Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Synonimy: toksyczny zespół serotoninowy, choroba serotoninowa, zatrucie serotoniną
• Zespół serotoninowy to potencjalnie zagrażający życiu zespół objawów z nadmierną aktywnością serotoninergiczną, spowodowany między innymi przedawkowaniem środków serotoninergicznych (leków, narkotyków) lub zahamowaniem rozpadu serotoniny.^1-3
• Objawy są bardzo zróżnicowane, m.in. splątanie, pobudzenie, drżenie, pocenie się, gorączka, tachykardia i hiperrefleksja.
• Objawy różnią się nasileniem, od ledwo zauważalnych do zagrażających życiu.
  • Ważnym rozpoznaniem różnicowym jest złośliwy zespół neuroleptyczny.
  • Objawy często nie są rozpoznawane lub są błędnie interpretowane, szczególnie u starszych pacjentów przyjmujących wiele leków.
• W leczeniu zespołu ważne jest wczesne rozpoznanie, odstawienie leku wyzwalającego, optymalne leczenie objawowe oraz, w niektórych przypadkach, specyficzne hamowanie wychwytu serotoniny.

Częstość występowania

• Dokładne dane nie są dostępne, jednak zapadalność wzrasta wraz ze zwiększonym stosowaniem leków serotoninergicznych.
• Wiele przypadków prawdopodobnie pozostaje niewykrytych z powodu bardzo zmiennych objawów.^1,4-5

Etiologia i patogeneza

• Patogeneza zespołu serotoninowego nie jest w pełni poznana; najwyraźniej tylko stymulacja określonych receptorów serotoninowych wywołuje zespół serotoninowy.⁴
• Uważa się, że istnieją różne przyczyny zwiększenia poziomu serotoniny w OUN, co ostatecznie prowadzi do jej nadmiaru i objawów zespołu serotoninowego.
• Najczęstszą przyczyną zespołu serotoninowego jest przyjmowanie wielu leków, które prowadzą do zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny.⁴
  • Najbardziej niebezpieczną kombinacją jest skojarzenie SSRI lub SNRI z inhibitorem MAO lub skojarzenie dwóch inhibitorów MAO.
• Zespół ten może jednak wystąpić również przy monoterapii.⁶
• Inne możliwe przyczyny zespołu serotoninowego:
  • zmniejszenie metabolizmu serotoniny (np. przez inhibitory MAO)
  • zwiększona synteza serotoniny (np. poprzez suplementy diety, takie jak L-tryptofan)
  • zwiększone uwalnianie serotoniny (np. przez środki psychostymulujące, takie jak amfetamina, MDMA, kokaina, ale także leki takie jak SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub opioidy)
  • aktywacja receptorów serotoninergicznych (np. przez LSD, opioidy lub lit)
• W przeciwieństwie do obowiązującego wiele lat założenia, że jednoczesne stosowanie tryptanów i SSRI/SNRI wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego, związek ten nie został udowodniony.

Najczęstsze mechanizmy i substancje wyzwalające — serotoninergiczne mechanizmy działania⁷

• Hamowanie rozpadu serotoniny
  • inhibitory MAO (np. tranylcypromina, moklobemid)
• Leki zmniejszające wychwyt zwrotny serotoniny
  • SSRI (np. fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, citalopram, paroksetyna)
  • SNRI (np. wenlafaksyna)
  • trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, klomipramina)
  • dwuserotoninergiczne leki przeciwdepresyjne (np. trazodon)
  • opioidy (metadon, tramadol)
  • leki przeciwwymiotne (ondansetron, granisetron, metoklopramid)⁸
• Zwiększone uwalnianie i hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny
  • narkotyki takie jak amfetamina, MDMA, kokaina
• Bezpośrednia stymulacja receptorów serotoninowych
  • buspiron, LSD
• Zwiększenie wrażliwości receptorów serotoninowych
  • lit
• Leki oddziałujące na dopaminę
  • bromokryptyna, bupropion, lewodopa

Czynniki predysponujące

• Niedawno rozpoczęte przyjmowanie leków serotoninergicznych lub zmiana dawki
• Skojarzenie kilku leków serotoninergicznych
• Przedawkowanie leków serotoninergicznych (często z zamiarem samobójczym)
• Możliwe, że istnieją polimorfizmy genetyczne związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu serotoninowego — zjawisko to jest obecnie przedmiotem dalszych badań.⁴

ICD-10

• G25.1 Drżenie polekowe
• X49 Przypadkowe zatrucie przez narażenie na inne i nieokreślone środki chemiczne i szkodliwe substancje
• X84.9 Zamierzone samouszkodzenie w sposób nieokreślony (miejsce nieokreślone)
• Y57.9 Lek lub środek farmakologiczny, nieokreślony
• T88.7 Nieokreślone działanie niepożądane leku lub środka farmakologicznego

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Objawy różnią się u poszczególnych osób i mają różne nasilenie.
• Chorobę rozpoznaje się na podstawie objawów, wyników badań i odpowiedniej farmakoterapii.
  • Kryteria Huntera mogą być wykorzystane w celu potwierdzenia rozpoznania.
• Szczególnie na początku stosowania leków serotoninergicznych lub przy zmianie dawki należy zwrócić większą uwagę na możliwe objawy zespołu serotoninowego.

