Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zespół Marfana (MFS) jest najczęściej dziedziczonym zespołem aortalnym. 
• Dziedziczone autosomalnie dominująco zaburzenie tkanki łącznej ze zmniejszoną jej wytrzymałością.¹
  • U ok. 15–30% pacjentów występuje nowa mutacja.
• Mutacja genu FBN1 (na chromosomie 15q21.1), który koduje fibrylinę-1.
• Choroba wieloukładowa z objawami w narządzie wzroku, układzie mięśniowo-szkieletowym i układzie sercowo-naczyniowym, ale także w płucach i OUN; objawy kliniczne bardzo zmienne.² 
• U 90% pacjentów z MFS choroba dotyczy układu sercowo-naczyniowego.
• Najpoważniejsze objawy obejmują patologie aorty, takie jak poszerzenie pnia aorty lub rozwarstwienie aorty.³
• Po raz pierwszy MFS został opisany przez Antoine-Bernarda Marfana w 1886 roku.
• Śmiertelność znacznie spadła w ostatnich latach ze względu na wcześniejszą diagnostykę i postępy w leczeniu farmakologicznym i chirurgicznym patologii układu sercowo-naczyniowego.
• Obecnie oczekiwana długość życia pacjentów z zespołem Marfana jest zbliżona do długości życia osób zdrowych.³ 

Częstość występowania

• Częstość występowania szacuje się na 15/100 000.
• Zapadalność 25/100 000.³
• Występuje równie często u kobiet i u mężczyzn.
• Choroba występuje na całym świecie.

Etiologia i patogeneza

• Dziedziczenie autosomalnie dominujące.^1,3-4
• Nasilenie objawów klinicznych jest bardzo zróżnicowane.
• Jeśli u jednego z rodziców występuje zespół Marfana, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u ich dzieci wynosi 50%.
• U około 15–30% chorych dochodzi do spontanicznych nowych mutacji.
• Wydaje się, że czynnikiem zwiększającym ryzyko nowych mutacji w linii zarodkowej ojca jest zaawansowany wiek ojca.

Patofizjologia

• FBN1 jest odpowiedzialny za prawidłową produkcję fibryliny-1, który jest istotnym budulcem zdrowej i nienaruszonej tkanki łącznej.⁵
• Z powodu mutacji FBN1 dochodzi do zmniejszonej produkcji mikrofibryli.
• Zarówno skóra, jak i aorta u osób z zespołem Marfana wykazują zmniejszoną zawartość elastyny i fragmentację włókien elastycznych, czego skutkiem jest zmniejszona wytrzymałość tkanki łącznej.⁴
• Zaburzenia genetyczne są niejednorodne i różnią się w zależności od rodziny.⁶
• U mniej niż 10% pacjentów nie stwierdza się żadnych mutacji FBN1.⁷

ICD-10

• Q87 Inne określone zespoły wrodzonych wad rozwojowych dotyczące wielu układów.
  • Q87.4 Zespół Marfana.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Połączenie następujących dwóch głównych objawów uznaje się za rozstrzygające (nawet przy ujemnym wywiadzie rodzinnym):
  • tętniak pnia aorty lub rozwarstwienie aorty wstępującej
  • podwichnięcie soczewki do góry (ektopia soczewki)
• Rozpoznanie można ustalić na podstawie kryteriów klasyfikacji z Gandawy (2010).^7-8 
• Rozpoznanie opiera się głównie na typowym obrazie klinicznym i wynikach badań przedmiotowych; mogą występować różnorodne zmiany.¹
• Molekularne badania genetyczne mogą w niektórych przypadkach ułatwić rozpoznanie.⁵ 
• Przedmiotowe badania przesiewowe w praktyce lekarza rodzinnego - ocena punktowa objawów:⁹ 
  • dyslokacja (podwichnięcie) soczewki w wywiadzie lekarskim (4 punkty)
  • dodatni wywiad rodzinny (2 punkty)
  • odma opłucnowa (1 punkt)
  • przebyta operacja aorty (1 punkt) 
  • test kciuka i test nadgarstka (1 punkt)
    • Test nadgarstka: pacjent obejmuje kciukiem i małym palcem nadgarstek przeciwnej ręki. Wynik testu jest dodatni, gdy kciuk zachodzi na dystalny paliczek piątego palca.
    • Test kciuka: pacjent zaciska kciuk w pięści. Wynik testu jest dodatni, gdy dystalny paliczek kciuka wystaje z pięści.  
  • Lejkowata klatka piersiowa (1 punkt).
  • Prawdopodobieństwo występowania zespołu Marfana: 
    • 1 punkt: podwyższone 
    • 2–3 punkty: wysokie 
    • ≥4 punkty: bardzo wysokie. 
• Późniejsze potwierdzenie rozpoznania na podstawie kryteriów klasyfikacji z Gandawy.

