Content

Informacje ogólne

Definicja

• Paracetamol (acetaminofen) jest dawkowany w zależności od masy ciała i wieku, zwykle w dawce 10–15 mg/kg masy ciała jako pojedyncza dawka, do maksymalnie 60 mg/kg masy ciała jako całkowita dawka dobowa.
  • Maksymalna całkowita dobowa dawka paracetamolu dla dorosłych: 4 g. 
  • Uwaga: zmniejszenie dawki do maks. 2 g dziennie jest zalecane przy:
    • niewydolności nerek  
    • zaburzeniach czynności wątroby i zespole Gilberta 
    • masie ciała <50 kg
    • przewlekłym uzależeniu od alkoholu
    • odwodnieniu
    • przewlekłym niedożywieniu.
• U zdrowych osób dorosłych pojedyncza dawka >8 g (dostępne bez recepty opakowanie 20 tabletek 500 mg zawiera już 10 g) może być wystarczająca do wywołania ostrej niewydolności wątroby.
  • Dochodzi do  zwiększonej produkcji toksycznego metabolitu N-acetylo-p-benzochinonoiminy, przekraczającej zdolność detoksykacyjną wątroby.¹
• Brak jest międzynarodowo znormalizowanych wartości granicznych przedawkowania. 
  • Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego producentów,  za najmniejsze dawki toksyczne przyjmuje się 6 g u osoby dorosłej lub 140 g/kg m.c. u dzieci.
  • Wartości graniczne są znacznie niższe u pacjentów z wcześniejszymi chorobami, w przypadku nadużywania alkoholu, ciąży, anoreksji lub przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących aktywność CYP.

Częstość występowania

• W Wielkiej Brytanii odnotowuje się do 90 000 przypadków rocznie i 150–250 zgonów.²
  • Większość intoksykacji paracetamolem występuje w zamiarze samobójczym.³
• Przedawkowanie paracetamolu jest w wielu krajach najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby.⁴
  • W Szkocji przedawkowanie jest występuje u 70% z 938 pacjentów przyjętych w celu przeszczepu wątroby z powodu ciężkiego ostrego uszkodzenia wątroby.⁵
  • W Niemczech stwierdzono, że przedawkowanie paracetamolu było przyczyną tylko 9% przypadków ostrej niewydolności wątroby.⁶
• W Polsce nie są prowadzone ogólnokrajowe statystyki zatruć paracetamolem.

Etiologia i patogeneza

• Przy dawkach terapeutycznych ponad 90% paracetamolu może być detoksykowane poprzez sprzężenie i degradację do nietoksycznych metabolitów.
• W przypadku przedawkowania większa ilość paracetamolu jest metabolizowana przez enzymy CYP ze zwiększonym tworzeniem toksycznego metabolitu N-acetylo-p-benzochinonoiminy (NAPQI).
  • W warunkach fijologicznych, NAPQI jest wydalany z moczem i żółcią po sprzężeniu z  glutationem (GSH).
• Gdy dojdzie do wyczerpania zapasów wątrobowego GSH dochodzi do nagromadzenia NAPQI, który może swobodnie reagować z alternatywnymi celami, takimi jak białka, DNA i nienasycone kwasy tłuszczowe.
  • Rezultatem jest ostatecznie uszkodzenie hepatocytów, ich martwica oraz ostra niewydolność wątroby.
• Antidotum N-acetylocysteina jest prekursorem GSH i uzupełnia własne zapasy organizmu, dzięki czemu NAPQI może zostać związany i wydalony.

Czynniki predysponujące

• Indukcja enzymu CYP2E1 zwykle powodowana przez alkohol.
  • Zwiększona degradacja paracetamolu przez enzym CYP prowadzi do zwiększonego tworzenia toksycznego metabolitu NAPQI.
    • Szczególnie zagrożeni są osoby uzależnione od alkoholu, będące aktualnie w fazie abstynencji.
  • Inne substancje indukujące enzymy to m.in. nikotyna, kolchicyna, deksametazon lub ryfampicyna.⁷
• Wcześniejsze uszkodzenie wątroba, np. z powodu wirusowego zapalenia wątroby.
• Niski poziom glutationu, np. u osób z zaburzeniami odżywiania.