Diagnostyka różnicowa¹

• Złośliwy zespół neuroleptyczny
  • zazwyczaj powolny początek (dni do tygodni)
  • wywołany przez antagonistów dopaminy lub odstawienie dopaminy
  • hipertermia, tachykardia, nadciśnienie i tachypnoe (przyśpieszony oddech)
  • majaczenie, pobudzenie
  • dysregulacja nerwowo-mięśniowa, hipoaktywna perystaltyka jelit
  • brak oczopląsu, brak mydriazy
• Hipertermia złośliwa
  • nagły początek (od minut do godzin)
  • wywołana przez wziewne środki znieczulające i sukcynylocholinę
  • hipertermia (czasami do 46^oC ), tachykardia, nadciśnienie i tachypnoe (przyśpieszony oddech)
  • pobudzenie
  • hiporefleksja, sztywność, hipoaktywna perystaltyka jelit
• Zespół antycholinergiczny
  • nagły początek (mniej niż 24 godziny)
  • wywołany przez leki antycholinergiczne
  • łagodna hipertermia, tachykardia, nadciśnienie, tachypnoe (przyśpieszony oddech)
  • nadmierna czujność, pobudzenie, omamy, majaczenie aż do śpiączki
  • Odruchy i napięcie mięśni pozostają prawidłowe.
  • sucha, zaczerwieniona skóra, hipoaktywna perystaltyka jelit, zatrzymanie moczu
• Zakażenia
• Zaburzenia metaboliczne
• Nadużywanie i odwyk

Wywiad lekarski

• Zwykle zespół ten rozwija się po skojarzeniu co najmniej dwóch leków serotoninergicznych, jednak może on również wystąpić w przypadku monoterapii.
  • Większość przypadków u dorosłych występuje w kontekście niedawno rozpoczętej lub zmienionej farmakoterapii.
  • U dzieci i młodzieży zespół ten występuje zwykle po przedawkowaniu, często z zamiarem samobójczym.²
• Niektórzy pacjenci odczuwają objawy w ciągu kilku minut od przyjęcia leku.
• W większości przypadków objawy pojawiają się po 6–24 godzinach od rozpoczęcia przyjmowania leku lub jego przedawkowania.⁶
  • U 28% pacjentów objawy występują w ciągu pierwszej godziny po przyjęciu leku, a u 61% w ciągu 6 godzin.⁸
• Zespół ten może być również wywołany przez leki dostępne bez recepty, narkotyki i suplementy diety.^9-11

Objawy¹

• Połączenie objawów autonomicznych, nerwowo-mięśniowych i psychologicznych
• Najczęstsze objawy obejmują:
  • splątanie
  • niepokój
  • drżenie
  • pocenie się
  • gorączkę
  • kołatanie serca
  • biegunkę
• Inne objawy mogą obejmować zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, hiperrefleksję, ataksję, niewydolność wielonarządową, mioklonię, klonus oczny i drgawki.
• W ciężkich przypadkach może wystąpić zaburzenie świadomości (mgła mózgowa, mgła psychiczna), źrenice wydają się rozszerzone i często nie reagują na światło. 
  • Może występować dodatni odruch Babińskiego.

Badanie przedmiotowe

• Objawy i ich nasilenie są zróżnicowane.
• Nerwowo-mięśniowe
  • hiperrefleksja
  • mioklonia
  • ataksja
  • drżenie
  • oczopląs
  • dodatni odruch Babińskiego
  • drgawki
  • sztywność, w tym szczękościsk
• Psychiczne
  • niepokój
  • splątanie
  • pobudzenie
  • omamy
  • majaczenie
  • śpiączka
• Dysregulacja autonomiczna
  • pocenie się
  • tachykardia
  • wahania ciśnienia tętniczego
  • biegunka
  • tachypnoe (przyśpieszony oddech)
  • hipotonia z objawami wstrząsu
  • hipertermia
  • mydriaza
  • zaczerwienienie twarzy
  • źrenice niereagujące na światło

Kryteria Huntera

• Rozpoznanie można potwierdzić stosując kryteria Huntera.⁴
• Warunek: przyjmowanie leków serotoninergicznych lub zmiana dawki/odstawienie leków serotoninergicznych
• Każdy z poniższych objawów/kombinacji pozwala na rozpoznanie zespołu serotoninowego:
  • spontaniczny klonus mięśni
  • indukowalne kurcze kloniczne (np. wyzwalane przez zgięcie grzbietowe stopy) oraz pobudzenie psychoruchowe lub obfite pocenie się
  • oczopląs oraz pobudzenie psychoruchowe lub pocenie się
  • drżenie mięśniowe i wygórowanie odruchów ścięgnistych
  • wzrost ciśnienia tętniczego i temperatura ciała >38^oC oraz oczopląs lub indukowalne kurcze kloniczne mięśni

