Zespół łamliwego chromosomu X (zespół Martina-Bell, fragile X syndrome)
Streszczenie
Definicja: genetycznie Genetycznie uwarunkowany zespół chorobowy z zaburzeniami rozwoju neuronów i niepełnosprawnością intelektualną.
Częstość występowania: zaburzenie Zaburzenie sprzężone z chromosomem X, występuje z częstotliwością od 1:1200 do 1:4000 u mężczyzn i 1:2500 do 1:6000 u kobiet.
Objawy: w W dzieciństwie możliwe jest wystąpienie zachowań podobnych do autyzmu w stopniu łagodnym lub umiarkowanym oraz opóźnienie rozwoju, a także różne nieprawidłowości fizyczne.
Badanie fizykalne: objawy Objawy niepłnosprawności intelektualnej o róznym stopniu nasilenia: od ledwo zauważalnych do bardzo poważnych., możliwe jest współwystepowanie różnych chorób.
Diagnostyka: molekularne Molekularne badanie genetyczne w celu potwierdzenia rozpoznania.
Leczenie: Interdyscyplinarna terapia wielospecjalistyczna w celu uzyskania jak najlepszego wsparcia rozwoju i jakości życia osób dotkniętych chorobąchorych i ich bliskich.
Informacje ogólne
Definicja
Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome - FraX) jest drugą co do częstości przyczyną genetycznie uwarunkowanej niepłnosprawności intelektualnej (po trisomii 21).1
Zaburzenia te mogą mieć bardzo różne nasilenie – od nieznacznych trudności w nauce do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej.
Zespół ten jest spowodowany mutacją w pojedynczym genie na chromosomie X.
Odpowiada ona za różne rożnorodne zaburzenia intelektualne, somatyczne i neuropsychologiczne.
Choroba jest również znana jako zespół Martina-Bell.
Chorobowość
Częstość występowania pełnej mutacji szacuje się na 1:2500, a częstość występowania przypadków objawowych na 1:4000 dla obu płci.1
Częstość występowania szacuje się na około od 1:1200 do 1:4000 u mężczyzn i od 1:2500 do 1:6000 u kobiet.
Szacuje się, że częstość występowania nosicielstwa wśród kobiet wynosi 1:150, a wśród mężczyzn 1:450.
Etiologia i patogeneza
wydajeWydaje się, że dziedziczenie jest dominujące sprzężone z chromosomem X ze zmienną penetracją.2-3
Defekt genetyczny dotyczy dystalnego odcinka długiego ramienia chromosomu X (Xq27.3), w tzw. genie FMR1 (Fragile X Mental Retardation).
U zdrowych ludzi ta część chromosomu X składa się z 5–55 powtarzających się trzech nukleotydów CGG.
W przypadku 55–200 powtórzeń mamy do czynienia z premutacją.
Przy pełnej mutacji występuje więcej niż 200 powtórzeń.
Pełna mutacja prowadzi do hipermetylacji zasad cysteinowych, co uniemożliwia wiązanie białka i prowadzi do inaktywacji genu.4
Uniemożliwia to produkcję białka FMR1, co uważane jest za bezpośrednią przyczynę choroby.
Liczba powtórzeń zmienia się z pokolenia na pokolenie, co sprawia, że stopień penetracji choroby jest nieprzewidywalny.
Dziedziczenie
Mężczyźni
Mężczyźni z pełną mutacją mają zespół łamliwego chromosomu X.
Ich matki są nosicielkami premutacji lub pełnej mutacji.
Córki mężczyzn z zespołem łamliwego chromosomu X są nosicielkami pełnej mutacji lub premutacji na jednym z chromosomów X.
Synowie mężczyzn z zespołem łamliwego chromosomu X nie dziedziczą nieprawidłowego genu, ponieważ od ojca otrzymują chromosom Y.
Mężczyźni z premutacją są zwykle zdrowi lub mają jedynie łagodne zaburzenia.
Nosiciele płci męskiej są podatni na zespół FXTAS (zespół drżenia i ataksji związany z łamliwym chromosomem X), schorzenie charakteryzujące się drżeniem, chwiejnym chodem i zaburzeniami zdolności poznawczych w starszym wieku.
Premutacje są dziedziczone przez córki.
Kobiety
U połowy kobiet z pełną mutacją na jednym chromosomie X nie występują żadne zaburzenia spowodowane inaktywacją genu.
Druga połowa ma zespół łamliwego chromosomu X (ale często jest on mniej dotkliwy niż u mężczyzn).
