Definicja: Zespół Retta to genetyczne zaburzenie rozwojowe, które dotyka prawie wyłącznie dziewcząt i jest spowodowane mutacją w genie MECP2. Zaburzenie zwykle objawia się po raz pierwszy w wieku 6–18 miesięcy.
Częstość występowania: Około 1 na 10 000 urodzonych żywych dziewczynek.
Objawy: Po początkowo niewzbudzającym podejrzeń rozwoju następuje stagnacja, a następnie regres w rozwoju psychomotorycznym. Utrata mowy, zaburzenia komunikacji, zaburzenia zachowania, stereotypowe ruchy, zaburzenia oddychania, zmiany fizyczne i napady padaczkowe są powszechne.
Wyniki: Wczesnym objawem jest opóźniony wzrost głowy. Przy ujawnieniu się zaburzenia brak wzrostu obwodu głowy w wieku 2–4 miesięcy, niedociśnienie. Częste są stereotypowe ruchy dłoni przypominające czynność (stereotypia dłoni).
Diagnostyka: Kryteria diagnostyczne opierają się na wywiadzie lekarskim i wynikach badań. Rozpoznanie może potwierdzić molekularna diagnostyka genetyczna. EKG, EEG i badania obrazowe są wykorzystywane w diagnostyce różnicowej i wyjaśnianiu powikłań.
Terapia: Nie istnieje terapia przyczynowa. Zalecana jest długoterminowa, objawowa i wspierająca terapia multidyscyplinarna, uwzględniająca indywidualne możliwości i angażująca rodzinę.
informacje ogólne
Definicja
Zespół Retta jest genetycznym, ciężkim neuropsychiatrycznym zaburzeniem rozwojowym, które dotyka prawie wyłącznie dziewczynki.
Po raz pierwszy został opisany w 1966 roku przez Andreasa Retta1.
Przyczyną jest zwykle mutacja typu „Loss of Function“ w genie MECP2.
sprzężona z chromosomem X, zwykle jako mutacja spontaniczna
rzadko dziedziczona w rodzinie
atypowe formy z częściowo odmiennymi mutacjami
Ujawnienie się zaburzenia poprzez zatrzymanie rozwoju lub jego regresję i różne objawy neuropsychiatryczne (np. zaburzenia koordynacji, zaburzenia mowy i napady padaczkowe)2.
Rozpoznanie opiera się na wywiadzie lekarskim i wynikach badań przedmiotowych i może być wsparte molekularną diagnostyką genetyczną3.
W przeszłości obraz kliniczny był czasami określany jako zaburzenie ze spektrum autyzmu, również jako całościowe zaburzenia rozwojowe.
zgodnie z aktualną klasyfikacją ICD i klasyfikacją DSM — niezależne rozpoznanie psychiatryczne
Nowsze kryteria diagnostyczne z DSM-5 przewidują zmiany.
częstość występowania
Zespół Retta dotyka około 1 na 10 000 urodzonych żywych dziewczynek.
Problem ten dotyczy prawie wyłącznie dziewcząt.
Etiologia i patogeneza
etiologia
Przyczyną zaburzenia jest prawie zawsze mutacja typu „Loss of Function“ w genie MECP2, który znajduje się na chromosomie X (pozycja Xq28)4.
Mutację MECP2 można wykryć w około 95% przypadków zespołu Retta5.
MECP2 (białko wiążące metylo-CpG 2) jest białkiem jądrowym, które występuje wszędzie, ale ekspresja jest szczególnie intensywna w mózgu6.
Białko to bierze udział w regulacji metylacji i ekspresji genów oraz odgrywa rolę we wszystkich etapach rozwoju mózgu6.
Zaangażowanie dużej liczby szlaków sygnalizacyjnych w mózgu wyjaśnia poważne skutki dysfunkcji5.
8 tzw. mutacji typu „hotspot“ jest odpowiedzialnych za około 60% przypadków5-6.
Mutacje w genie MECP2 prawie zawsze występują jako mutacje spontaniczne, zwykle jako ojcowskie mutacje germinalne.
Mutacje nie były wykrywalne u rodziców.
Ryzyko powtórzenia się mutacji w kolejnej ciąży wynosi mniej niż 1%.
W rzadkich przypadkach chłopcy rodzą się z mutacją MECP2 sprzężoną z chromosomem X5.
