Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zespół Retta jest genetycznym, ciężkim neuropsychiatrycznym zaburzeniem rozwojowym, które występuje prawie wyłącznie u dziewczynek.^1-5
  • Po raz pierwszy został opisany w 1966 roku przez Andreasa Retta.⁶
• Przyczyną jest zwykle mutacja typu „loss of function“ w genie MECP2.^1-5
  • sprzężona z chromosomem X, zwykle jako mutacja spontaniczna
  • rzadko dziedziczona w rodzinie
  • atypowe formy z częściowo odmiennymi mutacjami.
• Ujawnienie się zaburzenia poprzez zatrzymanie rozwoju lub jego regresję i różne objawy neuropsychiatryczne (np. zaburzenia koordynacji, zaburzenia mowy i napady padaczkowe).⁷
• Rozpoznanie opiera się na wywiadzie lekarskim i wynikach badań przedmiotowych i może być wsparte molekularną diagnostyką genetyczną.^3-4,8
• W przeszłości obraz kliniczny był czasami określany jako zaburzenie ze spektrum autyzmu, również jako całościowe zaburzenia rozwojowe.
  • Zgodnie z aktualną klasyfikacją ICD i klasyfikacją DSM — niezależne rozpoznanie psychiatryczne.

Częstość występowania

• Zespół Retta występuje u około 1 na 10 000 urodzonych żywych dziewczynek i dotyczy prawie wyłącznie płci żeńskiej.^1-3,5

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Przyczyną zaburzenia jest prawie zawsze mutacja typu „loss of function“ w genie MECP2, który znajduje się na chromosomie X (pozycja Xq28).^1-2,5,9
  • Mutację MECP2 można wykryć w około 95% przypadków zespołu Retta.¹
  • MECP2 (białko wiążące metylo-CpG 2) jest białkiem jądrowym, które występuje wszędzie, ale ekspresja jest szczególnie intensywna w mózgu.²
  • Białko to bierze udział w regulacji metylacji i ekspresji genów oraz odgrywa rolę we wszystkich etapach rozwoju mózgu.²
  • Zaangażowanie dużej liczby szlaków sygnalizacyjnych w mózgu wyjaśnia poważne skutki dysfunkcji.¹
• Zidentyfikowano setki różnych mutacji MECP2.²
  • 8 tzw. mutacji typu „hotspot“ jest odpowiedzialnych za około 60% przypadków.^1-2
  • Mutacje w genie MECP2 prawie zawsze występują jako mutacje spontaniczne, zwykle jako ojcowskie mutacje germinalne.
    • Mutacje nie były wykrywalne u rodziców.
  • Ryzyko powtórzenia się mutacji w kolejnej ciąży wynosi mniej niż 1%.
• W rzadkich przypadkach chłopcy rodzą się z mutacją MECP2 sprzężoną z chromosomem X.^1-3
  • Ze względu na pojedynczy chromosom X i ciężką postać zaburzenia, dzieci te często umierają w ciągu pierwszych dwóch lat życia.
  • Klinicznie ciężka encefalopatia i/lub upośledzenie umysłowe, zwykle bez spełnienia kryteriów zespołu Retta.
• Przy odpowiedniej inaktywacji chromosomu X mogą występować bezobjawowe nosicielki (rozległa inaktywacja zmutowanego allela)³
  • możliwa przyczyna dużej zmienności przebiegów klinicznych zaburzenia.
• Mutacje MECP2 mogą również fenotypowo prowadzić do innych wrodzonych zaburzeń rozwojowych (np. autyzmu, zespołu Angelmana).³
• Nietypowe warianty zespołu Retta są związane z innymi opisanymi mutacjami (np. CDKL5, FOXG1).³

Patogeneza

• Patomechanizm zaburzenia nie jest w pełni poznany.
  • Po zidentyfikowaniu mutacji sprawczej w 1999 r. przeprowadzono liczne badania na modelach zwierzęcych, aby lepiej zrozumieć zaburzenie.^2,5
• Zaobserwowano różne zmiany mikroskopowe, makroskopowe i czynnościowe^1-2,5:
  • zmniejszona objętość mózgu, głównie z powodu małych i gęsto rozłożonych neuronów głównie w płacie ciemieniowym i płatach skroniowych.^2,5
  • Zmniejszona ekspresja neuroprzekaźników, receptorów i transporterów, które są niezbędne do funkcjonowania np. synaps.¹
  • Brak równowagi między aktywnością pobudzającą i hamującą w synapsach, co może powodować regionalną niedoczynność kory i pnia mózgu.^1-2

Czynniki predysponujące

• Głównie występuje jako spontaniczna mutacja bez klasycznego dziedziczenia^2,5
  • zmutowany allel głównie pochodzenia ojcowskiego.
• Nowe mutacje, które nie są wykrywalne u rodziców, nie stanowią zwiększonego ryzyka dla kolejnych ciąż.²
• Odsetek przypadków występowania w rodzinie wynosi mniej niż 1%.