ICD-10

• T39 Zatrucie nieopioidowymi lekami przeciwbólowymi, przeciwgorączkowymi i przeciwreumatycznymi.
  • T39.1 Zatrucie pochodnymi 4–aminofenolu.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Wywiad lekarski.
• Oznaczanie stężenia paracetamolu w osoczu.

Rozpoznania różnicowe

• Wirusowe zapalenie wątroby.
• Choroby wątroby i dróg żółciowych.
• Inne wywołane lekami zapalenia wątroby.
• Alkoholowe zapalenie wątroby i przewlekłe zatrucie paracetamolem u osób uzależnionych od alkoholu.

Wywiad lekarski 

• Ile tabletek zażyto? Jaki preparat? Preparat o opóźnionym uwalnianiu?
• Kiedy miało miejsce spożycie? Czy pacjent wziął wszystko na raz, czy w dłuższym czasie?
• Masa ciała
  • obliczenie dawki na kg masy ciała.
• Czy pacjent przyjmował dodatkowo alkohol/narkotyki/inne leki? 
• Wcześniej przyjmowane leki, w szczególności pytanie o induktory CYP takie jak alkohol i nikotyna.
• Dotychczas przeprowadzone działania?

Badanie fizykalne

• W ciągu pierwszych 24 godzin od przyjęcia paracetamolu mogą wystąpić nieswoiste objawy, takie jak nudności, wymioty, bladość i dolegliwości w nadbrzuszu.
• Następnie dochodzi do zaburzenia wartości parametrów wątrobowych: wzrost stężenia transaminazy, wydłużenie czasu protrombinowego.

Badanie uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Brak, przy podejrzeniu zatrucia paracetamolem wskazana natychmiastowa hospitalizacja.

Diagnostyka w szpitalu

Badania laboratoryjne

• Wczesne wykrycie uszkodzenia wątroby
  • AST, ALT, INR, jonogram, gazometria, kreatynina, mocznik, bilirubina, glukoza, albumina.
• Stężenie paracetamolu w osoczu  
  • Nomogram Rumacka-Matthew służy jako pomoc do określenia, czy przy istniejącym stężeniu w osoczu konieczne jest swoiste leczenie N-acetylocysteiną.
  • Uwaga: wartości określone wcześniej niż 4 godziny po spożyciu nie zapewniają wiarygodnego rokowania dotyczącego toksyczności!^8-9
  • Uwaga: jeśli stężenia nie można określić w ciągu 8 godzin, potrzebę swoistej terapii należy określić na podstawie przyjętej ilości leku stwierdzonej w wywiadzie lekarskim.
•  Test przesiewowy na obecność narkotyków lub leków
  • przy zaburzeniach świadomości i podejrzeniu intoksykacji mieszanej.

Wskazania do skierowania do szpitala

• Przy spożyciu >150 mg/kg masy ciała zalecana jest hospitalizacja.
  • w przypadku pacjentów z grupy ryzyka lub z klinicznymi objawami zatrucia — także przy znacznie niższych dawkach.

Leczenie

Cele leczenia

• Zmniejszenie działania hepatotoksycznego metabolitów paracetamolu
  • zapobieganie niewydolności wątroby.

