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
4. Cario G, Leoni V, Conter V, Baruchel A, Schrappe M, Biondi A. BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia in childhood and targeted therapy. Haematologica. 2020 Sep 1;105(9):2200-2204. www.ncbi.nlm.nih.gov
5. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P et al. Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):936-45. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
6. Niktoreh N, Lerius B, Zimmermann M et al. Gemtuzumab ozogamicin in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a report by Berlin-Frankfurt-Münster study group. Haematologica. 2019 Jan;104(1):120-127. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
7. Zwaan CM, Reinhardt D, Zimmerman M et al; International BFM Study Group on Paediatric AML. Salvage treatment for children with refractory first or second relapse of acute myeloid leukaemia with gemtuzumab ozogamicin: results of a phase II study. Br J Haematol. 2010 Mar;148(5):768-76. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
8. Tallen G, Ratei R, Mann G et al. Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2339-47. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
9. Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C et al. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
10. Queudeville M, Ebinger M. Blinatumomab in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia-From Salvage to First Line Therapy (A Systematic Review). J Clin Med. 2021 Jun 8;10(12):2544. www.ncbi.nlm.nih.gov
11. Kowalczyk J.R. Wprowadzenie do onkologii i hematologii dziecięcej. Warszawa, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, 2011

Autorzy

• Natalia Jagiełła, lekarz (redaktor)
• Kristin Haavisto, Dr. med., specjalista chorób wewnętzrnych i hematoonkolog, Münster
• Anne Strauß, lekarz w trakcie szkolenia specjalizacyjnego z pediatrii, Dziecięcy Szpital Kliniczny Freiburg