ICD-10

• F84 Całościowe zaburzenia rozwojowe.
  • F84.2 Zespół Retta.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie opiera się przede wszystkim na typowym przebiegu i objawach przedmiotowych.^3-4,8-9
  • Uzupełniająca diagnostyka genetyczna może pomóc w ustaleniu rozpoznania.
• Międzynarodowe kryteria diagnostyczne były kilkakrotnie aktualizowane.^3-4,7-8
  • Typowy zespół Retta
    • Regres rozwoju psychomotorycznego.
    • Wszystkie główne kryteria spełnione, brak kryterium wykluczającego.
    • Kryteria dodatkowe nie są bezwzględnie konieczne.
  • Atypowe warianty zespołu Retta
    • regres rozwoju psychomotorycznego
    • co najmniej 2 z 4 głównych kryteriów
    • co najmniej 5 z 11 kryteriów dodatkowych.
• Główne kryteria^3-4,8
  • częściowa lub całkowita utrata nabytych dowolnych umiejętności motorycznych rąk
  • częściowa lub całkowita utrata mowy
  • zaburzenia chodu lub niezdolność do chodzenia
  • stereotypowe ruchy rąk i automatyzmy (wykręcanie, ugniatanie, stukanie, mycie, pocieranie)
• Kryteria dodatkowe^3,7
  • zaburzenia oddychania w stanie czuwania (bezdech, epizodyczna hiperwentylacja)
  • zgrzytanie zębami (bruksizm) w stanie czuwania
  • zaburzenia snu
  • nieprawidłowe napięcie mięśniowe
  • obwodowe zaburzenia naczyniowe
  • skolioza/kifoza
  • zaburzenie wzrostu
  • małe, zimne dłonie i stopy
  • nieuzasadnione napady śmiechu lub krzyku
  • zmniejszona wrażliwość na ból
  • intensywna komunikacja poprzez ruchy gałek ocznych.
• Kryteria wykluczające³
  • uszkodzenie mózgu o innej etiologii (spowodowane urazem [okołoporodowym lub poporodowym], zaburzeniami neurometabolicznymi, ciężkimi zakażeniami)
  • wyraźnie nieprawidłowy rozwój psychomotoryczny w pierwszych 6 miesiącach życia.
• Atypowe formy zespołu Retta³
  • wariant z zachowaną mową (wariant Zapella)
  • wariant z wczesnymi napadami padaczkowymi (wariant Hanefelda)
  • wariant wrodzony (wariant Rolando).

Diagnostyka różnicowa

• Zaburzenia ze spektrum autyzmu
  • autyzm dziecięcy
  • zespół Aspergera
  • autyzm atypowy.
• Mózgowe porażenie dziecięce.
• Zapalenia mózgu.
• Guzy mózgu.
• Stwardnienie guzowate.
• zespół Pradera-Williego.
• Zespół Angelmana.
• Zespół łamliwego chromosomu X.
• Dziedziczne zaburzenia mięśni.
• Podostre stwardniające zapalenie mózgu.
• Zaburzenia wzroku i słuchu.
• Zaburzenia metaboliczne (np. fenyloketonuria).
• Zespół Westa (spazmy niemowlęce).
• Zespół Lennoxa-Gastauta.
• Zespół Landaua-Kleffnera.
• Leukodystrofie.

Wywiad lekarski

• Zaburzenie typowo ujawnia się nieprawidłowościami, gdy dziecko ma 6–18 miesięcy.^1,3-4,6
  • Wcześniej w większości przypadków rozwój nie wzbudza podejrzeń i jest odpowiedni do wieku.
  • Przy atypowych formach wcześniejsze wrodzone zaburzenia rozwojowe.

