Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome - FraX) jest drugą co do częstości przyczyną genetycznie uwarunkowanej niepłnosprawności intelektualnej (po trisomii 21).¹
• Zaburzenia te mogą mieć bardzo różne nasilenie – od nieznacznych trudności w nauce do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej.
• Zespół ten jest spowodowany mutacją w pojedynczym genie na chromosomie X.
  • Odpowiada ona za różne rożnorodne zaburzenia intelektualne, somatyczne i neuropsychologiczne.
• Choroba jest również znana jako zespół Martina-Bell.

Chorobowość

• Częstość występowania pełnej mutacji szacuje się na 1:2500, a częstość występowania przypadków objawowych na 1:4000 dla obu płci.¹
• Częstość występowania szacuje się na około od 1:1200 do 1:4000 u mężczyzn i od 1:2500 do 1:6000 u kobiet.
• Szacuje się, że częstość występowania nosicielstwa wśród kobiet wynosi 1:150, a wśród mężczyzn 1:450.

Etiologia i patogeneza

• Wydaje się, że dziedziczenie jest dominujące sprzężone z chromosomem X ze zmienną penetracją.^2-3
• Defekt genetyczny dotyczy dystalnego odcinka długiego ramienia chromosomu X (Xq27.3), w tzw. genie FMR1 (Fragile X Mental Retardation).
  • U zdrowych ludzi ta część chromosomu X składa się z 5–55 powtarzających się trzech nukleotydów CGG.
  • W przypadku 55–200 powtórzeń mamy do czynienia z premutacją.
  • Przy pełnej mutacji występuje więcej niż 200 powtórzeń.
  • Pełna mutacja prowadzi do hipermetylacji zasad cysteinowych, co uniemożliwia wiązanie białka i prowadzi do inaktywacji genu.⁴
  • Uniemożliwia to produkcję białka FMR1, co uważane jest za bezpośrednią przyczynę choroby.
  • Liczba powtórzeń zmienia się z pokolenia na pokolenie, co sprawia, że stopień penetracji choroby jest nieprzewidywalny.

Dziedziczenie

• Mężczyźni
  • Mężczyźni z pełną mutacją mają zespół łamliwego chromosomu X.
    • Ich matki są nosicielkami premutacji lub pełnej mutacji.
    • Córki mężczyzn z zespołem łamliwego chromosomu X są nosicielkami pełnej mutacji lub premutacji na jednym z chromosomów X.
    • Synowie mężczyzn z zespołem łamliwego chromosomu X nie dziedziczą nieprawidłowego genu, ponieważ od ojca otrzymują chromosom Y.
  • Mężczyźni z premutacją są zwykle zdrowi lub mają jedynie łagodne zaburzenia.
    • Nosiciele płci męskiej są podatni na zespół FXTAS (zespół drżenia i ataksji związany z łamliwym chromosomem X), schorzenie charakteryzujące się drżeniem, chwiejnym chodem i zaburzeniami zdolności poznawczych w starszym wieku.
    • Premutacje są dziedziczone przez córki.
• Kobiety
  • U połowy kobiet z pełną mutacją na jednym chromosomie X nie występują żadne zaburzenia spowodowane inaktywacją genu.
    • Druga połowa ma zespół łamliwego chromosomu X (ale często jest on mniej dotkliwy niż u mężczyzn).
    • Zarówno córki, jak i synowie kobiet z pełną mutacją na jednym chromosomie X mogą zachorować.
  • Kobiety z premutacją są zazwyczaj zdrowe lub mają niewielkie trudności w nauce.
    • Premutacja u kobiet może być dziedziczona zarówno przez córki, jak i synów i jest niestabilna, przez co często zwiększa się liczba sekwencji nukleotydów w oogenezie, co może spowodować pojawienie się pełnej mutacji w następnym pokoleniu.⁵

Czynniki predysponujące

• Rodzinne występowanie choroby.