Diagnostyka różnicowa

• Fenotyp MASS (krótkowzroczność, wypadanie płatka zastawki mitralnej, poszerzenie pnia aorty, tętniak aorty, rozstępy, nieprawidłowości szkieletu): w zespole MASS nie występuje ektopia soczewki.
• Nieswoiste zaburzenie tkanki łącznej.
• Zespół ektopii soczewki.
• Zespół Loeysa-Dietza typu 1/2/3: nieprawidłowości twarzoczaszki i tętniaki aorty oraz rozwarstwienie aorty.
• Naczyniowy zespół Ehlersa-Danlosa.
• Homocystynuria: autosomalnie recesywne zaburzenie metaboliczne, częściowe nakładanie się objawów z zespołem Marfana. 

Wywiad lekarski

• Możliwe są objawy ze strony narządu wzroku, układu mięśniowo-szkieletowego i układu sercowo-naczyniowego, ale możliwe jest również zajęcie płuc i OUN.^5,7-8,10 
  • Charakterystyczna nadmierna długość kończyn w stosunku do tułowia.
  • Często nieprzeciętnie wysoki wzrost. 
  • Mogą wystąpić deformacje klatki piersiowej, kręgosłupa i stóp. 
  • W zakresie OUN zespół Marfana objawia się poszerzeniem worka oponowego, głównie w okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Może to powodować ból pleców.
  • Objawy oczne obejmują ektopię soczewki i krótkowzroczność. 
  • Poważne powikłania obejmują objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak poszerzenie pnia aorty lub rozwarstwienie aorty. 
• Objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane,a niektóre rozwijają się dopiero z wiekiem.
• U 90% pacjentów występuje zajęcie układu sercowo-naczyniowego.

Kryteria klasyfikacji z Gandawy (2010)

Do potwierdzenia rozpoznania musi być spełniony jeden z poniższych warunków:

• Brak zespołu Marfana w wywiadzie rodzinnym:
  • tętniak aorty lub rozwarstwienie aorty wraz z:
    • ektopią soczewki
    •  mutacją FBN1 
    • zajęciem ogólnoustrojowym (min. 7 punktów)
  • ektopia soczewki
  • mutacja FBN1
• Zespół Marfana w wywiadzie rodzinnym:
  • ektopia soczewki 
  • zajęcie ogólnoustrojowe (min. 7 punktów)
  • tętniak aorty

• Zajęcie ogólnoustrojowe:

Obraz kliniczny	Liczba punktów
Test nadgarstka i kciuka (lub jeden z nich)	3 (1)
Klatka piersiowa lejkowata lub asymetryczna	2 (1)
Stopa koślawa (lub zwykłe płaskostopie)	2 (1)
Odma opłucnowa	2
Poszerzenie worka oponowego	2
Wgłobienie panewki	2
Obniżona proporcja górnej części ciała do dolnej części ciała (w zależności od wieku: <1 do <0,85) + podwyższona proporcja rozpiętości ramion do wzrostu (>1,05 u dorosłych) + brak skoliozy)	1
Skolioza lub kifoza piersiowo-lędźwiowa	1
Zmniejszona wyprost w stawach łokciowych	1
Min. 3 z 5 nieprawidłowości twarzy: 1.wąska, długa czaszka, 2.opadająca oś powiek, 3.zapadnięte oczy, 4.tyłożuchwie, 5. niedorozwój kości policzkowych	1
Rozstępy	1
Krótkowzroczność >3 dioptrii	1
Wypadanie płatka zastawki mitralnej	1