• Wczesną oznaką może być poporodowe spowolnienie wzrostu głowy.^3-4
  • Okołoporodowo obwód głowy nie wzbudza podejrzeń.
• Na początku objawów pediatrzy, rodzice lub inni opiekunowie mogą zauważyć zaburzenia psychoruchowe.
• Typowe objawy w momencie wystąpienia zaburzenia^1,3-4,6
  • zatrzymanie rozwoju psychoruchowego
  • postępujące zaburzenia funkcji motorycznych
    • degradacja i utrata funkcji ruchowych dłoni
    • stereotypowe ruchy rąk (często opisywane jako ruchy przypominające mycie lub ugniatanie)
    • ruchy pląsawicze
  • postępujące zaburzenia komunikacji
    • Zaburzenia te są podobne do zaburzeń ze spektrum autyzmu.
  • zaburzenia inteligencji lub deficyty poznawcze
  • zaburzenia chodu
  • ataktyczny, szeroki, niepewny chód
  • niestabilność tułowia
  • padaczka
    • często błędnie rozpoznawana i mylona z niepadaczkowymi problemami behawioralnymi⁴
  • zaburzenia oddychania w stanie czuwania¹⁰
    • bezdech i epizodyczna hiperwentylacja.
• Charakterystyka i nasilenie poszczególnych objawów podlega znacznym wahaniom.^1,7
  • Około połowa pacjentów nie jest w stanie chodzić.¹
• Przebieg zaburzenia w czterech etapach (według Hagberga)⁷
  1. Stadium — wczesna stagnacja (wiek od 6 do 18 miesięcy)
     • czas trwania: od tygodni do miesięcy
     • często wciąż niejasne i nieswoiste objawy
     • stagnacja rozwoju psychomotorycznego po wcześniejszej prawidłowej fazie
     • zmniejszenie wzrostu głowy.
  2. Stadium — regresja rozwoju (wiek od 1 roku do 4 lat)
     • czas trwania: od tygodni lub miesięcy do 1 roku
     • utrata nabytych umiejętności komunikacyjnych i inteligencji (np. gaworzenie, aktywna zabawa)
     • utrata nabytych umiejętności motorycznych (np. motoryka mała palców)
     • utrzymywanie kontaktu wzrokowego
     • umiarkowane zaburzenia oddychania (bezdech, hiperwentylacja)
     • napady padaczkowe w około 15% przypadków.
  3. Stadium — faza pseudostacjonarna (wiek od 2 do 10 lat)
     • czas trwania: od lat do dziesięcioleci
     • obniżona inteligencja
     • częściowo zachowana zdolność chodzenia
     • wyraźne zaburzenia funkcji dłoni
     • powoli postępujące pogorszenie sprawności ruchowej.
  4. Stadium — późne pogorszenie sprawności ruchowej
     • czas trwania: dekady
     • Chodzenie zwykle nie jest już możliwe z powodu pogorszenia sprawności ruchowej.
     • porażenia spastyczne
     • kacheksja.

Badanie fizykalne

• Typowe wyniki badania lekarskiego^1,3-4,8
  • spowolnienie wzrostu głowy aż do mikrocefalii
  • zaburzenie wzrostu
  • nieprawidłowe napięcie mięśniowe
  • obwodowe zaburzenia wazomotoryczne
  • skolioza i kifoza
  • małe, zimne dłonie i stopy.
• Typowe nieprawidłowości psychomotoryczne w badaniu^3-4,7-8
  • Powtarzające się, monotonne, stereotypowe ruchy rąk są głównym objawem zaburzenia.⁷
  • Zgrzytanie zębami (bruksizm).
  • Zaburzenia komunikacji są podobne do tych występujących w zaburzeniach ze spektrum autyzmu.
• Obraz kliniczny zależy w dużej mierze od stadium zaburzenia.

Badanie uzupełniające

• Badanie i ew. testy neuropsychologiczne.
• EKG
  • często wydłużenie odstępu QTc^4,11-12
  • ryzyko wystąpienia arytmii.
• EEG
  • wykrywanie potencjałów typowych dla padaczki (skoki, fale ostre).
• Badania obrazowe mózgu (RM)
  • ważne w diagnostyce różnicowej uszkodzeń mózgu o innej etiologii (urazy [około- lub poporodowe], zaburzenia neurometaboliczne, ciężkie zakażenia)^3-4,8
  • lub wykrycie miejscowego zaniku mózgu.
• Molekularna diagnostyka genetyczna
  • wykrycie mutacji MECP2^1-3,5
  • Umożliwia potwierdzenie rozpoznania na wczesnym etapie zaburzenia.