Zarówno córki, jak i synowie kobiet z pełną mutacją na jednym chromosomie X mogą zachorować.
Kobiety z premutacją są zazwyczaj zdrowe lub mają niewielkie trudności w nauce.
Premutacja u kobiet może być dziedziczona zarówno przez córki, jak i synów i jest niestabilna, przez co często zwiększa się liczba sekwencji nukleotydów w oogenezie, co może spowodować pojawienie się pełnej mutacji w następnym pokoleniu.5
Czynniki predysponujące
Rodzinne występowanie choroby.
ICD-10
Q99 Inne aberracje chromosomalne niesklasyfikowane gdzie indziej
Q99.2 Łamliwy chromosom X, zespół łamliwego chromosomu X
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Rozpoznanie stawia się na podstawie molekularnego badania genetycznego.
Upośledzenie umysłowe, IQ zazwyczaj w zakresie 35–80.
Około 25% osób dotkniętych chorobąchorych ma istotną niepełnosprawność intelektualną, i zaburzenia poznawcze;, około 50% jest upośledzonych w stopniu umiarkowanym, wszyscy pozostali mieszczą się pod tym względem w granicach normy.
Drżenie o charakterze trzepotania ("„flapping tremor”")
trudności w myśleniu abstrakcyjnym i rozwiązywaniu problemów
problemy behawioralne
zaburzenia kontroli impulsów
opóźnienie rozwoju ogólnego w okresie dziecięcym (tzw. kamieni milowych, zwłaszcza w rozwoju mowy)
Problemy z mową występują głównie w postaci perseweracji i echolalii.
obniżona sprawność w zakresie motoryki małej i koordynacji
Objawy somatyczne
często nie są widoczne aż do okresu dojrzewania
przedwczesne przyspieszenie wzrostu
Jednak starsze nastolatki i dorośli z zespołem łamliwego chromosomu X są często niskiego wzrostu.
anomalie czaszkowo-twarzowe
długa, wąska twarz
asymetria twarzy
wydatne czoło i szczęka
gotyckie podniebienie
duże, odstające uszy
anomalie narządów płciowych
U wszystkich mężczyzn obserwuje się rozwijający się po okresie dojrzewania makroorchidyzm (objętość jąder >25 ml w odróżnieniu od średniej objętości wynoszącej 17 ml).
Wskazanie do potwierdzenia podejrzewanego rozpoznania klinicznego, z reguły w przypadku wszystkich stopni upośledzenia funkcji poznawczych, niezależnie od tego, czy wywiad rodzinny pacjenta wskazuje na dziedziczne zaburzenia sprzężone z chromosomem X.
u dorosłych szczególnie zalecane u następujących grup:
kobiety z pierwotną niewydolnością jajników
pacjenci w wieku powyżej 50 lat z postępującą ataksją móżdżkową i drżeniem zamiarowym
dorośli z zaburzeniami somatycznymi i poznawczymi odpowiadającymi obrazowi FraX
Badanie cytogenetyczne
stosunkowo niska czułość (ok. 20% wyników fałszywie negatywnych)
Molekularne badania genetyczne
najważniejsza metoda ustalania rozpoznania
Można dokładnie określić liczbę sekwencji CGG.
Molekularne badania genetyczne (w poradniach genetyki medycznej) wykonuje się metodą PCR lub Southern blot.
Wskazania do skierowania do specjalisty
Przy podejrzeniu choroby skierowanie do poradni genetycznej.
W przypadku objawów towarzyszących w zależności od podejrzewanej przyczyny skierowanie do odpowiedniego specjalisty (kardiolog, ortopeda, psychiatra, neurolog itp.).
Leczenie
Cele leczenia
Ze względu na przyczynę genetyczną wyleczenie nie jest możliwe.
Terapia interdyscyplinarna w celu uzyskania jak najlepszego wsparcia rozwoju i jakości życia osób chorych i ich bliskich.
Indywidualny program wsparcia składający się z terapii behawioralnej, ergoterapii, muzykoterapii, arteterapii i opieki logopedycznej.
Ogólne informacje o leczeniu
Brak leczenia przyczynowego.
Korzystny wpływ ma wczesne wspieranie rozumienia mowy, sprawności ruchowej i rozwoju (terapia logopedyczna, ergoterapia, fizjoterapia).
dla pacjentów zwłaszcza w zakresie zapewnienia odpowiednich warunków ogólnych związanych z edukacją, sytuacją życiową i pracą
Regularna obserwacja kliniczna.