Badanie przedmiotowe

Ogólne nieprawidłowości

• Zróżnicowane objawy.
• Zbyt długie kończyny w stosunku do tułowia.
• Kurza lub lejkowata klatka piersiowa, skolioza, jak również stopa koślawa lub płaskostopie. 
• Możliwe wystąpienie samoistnej odmy opłucnowej.
• Typowe cechy twarzy: długa, wąska czaszka, zapadnięte oczy, opadające na boki osie powiek, cofnięta żuchwa i słabo rozwinięte kości policzkowe.
• Często długie, cienkie palce (arachnodaktylia).
• Hipermobilność stawów.
• Często rozstępy na skórze.

Układ sercowo-naczyniowy

• U 90% pacjentów występuje zajęcie układu sercowo-naczyniowego.
• Możliwe patologie to:
  • poszerzenie pnia aorty
  • rozwarstwienie aorty
  • wypadanie płatka zastawki mitralnej, wypadanie płatka zastawki trójdzielnej 
  • możliwa rozwiajająca się z wiekiem niedomykalność zastawki aortalnej.
  • skurczowa lub rozkurczowa niewydolność serca
  • poszerzenie tętnic płucnych.
• Często nietypowy przebieg ostrego rozwarstwienia aorty: może nie występować typowy rozdzierający ból.⁷  

Ośrodkowy układ nerwowy

• U chorych może wystąpić poszerzenie worka oponowego.
  • możliwe objawy bólowe, np. ból pleców lub ból głowy.^5,10

Diagnostyka specjalistyczna

• Badanie genetyczne
  • mutacja na chromosomie 15
  • u ok. 90% pacjentów mutacja FBN1¹⁰
    • FBN1 jest odpowiedzialny za prawidłowe wytwarzanie fibryliny-1.⁵
    • Do tej pory wykryto ponad 1000 mutacji w genie FBN1, które mogą powodować zespół Marfana.¹¹
  • Obecnie prowadzone są badania nad tym, czy analiza genetyczna może również wpływać na rokowanie w zespole Marfana, co z kolei może mieć wpływ na stratyfikację ryzyka i dalsze postępowanie z pacjentami.⁵
• Echokardiografia
  • regularne kontrole w celu monitorowania wzrostu aorty proksymalnej.
• Angiografia TK lub RM
  • Może zapewnić dokładne pomiary średnicy aorty.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia zespołu Marfana należy skierować pacjenta do specjalisty.
• Leczenie powinno być interdyscyplinarne i obejmować następujące specjalności: kardiologia, okulistyka, ortopedia, dalsza opieka w zależności od narządów, genetyka człowieka.

Leczenia

Cele leczenia

• Szczegółowe informowanie pacjentów o chorobie.
• Doradztwo w zakresie wydolności fizycznej.
• Leczenie powikłań sercowo-naczyniowych i innych.
• U dzieci: zapobieganie ciężkim skoliozom.

Ogólne informacje o leczeniu

• Regularna ocena wzrostu aorty ma kluczowe znaczenie w obserwacji tych pacjentów, aby zapobiec rozwojowi rozwarstwienia aorty.¹²
• Poszerzenie pnia aorty jest zwykle postępujące i dlatego należy wykonać badanie kontrolne co najmniej raz w roku.
• Jeśli średnica pnia aorty wynosi >4,5 cm należy przeprowadzać częstsze kontrole, a jeśli >5 cm (lub zwiększa się o >1 cm rocznie, z postępującą niedomykalnością zastawki aortalnej), zaleca się leczenie chirurgiczne.
• Należy przeprowadzać regularne interdyscyplinarne badania kontrolne w celu wczesnego wykrycia postępu choroby i powikłań.² 