ICD-10

• Q99 Inne aberracje chromosomalne niesklasyfikowane gdzie indziej
  • Q99.2 Łamliwy chromosom X, zespół łamliwego chromosomu X

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie stawia się na podstawie molekularnego badania genetycznego.

Diagnostyka różnicowa

• Specyficzne zaburzenia uczenia się
• Zespół Marfana
• Autyzm
• Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD)
• Zespół Retta
• Zespół Ehlersa i Danlosa

Wywiad lekarski

• Choroba zazwyczaj nie jest diagnozowana zaraz po urodzeniu, ponieważ w tym czasie dzieci mogą nie mieć żadnych objawów klinicznych.
• W większości przypadków w najbliższej rodzinie występuje rodzinna historia zaburzeń poznawczych, neuropsychiatrycznych lub somatycznych.
• Dzieci z FraX często wykazują zachowania podobne do ASD, ale zazwyczaj lepiej radzą sobie w kontaktach społecznych niż osoby z ASD.
• Objawy u mężczyźn są zwykle poważniejsze niż u kobiet.
• Z powodu niewydolności jajników, kobiety z FRAX są stosunkowo często niepłodne.⁶
• Uokoło 20% pacjentów występują napady padaczkowe.
• Premutacja
  • U osób z premutacją intelekt zwykle mieści się w granicach normy statystycznej, ale u niektórych z nich z czasem mogą wystąpić objawy somatyczne.
  • Osoby te są bardziej narażone na lęk społeczny oraz depresję.

Badanie przedmiotowe

• Upośledzenie umysłowe, IQ zazwyczaj w zakresie 35–80.
  • Około 25% osób chorych ma istotną niepełnosprawność intelektualną i zaburzenia poznawcze, około 50% jest upośledzonych w stopniu umiarkowanym.
• Drżenie o charakterze trzepotania („flapping tremor”)
• Problemy neuropsychiatryczne^7-8
  • deficyty uwagi
  • ograniczona pamięć krótkotrwała
  • nastrój dystymiczny lub depresja, szczególnie częsta u kobiet z zespołem łamliwego FraX
  • zaburzenia lękowe i obsesyjno-kompulsyjne
  • trudności w myśleniu abstrakcyjnym i rozwiązywaniu problemów
  • problemy behawioralne
  • zaburzenia kontroli impulsów
  • opóźnienie rozwoju ogólnego w okresie dziecięcym (tzw. kamieni milowych, zwłaszcza w rozwoju mowy)
    • Problemy z mową występują głównie w postaci perseweracji i echolalii.
  • obniżona sprawność w zakresie motoryki małej i koordynacji
• Objawy somatyczne
  • często nie są widoczne aż do okresu dojrzewania
  • przedwczesne przyspieszenie wzrostu
  • Jednak starsze nastolatki i dorośli z zespołem łamliwego chromosomu X są często niskiego wzrostu.
  • anomalie czaszkowo-twarzowe
    • długa, wąska twarz
    • asymetria twarzy
    • wydatne czoło i szczęka
    • gotyckie podniebienie
    • duże, odstające uszy
  • anomalie narządów płciowych
    • U wszystkich mężczyzn obserwuje się rozwijający się po okresie dojrzewania makroorchidyzm (objętość jąder >25 ml w odróżnieniu od średniej objętości wynoszącej 17 ml).
  • anomalie mięśniowo-szkieletowe, w tym:⁹
    • płaskostopie (pes planus)
    • niestabilne/nadmiernie elastyczne stawy
    • skolioza
    • klatka piersiowa lejkowata (pectus excavatum)
• Choroby towarzyszące
  • nawracające zapalenie zatok
  • zapalenie ucha środkowego (otitis media)
  • choroba refluksowa przełyku
  • obniżona ostrość widzenia i zez
  • wypadanie płatka zastawki mitralnej
  • hipotensja

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Badanie wzroku i słuchu.