Leczenie oparte na wytycznych w przypadku współistniejących chorób somatycznych i psychicznych.
Ew. terapia behawioralna i trening komunikacji.
Farmakoterapia
Może być wskazane leczenie farmakologiczne chorób wtórnych.
np. leki stymulujące w przypadku obrazu podobnego do ADHD
np. preparaty z grupy SSRI przy nasilonym lęku i depresji
Dwa badania z grupą kontrolowaną placebo z doustnym podawaniem L-acetylokarnityny nie wykazały wpływu ani na funkcje poznawcze, ani na nadpobudliwość.10
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Choroba jest często diagnozowana dopiero po 5. roku życia.
Objawy podmiotowe i przedmiotowe są często wyraźne od okresu dojrzewania.
Większość pacjentów potrzebuje kompleksowej pomocy w zakresie edukacji, znalezienia miejsca zamieszkania i pracy (patrz również artykułUpośledzenie umysłowe).
Mniej niż połowa osób dotkniętych chorobąchorych może prowadzić samodzielne życie.
Warto skorzystać z poradnictwa genetycznego i ewentualnie przeprowadzić diagnostykę prenatalną za pomocą amniopunkcji, pobrania kosmówki lub preimplantacyjnej diagnostyki genetycznej (PGT) w rodzinach, w których często występuje zespół łamliwego chromosomu X.
Van Esch, H. Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis in children and adolescents. Uptodate. Last updated: Jun 13, 2022. www.uptodate.com. www.uptodate.com
Neri G, Opitz JM. Sixty years of X-linked mental retardation: a historical footnote. Am J Med Genet 2000; 97: 228-33 www.ncbi.nlm.nih.gov
Wattendorf DJ, Muenke M. Diagnosis and management of fragile X syndrome. Am Fam Physician 2005; 72: 111-3. American Family Physician
Weinhäusel A, OA Haas. Evaluation of the fragile X (FRAXA) syndrome with methylation-sensitive PCR. Hum Genet 2001; 108: 450-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
Warren ST, Nelson DL. Advances in molecular analysis of fragile X syndrome. JAMA 1994; 271: 536-42. www.ncbi.nlm.nih.gov
Kenneson A, Warren ST.The female and the fragile X reviewed. Semin Reprod Med 2001; 19: 159-65. www.ncbi.nlm.nih.gov
Reiss AL, Halle SS. Fragile X syndrome: assessment and treatment implications. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2007 Jul;16(3):663-75. www.ncbi.nlm.nih.gov
Kau AS, Meyer WA, Kaufmann WE. Early development in males with Fragile X syndrome: a review of the literature. Microsc Res Tech 2002; 57: 174. www.ncbi.nlm.nih.gov
Visootsak J, Warren ST, Anido A, Graham JM Jr. Fragile X syndrome: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 2005; 44: 371. www.ncbi.nlm.nih.gov
Rueda JR, Guillen V, Ballesteros J, et al. L-acetylcarnitine for treating fragile X syndrome.. Cochrane Database Syst Rev. 2015 19. Mai; 5: CD010012. www.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
Marek Oleszczyk, Dr n. med., specjalista medycyny rodzinnej; Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (recenzent)
Adam Windak, Prof dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
Moritz Paar, dr med., lekarz rodzinny, Münster/W
Q99; Q992
mental retardasjon
Upośledzenie umysłowe; FXS; FraX; Zaburzenia funkcji poznawczych; Zespół Martina-Bell; Gen FMR1; Obniżone IQ; Obniżona inteligencja; Niepełnosprawność intelektualna; Skolioza; Padaczka; Drżenie o charakterze trzepotania
uposledzenie umyslowe; zespol Martina-Bell; obnizone IQ; niepelnosprawnosc intelektualna; drzenie o charakterze trzepotania
Zespół łamliwego chromosomu X (zespół Martina-Bell, fragile X syndrome)
Definicja: genetycznie Genetycznie uwarunkowany zespół chorobowy z zaburzeniami rozwoju neuronów i niepełnosprawnością intelektualną. Częstość występowania: zaburzenie Zaburzenie sprzężone z chromosomem X, występuje z częstotliwością od 1:1200 do 1:4000 u mężczyzn i 1:2500 do 1:6000 u kobiet.
Pediatria
Zespół łamliwego chromosomu X (zespół Martina-Bell, fragile X syndrome)