Zalecenia dla pacjentów

• Dostosowanie stylu życia
  • Należy unikać sportów kontaktowych.¹³
  • Można uprawiać aktywność fizyczną o umiarkowanej intensywności.
• Plany prokreacyjne
  
  • Ryzyko urodzenia chorego dziecka przez osobę z zespołem Marfana wynosi 50%.
  • U kobiet poszerzenie aorty może zwiększyć się w czasie ciąży, głównie u tych, u których stwierdzono już znaczne poszerzenie (>4 cm).^14-15
  • Podczas ewentualnej ciąży może być konieczne leczenie przeciwzakrzepowe.

Leczenie farmakologiczne

• Stosuje się beta-blokery (metoprolol, atenolol) w celu zmniejszenia poszerzenia pnia aorty. Ponadto leki te znacznie ograniczają poważne powikłania, takie jak rozwarstwienie aorty.
• Inhibitory ACE w leczeniu zespołu Marfana są obecnie nadal w fazie badań klinicznych.¹⁶

Leczenie chirurgiczne

• Tętniak aorty i rozwarstwienie aorty
  • Zaleca się postępowanie chirurgiczne, jeśli największa średnica aorty przekracza 50 mm u dorosłych.¹⁷
  • W przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku rozwarstwienia aorty należy rozważyć wcześniejszą interwencję.
  • Stosowane metody chirurgiczne zasadniczo dają dobre efekty.^18-20

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Bez leczenia choroba postępuje.

Powikłania

• Samoistna odma opłucnowa.
• Skolioza.
• Ektopia soczewki i odwarstwienie siatkówki.
• Krótkowzroczność.
• Tętniak aorty i rozwarstwienie aorty.

Rokowanie

• Śmiertelność znacznie spadła w ostatnich latach ze względu na wcześniejszą diagnostykę i postępy w leczeniu farmakologicznym i chirurgicznym patologii układu sercowo-naczyniowego.
• Obecnie oczekiwana długość życia pacjentów z zespołem Marfana jest zbliżona do długości życia osób zdrowych.³

Dalsze postępowanie

• Dzieci z zespołem Marfana
  • Regularne kontrole okulistyczne w celu zapobiegania rozwojowi amblyopii.²¹
  • Niektóre objawy rozwijają się dopiero z wiekiem. Dzieci powinny być zatem objęte ścisłą opieką pediatryczną i interdyscyplinarną.²² 
• We wszystkich grupach wiekowych
  • Co roku należy wykonywać echokardiografię w celu oceny średnicy aorty i czynności zastawki mitralnej.
  • Zabieg chirurgiczny jest zalecany, jeśli największa średnica aorty przekracza 50 mm u dorosłych.¹⁷
  • Profilaktyka zapalenia wsierdzia 
    • Obecnie zalecana tylko dla pacjentów najwyższego ryzyka.
    • Pacjenci po wymianie zastawki serca powinni otrzymywać profilaktykę zapalenia wsierdzia przez pierwsze 6 miesięcy po rekonstrukcji zastawki.
    • Pacjenci po zapaleniu wsierdzia. 
    • Pacjenci z siniczymi wadami serca.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Zespół Marfana to rzadka, dziedziczna choroba tkanki łącznej, która ma charakter postępujący.
• Choroba może powodować problemy ze wzrokiem (soczewka zmienia swoje położenie) oraz z układem sercowo-naczyniowym (poszerzenie aorty, wady zastawek serca).
• Możliwe są jednak także inne objawy, np. skolioza, stopa koślawa lub płaskostopie i wady rozwojowe twarzy.
• Pomocne może być doradztwo genetyczne w zakresie szczegółowej diagnostyki i interdyscyplinarne planowanie leczenia.

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Zespół Marfana.

Szmery

Niewydolność zastawki aortalnej

Niedomykalność zastawki mitralnej

Migotanie przedsionków