Diagnostyka specjalistyczna

• Ew. badanie rentgenowskie kręgosłupa przy podejrzeniu skoliozy
• Przydatna echokardiografia w celu wykluczenia wypadania płatka zastawki mitralnej
• Wskazanie do potwierdzenia podejrzewanego rozpoznania klinicznego, z reguły w przypadku wszystkich stopni upośledzenia funkcji poznawczych, niezależnie od tego, czy wywiad rodzinny pacjenta wskazuje na dziedziczne zaburzenia sprzężone z chromosomem X.
  • u dorosłych szczególnie zalecane u następujących grup:
    • kobiety z pierwotną niewydolnością jajników
    • pacjenci w wieku powyżej 50 lat z postępującą ataksją móżdżkową i drżeniem zamiarowym
    • dorośli z zaburzeniami somatycznymi i poznawczymi odpowiadającymi obrazowi FraX
• Badanie cytogenetyczne
  • stosunkowo niska czułość (ok. 20% wyników fałszywie negatywnych)
• Molekularne badania genetyczne
  • najważniejsza metoda ustalania rozpoznania
  • Można dokładnie określić liczbę sekwencji CGG.
  • Molekularne badania genetyczne (w poradniach genetyki medycznej) wykonuje się metodą PCR lub Southern blot.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Przy podejrzeniu choroby skierowanie do poradni genetycznej.
• W przypadku objawów towarzyszących w zależności od podejrzewanej przyczyny skierowanie do odpowiedniego specjalisty (kardiolog, ortopeda, psychiatra, neurolog itp.).

Leczenie

Cele leczenia

• Ze względu na przyczynę genetyczną wyleczenie nie jest możliwe.
• Terapia interdyscyplinarna w celu uzyskania jak najlepszego wsparcia rozwoju i jakości życia osób chorych i ich bliskich.
• Indywidualny program wsparcia składający się z terapii behawioralnej, ergoterapii, muzykoterapii, arteterapii i opieki logopedycznej.

Ogólne informacje o leczeniu

• Brak leczenia przyczynowego.
• Korzystny wpływ ma wczesne wspieranie rozumienia mowy, sprawności ruchowej i rozwoju (terapia logopedyczna, ergoterapia, fizjoterapia).
• Opieka wielospecjalistyczne (pediatria, neurologia, psychiatria, medycyna rodzinna).
• Wsparcie psychospołeczne również dla bliskich
  • dla pacjentów zwłaszcza w zakresie zapewnienia odpowiednich warunków ogólnych związanych z edukacją, sytuacją życiową i pracą
• Regularna obserwacja kliniczna.
• Leczenie oparte na wytycznych w przypadku współistniejących chorób somatycznych i psychicznych.
• Ew. terapia behawioralna i trening komunikacji.

Farmakoterapia

• Może być wskazane leczenie farmakologiczne chorób wtórnych.
  • np. leki stymulujące w przypadku obrazu podobnego do ADHD
  • np. preparaty z grupy SSRI przy nasilonym lęku i depresji
• Dwa badania z grupą kontrolowaną placebo z doustnym podawaniem L-acetylokarnityny nie wykazały wpływu ani na funkcje poznawcze, ani na nadpobudliwość.¹⁰

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba jest często diagnozowana dopiero po 5. roku życia.
• Objawy podmiotowe i przedmiotowe są często wyraźne od okresu dojrzewania.
• Większość pacjentów potrzebuje kompleksowej pomocy w zakresie edukacji, znalezienia miejsca zamieszkania i pracy (patrz również artykuł Upośledzenie umysłowe).
• Mniej niż połowa osób chorych może prowadzić samodzielne życie.

Powikłania

• Wypadanie płatka zastawki mitralnej.
• Zaburzenia wzroku i słuchu.
• Skolioza.
• Padaczka.

Rokowanie

• Choroba nie wpływa znacząco na długość życia.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Warto skorzystać z poradnictwa genetycznego i ewentualnie przeprowadzić diagnostykę prenatalną za pomocą amniopunkcji, pobrania kosmówki lub preimplantacyjnej diagnostyki genetycznej (PGT) w rodzinach, w których często występuje zespół łamliwego chromosomu X.

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Zespół łamliwego chromosomu X