Wskazania dla skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia całościowych zaburzeń rozwojowych należy najpierw przeprowadzić specjalistyczną konsultację (np. z pediatrą lub psychiatrą) w celu wykonania badania przesiewowego i oceny przedmiotowej.
• W przypadku podejrzenia dodatniego wyniku badania przesiewowego, dziecko powinno zostać skierowane do instytucji specjalizującej się w diagnostyce zaburzeń rozwojowych.

Leczenia

Cele leczenia

• Nie istnieje jeszcze terapia przyczynowa.^2-4
• Wspieranie indywidualnych umiejętności.
• Wspieranie uczestnictwa w życiu codziennym.
• Wspieranie pacjenta w radzenia sobie z chorobą, w tym aangażowanie członków rodziny.
• Leczenie chorób towarzyszących (np. padaczki).
• Cele powinny zostać określone wspólnie z pacjentem i opiekunami i powinny zależeć od:
  • stopnia zaburzenia
  • wieku danej osoby
  • możliwości pacjenta
  • nasilenia dolegliwości.

Ogólne informacje o leczeniu

• Głównie leczenie objawowe i wspomagające.⁴
• Zalecana jest terapia multidyscyplinarna.⁴
• Wczesne rozpoznanie umożliwia długoterminowe monitorowanie, wspieranie rozwoju umiejętności oraz planowanie niezbędnej pomocy i interwencji terapeutycznych.
• Kompleksowa konsultacja z rodzicami i innymi krewnymi (np. rodzeństwem) dotycząca zaburzenia i jego konsekwencji
  • Za zgodą, należy zgłosić wyniki „kluczowym osobom“ (np. wychowawcy/nauczycielom i opiekunom społecznym).

Leczenie farmakologiczne

• Unikanie przyjmowania leków mogących wydłużać odstęp QT⁴
  • na przykład niektóre prokinetyki, leki przeciwpsychotyczne, antybiotyki.
• W badaniach L-karnityna była w stanie przyczynić się do poprawy niektórych aspektów zaburzenia.^1,4
• W pierwszej linii do leczenia objawowego⁴
  • leczenie przeciwpadaczkowe w przypadku padaczki⁴
  • leczenie zaburzeń snu⁴
  • możliwe zmniejszenie epizodycznej hiperwentylacji poprzez stosowanie magnezu.⁴
• Prowadzone są badania nad nowymi, ukierunkowanymi podejściami terapeutycznymi dla defektu genu MECP2 na bazie genetycznej i molekularnej.^1-2

Inne formy leczenia

• Psychospołeczne wsparcie dla całej rodziny.⁴
• Indywidualne możliwości edukacji.⁴
• Długoterminowe wsparcie terapeutyczne (np. fizjoterapia, logopedia, ergoterapia)
  • ćwiczenie umiejętności motorycznych i komunikacyjnych
  • na przykład alternatywne formy komunikacji w przypadku utraty mowy.⁴
• W przypadku zaburzeń połykania (dysfagia) należy dzielić pokarm na mniejszye porcje.
  • lub ew. w razie konieczności gastrostomia (rurki PEG) w celu pokrycia zapotrzebowania na kalorie.⁴
• Skutki zgrzytania zębami (bruksizm) powinny być leczone przez stomatologa.
• Udostępnienie ofert organizacji działających na rzecz pacjentów i wsparcia dla rodziców.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany u różnych osób. 
• Oczekiwana długość życia zasadniczo nie ulega skróceniu, ale obserwuje się zwiększoną śmiertelność.
• Najczęstsze przyczyny zgonów to zapalenie płuc i napady padaczkowe

Powikłania

• Zaburzenia snu.
• Zachowania samookaleczające.
• Powikłania ortopedyczne spowodowane skoliozą i kifozą.
• Padaczka.^3-4,8
• Zaburzenia oddechowe (bezdech i hiperwentylacja).⁴
• Zaburzenie połykania (dysfagia).
• Zapalenie płuc.
• Arytmia serca (wydłużenie odstępu QT).⁴

Rokowanie

• Trudno jest przewidzieć indywidulny przeboeg choroby.⁴

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Zespół Retta.