Ogólne informacje o leczeniu

• Zgodnie z analizą Cochrane, istnieje niewiele dowodów na możliwości leczenia zatrucia paracetamolem.¹⁰
• Nie zaleca się płukania żołądka.¹¹
  • W przypadku, gdy od spożycia toksycznej dawki leku minęło <1 godziny, wskazane jest prowokowanie wymiotów. ¹¹
• Kluczowe działania obejmują zmniejszenie wchłaniania paracetamolu za pomocą węgla aktywowanego i podawanie antidotum w postaci N-acetylocysteiny (NAC).¹⁰
  • Konieczność swoistej terapii można ocenić za pomocą wywiadu lekarskiego i nomogramu Rumacka-Matthew (poziom paracetamolu w osoczu).
• Ostateczny środek w przypadku piorunującej niewydolności wątroby: przeszczep wątroby u pacjentów spełniających kryteria King's College¹²:
  • encefalopatia III lub IV stopnia
  • czas protrombinowy>100 s (INR >6,5),
  • stężenie kreatyniny >3,4 mg/dl (301 mcmol/l).
• Hemodializa usuwa z krwi nie tylko paracetamol, ale także NAC i generalnie nie jest zalecana.
  • Można rozważyć w przypadku masywnej intoksykacji i stężenia paracetamolu w osoczu >600 mcg/ml (co odpowiada >64 g paracetamolu).¹³

Zapobieganie wchłanianiu

• Opcją zapobiegającą wchłanianiu jest podanie węgla aktywowanego.¹⁰
  • Najskuteczniejsze jest przyjęcie w ciągu od 1 do 2 godzin po spożyciu.

Antidotum (NAC)

• N-acetylocysteina (NAC) jest dostępna do podawania dożylnego i doustnego.¹³
  • Wiąże toksyczny metabolit paracetamolu w miarę jego wytwarzania działając jako substytut
    glutationu.
  • Uważa się, że podanie NAC jest najbardziej skuteczne w ciągu 8-10 godzin od przedawkowania
  • Skuteczność jest porównywalna niezależnie od tego, kiedy rozpoczęto leczenie w oknie czasowym 8 godzin po zażyciu paracetamolu.
    • Związane jest to prawdopodobnie z okresem czasu potrzebnym na wyczerpanie zapasów glutationu w wątrobie.¹⁴
• Nomogram Rumacka-Matthew może być wykorzystany do oceny, czy stosowanie NAC jest konieczne.

Schemat leczenia: nomogram Rumacka-Matthew¹⁵

• Możliwie dokładne określenie czasu przyjęcia paracetamolu
  • Jeśli czas przyjęcia jest niepewny, podczas odczytywania wykresu należy wybrać najwcześniejszy możliwy czas.
• Wykres może być używany tylko w przypadku ostrej intoksykacji.⁸
• Niebieska linia służy ocenie pacjentów, którzy nie należą do grupy ryzyka, czarna linia pacjentów obarczonych ryzykiem (np. nadużywających alkohol, pacjentów w podeszłym wieku z wielochorobowością).
• Jeśli wartości są powyżej danej linii, wskazana jest terapia NAC.

Dawkowanie antidotum NAC

• Istnieją różne protokoły leczenia.
• Podaż doustną można rozważyć u pacjentó z łagodnym zatruciem, u któych nie występują nudności i wymioty oraz u pacjentów z astmą.
• Standardowy schemat dawkowania acetylocysteiny (według Prescotta) składa się z 3 wlewów dostosowanych do masy ciała¹³.
  • 150 mg/kg masy ciała przez 15 minut jako „dawka nasycająca“
  • 50 mg/kg masy ciała przez 4 godziny (co odpowiada 12,5 mg/kg masy ciała/godz.)
  • 100 mg/kg masy ciała przez 16 godzin (co odpowiada 6,25 mg/kg masy ciała/godz.)
• W przypadku ciężkiego zatrucia paracetamolem zaleca się zwiększenie dawki przy 3. wlewie w ciągu 16 godzin.¹³
  • stężenie paracetamolu w osoczu >300 mcg/ml lub spożycie >32 g:
    • szybkość podawania 12,5 mg/kg masy ciała/godz.
  • stężenie paracetamolu w osoczu >450 mcg/ml lub spożycie >48 g:
    • szybkość podawania 18,75 mg/kg masy ciała/godz.
  • stężenie paracetamolu w osoczu >600 mcg/ml lub spożycie >64 g:
    • szybkość podawania 25 mg/kg masy ciała/godz.