Diagnostyka laboratoryjna

• Nie ma wartości laboratoryjnych, które mogłyby potwierdzić rozpoznanie zespołu serotoninowego.
• Wyniki badań laboratoryjnych mogą być prawidłowe.
• Może wystąpić wzrost liczby leukocytów.¹ 
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy
• Zwiększona aktywność aminotransferazy asparginianowej (AST)
• Pojawienie się D-dimerów w osoczu (wskazuje na rozwijający się zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego)
• Pojawienie się mioglobiny w osoczu krwi i moczu (wskazuje na ryzyko rabdomiolizy)
• Wzrost stężenia kreatyniny i mocznika
• Kwasica metaboliczna

Wskazania do skierowania do hospitalizacji

• W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy skierować pacjenta do szpitala, aby umożliwić rozpoczęcie odpowiedniego leczenia na wczesnym etapie.

Leczenie

Cele leczenia

• Łagodzenie objawów
• Zapobieganie powikłaniom

Ogólne informacje o leczeniu

• W leczeniu zespołu serotoninowego ważne jest:
  • wczesne rozpoznanie
  • przerwanie stosowania substancji wywołującej
  • optymalne leczenie objawowe
  • w niektórych przypadkach również swoiste hamowanie wychwytu serotoniny
• Intensywność leczenia zależy od nasilenia zespołu.¹²
  • W łagodnych przypadkach objawy są krótkotrwałe (24–72 godziny), a odstawienie leków serotoninergicznych w połączeniu z dalszą obserwacją często wystarczy.
  • W umiarkowanych i ciężkich przypadkach, charakteryzujących się nadciśnieniem tętniczym, hipertermią, niestabilnością autonomiczną lub postępującymi zmianami zachowania, wymagany jest dłuższy pobyt w szpitalu.^9,13
• Wskazane może być leczenie objawowe, ewentualnie swoiste leczenie farmakologiczne.

Leczenie^1,8

•  We wszystkich przypadkach: odstawienie leku wywołującego objawy
• W przypadku łagodnych objawów
  • objawy takie jak niepokój, splątanie, stan podgorączkowy, tachykardia, drżenie i pobudzenie
  • ewentualnie leczenie wspomagające (np. dożylne podawanie płynów)
  • w razie potrzeby benzodiazepiny  
• W przypadku umiarkowanych objawów^8,14
  • benzodiazepiny
  • cyproheptadyna 
    • antagonista histaminy i serotoniny
    • Jak dotąd brakuje badań z randomizacją i grupą kontrolną; istnieje tylko kilka opisów przypadków, które dowodzą możliwej skuteczności.⁸
• W przypadku poważnych objawów¹⁴
  • Ze względu na ryzyko niebezpiecznych arytmii i powikłań, takich jak np. rabdomioliza lub niewydolność wielonarządowa, w przypadku ciężkich objawów wymagane jest intensywne monitorowanie pacjenta.
  • dożylne leczenie benzodiazepinami
  • Należy aktywnie leczyć ciężką i utrzymującą się sztywność mięśni oraz hipertermię.
  • Zalecana jest sedacja, zwiotczenie mięśni i intubacja.
  • Ponieważ hipertermia wynika głównie ze zwiększonej aktywności mięśni, nie stosuje się leków przeciwgorączkowych.
    • W celu ochłodzenia pacjenta odpowiednia będzie sedacja w celu zmniejszenia aktywności mięśni i aktywne mechanizmy chłodzenia (chłodne okłady, wentylatory, itp.).

Zapobieganie

• Należy zachować ostrożność przy kojarzeniu kilku leków serotoninergicznych
• Pacjenci powinni być szczegółowo informowani o możliwych działaniach niepożądanych leków serotoninergicznych w celu wczesnego rozpoznania możliwych objawów zespołu serotoninowego.¹
• Przeciwwskazane jest łączenie inhibitorów MAO z agonistami serotoniny (np. SSRI, klomipraminą) ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego.
• W przypadku zamiany SSRI, SNRI lub klomipraminy na inhibitor MAO zaleca się zachowanie bezpiecznego odstępu wynoszącego 2 tygodnie.
• W przypadku zamiany fluoksetyny na inhibitor MAO, bezpieczny odstęp powinien wynosić 5 tygodni.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Większość pacjentów doświadcza objawów w ciągu 24 godzin od przyjęcia lub przedawkowania leku.⁶
• Po odstawieniu leku wyzwalającego, około 70% pacjentów kończy leczenie w ciągu 24 godzin.
• 40% wymaga intensywnego monitorowania, 25% wymaga intubacji.⁴
• Dzięki wczesnej i odpowiedniej terapii poprawa następuje szybko.

Powikłania

• Rabdomioliza
• Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
• Arytmie
• Zgon

Rokowanie

• Rokowanie jest zwykle dobre z redukcją objawów w ciągu 1–2 dni, mimo że ostre objawy zwykle wydają się bardzo groźne.¹

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zespół serotoninowy