Ze względu na pojedynczy chromosom X i ciężką postać zaburzenia, dzieci te często umierają w ciągu pierwszych dwóch lat życia.
klinicznie ciężka encefalopatia i/lub upośledzenie umysłowe, zwykle bez spełnienia kryteriów zespołu Retta
Przy odpowiedniej inaktywacji chromosomu X mogą występować bezobjawowe nosicielki (rozległa inaktywacja zmutowanego allela)7.
możliwa przyczyna dużej zmienności przebiegów klinicznych zaburzenia
Mutacje MECP2 mogą również fenotypowo prowadzić do innych wrodzonych zaburzeń rozwojowych (np. autyzmu, zespołu Angelmana)7.
Nietypowe warianty zespołu Retta są związane z innymi opisanymi mutacjami (np. CDKL5, FOXG1)7.
Patogeneza
Patomechanizm zaburzenia nie jest w pełni poznany.
Po zidentyfikowaniu mutacji sprawczej w 1999 r. przeprowadzono liczne badania na modelach zwierzęcych, aby lepiej zrozumieć zaburzenie.
Zaobserwowano różne zmiany mikroskopowe, makroskopowe i czynnościowe:
zmniejszona objętość mózgu, głównie z powodu małych i gęsto rozłożonych neuronów o zmniejszonej złożoności dendrytów i zmniejszonych kolcach dendrycznych
Płat ciemieniowy i płaty skroniowe są ponadprzeciętnie zajęte.
Zmniejszona ekspresja neuroprzekaźników, receptorów i transporterów, które są niezbędne do funkcjonowania np. synaps5.
Brak równowagi między aktywnością pobudzającą i hamującą w synapsach, co może powodować regionalną niedoczynność kory i pnia mózgu5-6.
Modele zwierzęce do tej pory nie wykazały oznak śmierci komórek neuronalnych, degeneracji aksonów lub innych nieodwracalnych zmian5.
czynniki predysponujące
Dominujące występowanie jako spontaniczna mutacja bez klasycznego dziedziczenia
zmutowany allel głównie pochodzenia ojcowskiego
Nowe mutacje, które nie są wykrywalne u rodziców, nie stanowią zwiększonego ryzyka dla kolejnych ciąż6.
Odsetek przypadków występowania w rodzinie wynosi mniej niż 1%.
ICD-10
F84 Całościowe zaburzenia rozwojowe
F84.2 Zespół Retta
diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Rozpoznanie opiera się przede wszystkim na typowym przebiegu i objawach przedmiotowych3,8.
Uzupełniająca diagnostyka genetyczna może pomóc w ustaleniu rozpoznania.
Międzynarodowe kryteria diagnostyczne były kilkakrotnie aktualizowane.
typowy zespół Retta
regres rozwoju psychomotorycznego
wszystkie główne kryteria spełnione, brak kryterium wykluczającego
wykrywanie potencjałów typowych dla padaczki (skoki, fale ostre)
Badania obrazowe mózgu (RM)
ważne w diagnostyce różnicowej uszkodzeń mózgu o innej etiologii (urazy [około- lub poporodowe], zaburzenia neurometaboliczne, ciężkie zakażenia)3
lub wykrycie miejscowego zaniku mózgu
Molekularna diagnostyka genetyczna
wykrycie mutacji MECP2
Umożliwia potwierdzenie rozpoznania na wczesnym etapie zaburzenia.
Wskazania dla skierowania do specjalisty
W przypadku podejrzenia całościowych zaburzeń rozwojowych należy najpierw przeprowadzić specjalistyczną konsultację (np. z pediatrą lub psychiatrą) w celu wykonania badania przesiewowego i oceny przedmiotowej.
W przypadku podejrzenia dodatniego wyniku badania przesiewowego, dziecko powinno zostać skierowane do instytucji specjalizującej się w diagnostyce zaburzeń rozwojowych.
Leczenia
Cele terapii
Nie istnieje jeszcze terapia przyczynowa.
Wspieranie indywidualnych umiejętności
Wspieranie uczestnictwa w życiu codziennym
Wspieranie radzenia sobie z zaburzeniem przy zaangażowaniu krewnych
Wczesne rozpoznanie umożliwia długoterminowe monitorowanie, wspieranie rozwoju umiejętności oraz planowanie niezbędnej pomocy i interwencji terapeutycznych.