Reakcje niepożądane NAC

• Podczas wlewu, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku godzin, istnieje ryzyko reakcji anafilaktycznych z wysypką skórną, świądem, wymiotami, zaczerwienieniem, dusznością i niedociśnieniem.
  • przy stężeniu paracetamolu w osoczu <150 mcg ml występowanie u ponad 20% pacjentów leczonych NAC
  • przy stężeniu paracetamolu w osoczu >300 mcg/ml w mniej niż 5% przypadków
    • przyczyna: paracetamol zmniejsza uwalnianie histaminy.
• Zmodyfikowany 12-godzinny schemat może ew. prowadzić do mniejszej liczby wymiotów, mniejszej liczby reakcji anafilaktycznych i mniejszej liczby przerywania leczenia.¹⁶
  • protokół SNAP¹³
    • bez „dawki nasycającej”, ale 50 mg/kg/godz. przez 2 godziny
    • następnie 20 mg/kg/godz. przez 10 godzin.

Leczenie w okresie ciąży

• Kobiety w ciąży są leczone zgodnie z ogólnymi zaleceniami.
•  Zgodnie z dotychczasowymi doświadczeniami, acetylocysteina nie ma zauważalnego ryzyka teratogennego. Dotyczy to również wysokich dawek stosowanych w intoksykacjach paracetamolem.

Profilaktyka

• Pacjentom z tendencjami samobójczymi nie należy umożliwiać dostępu do dużych ilości paracetamolu.
• Redukcja dawki paracetamolu u pacjentów z grupy ryzyka.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• W zależności od przyjętej dawki. Poniżej opisano typowy przebieg w przypadku spożycia wysokiej dawki.
  • Faza 1
    • Przeważnie nieswoiste objawy, takie jak nudności i wymioty w ciągu pierwszych 24 godzin, czasami całkowity brak objawów.⁸
    • Utrata przytomności już wkrótce po spożyciu wskazuje na intoksykację mieszaną (alkohol, leki nasenne, kodeina).
  • Faza 2
    • Objawy zwykle pojawiają się ok. 1,5 dnia po spożyciu i wskazują wraz z wynikami badań laboratoryjnych na uszkodzenie wątroby: nasilający się ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, wzrost wartości AST/ALT, bilirubiny i INR.
  • Faza 3
    • Maksymalne uszkodzenie wątroby ma zwykle miejsce w okresie 3–4 dni po spożyciu.
    • W przypadku braku leczenia dochodzi do ostrej niewydolności wątroby z zaburzeniami krzepnięcia, hipoglikemią i zaburzeniami świadomości (encefalopatia wątrobowa).
  • Faza 4
    • Normalizacja czynności wątroby, jeśli pacjent przeżyje początkowe uszkodzenie.^8,17
    • Parametry wątrobowe zwykle normalizują się w ciągu 5–7 dni, ale w przypadku ciężkiego zatrucia może to potrwać dłużej.

Powikłania

• Uszkodzenie wątroby aż do piorunującej niewydolności wątroby
• Nawet jeśli nie dojdzie do ciężkiego uszkodzenia wątroby, może wystąpić ostra niewydolność nerek z ostrą martwicą cewek lub zapaleniem trzustki.

Rokowanie

• Ryzyko uszkodzenia wątroby koreluje z ilością spożytego paracetamolu.
• Podanie antidotum N-acetylocysteiny (NAC) poprawia rokowanie przy zastosowaniu w ciągu 8–10 godzin (najpóźniej do 24 godzin) po spożyciu paracetamolu.⁴
• Ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby (ALT >1000 j.m./l) podczas leczenia NAC z końcową dawką wlewu wynoszącą 6,25 mg/kg/godz. podaną w ciągu 8 godzin od spożycia:¹³
  • stężenie paracetamolu w surowicy <150 mcg ml: <1%
  • stężenie paracetamolu w surowicy 150–300 mcg/ml: 1–4%
  • stężenie paracetamolu w surowicy 301–500 mcg/ml: 7–13%
  • stężenie paracetamolu w surowicy >500 mcg/ml: 31–33%.
• W przypadku przeżycia ostrej intoksykacji trwałe uszkodzenie wątroby jest rzadkie.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Polekowe uszkodzenie wątroby.