Kompleksowa konsultacja z rodzicami i innymi krewnymi (np. rodzeństwem) dotycząca zaburzenia i jego konsekwencji
Za zgodą, należy zgłosić wyniki „kluczowym osobom“ (np. wychowawcy/nauczycielom i opiekunom społecznym).
Leczenie farmakologiczne
Unikanie przyjmowania leków mogących wydłużać czas QT9
na przykład niektóre prokinetyki, leki przeciwpsychotyczne, antybiotyki
W badaniach L-karnityna była w stanie przyczynić się do poprawy niektórych aspektów zaburzenia5,9.
Rett A. Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonämie im Kindesalter. Wien med Wochensch 1966;1 16:723-6.
Hagberg B. Clinical manifestations and stages of Rett syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8(2):61-5. doi: 10.1002/mrdd.10020. PMID: 12112728. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Hagberg B, Hanefeld F, Percy A, Skjeldal O. An update on clinically applicable diagnostic criteria in Rett syndrome. European J of Paediatric Neurology 2002; 6: 293-297. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 1999; 23: 185-8. PubMed
Katz DM, Bird A, Coenraads M, Gray SJ, Menon DU, Philpot BD, Tarquinio DC. Rett Syndrome: Crossing the Threshold to Clinical Translation. Trends Neurosci. 2016 Feb;39(2):100-113. doi: 10.1016/j.tins.2015.12.008. PMID: 26830113; PMCID: PMC4924590. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Ip JPK, Mellios N, Sur M. Rett syndrome: insights into genetic, molecular and circuit mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2018 Jun;19(6):368-382. doi: 10.1038/s41583-018-0006-3 PMID: 29740174; PMCID: PMC6402579. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, Christodoulou J, Clarke AJ, Bahi-Buisson N, Leonard H, Bailey ME, Schanen NC, Zappella M, Renieri A, Huppke P, Percy AK; RettSearch Consortium. Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol. 2010 Dec;68(6):944-50. doi: 10.1002/ana.22124. PMID: 21154482; PMCID: PMC3058521. doi.org
Chakrabarti S, Fombonne E. Pervasive developmental disorders in preschool children. JAMA, 2001; 285: 3141-2. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J. Rett syndrome: clinical review and genetic update. J Med Genet. 2005 Jan;42(1):1-7. doi: 10.1136/jmg.2004.027730 PMID: 15635068; PMCID: PMC1735910. jmg.bmj.com
Julu POO, Kerr AM, Apartopoulos F et al. Characterisation of breathing and associated central autonomic dysfunction in the Rett disorder. Arch Dis Child 2001; 85: 29-37. PubMed
Lyst MJ, Bird A. Rett syndrome: a complex disorder with simple roots. Nat Rev Genet. 2015 May;16(5):261-75. doi: 10.1038/nrg3897. Epub 2015 Mar 3. PMID: 25732612. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Sekul EA, Moak JP, Schultz RJ, et al. Electrocardiographic findings in Rett syndrome: an explanation for sudden death? J Pediatr 1994; 125: 80-2. PubMed
Ellaway CJ, Sholler G, Leonard H, Christodoulou J. Prolonged QT interval in Rett syndrome. Arch Dis Child 1999; 80: 470-472. PubMed
Autor*innen
Jonas Klaus, Arzt, Freiburg im Breisgau
F84; F842
Zespół Retta Zaburzenie ze spektrum autyzmu Zaburzenie rozwojowe Całościowe zaburzenie rozwojowe Gen MECP2 MECP2 Rett Białko wiążące metylo-CpG 2 MECP2 MECP-2 CDKL5 FOXG1 Wariant Rolando Wariant Hanefelda Wariant Zapella
Definicja: Zespół Retta to genetyczne zaburzenie rozwojowe, które dotyka prawie wyłącznie dziewcząt i jest spowodowane mutacją w genie MECP2. Zaburzenie zwykle objawia się po raz pierwszy w wieku 6–18 miesięcy.
Psychiatria dzieci i młodzieży
Zespół Retta
/link/f94fa9b90c314e09bd98f6b88e91ecb4.aspx
/link/f94fa9b90c314e09bd98f6b88e91ecb4.aspx
zespol-retta
SiteDisease
Zespół Retta
K.Reinhardt@gesinform.de
Ksilje.Reinhardt@gesinformlango@nhi.deno (patched by linkmapper)