Informacje ogólne

Definicja

• Definicja idiopatycznego włóknienia płuc (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF) obejmuje następujące kryteria:¹
  • szczególna forma przewlekłego, postępującego, nieodwracalnego, zwłókniającego śródmiąższowego zapalenia płuc o nieznanej przyczynie
  • występuje zazwyczaj u pacjentów w starszym wieku
  • radiologiczny lub histopatologiczny wzorzec zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (usual interstitial pneumonia – UIP).
    • UIP jest określeniem zmian stwierdzanych w badaniu mikroskopowym wycinka płuca pobranego od chorych z klinicznym obrazem IPF
• Należy wykluczyć inne formy śródmiąższowego zapalenia płuc.

Epidemiologia

• Choroba rzadka, ale najczęstsza postać idiopatycznych śródmiąższowych zapaleń płuc
• W Europie roczna zapadalność wynosi 3–9 na 100 000 z tendencją wzrostową.
  • szacuje się, że w Polsce roczna zapadalność na IFP wynosi 4,2–4,7 na 100 000.
• Chorobowość pomiędzy 30 a 60 na 100 000: 
  • wzrost częstości występowania z wiekiem.
    • chorobowość u osób powyżej 70. roku życia nawet 10–krotnie wyższa.²
    • w większości przypadków objawy występują po 50. roku życia.
• Stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet >2:1.
• U większość pacjentów palenie tytoniu w wywiadzie.

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Zgodnie z definicją, etiologia IPF jest nieznana (idiopatyczna).
• Podłoże genetyczne stwierdza się nawet w 11% przypadków:
  • rodzinne włóknienie płuc definiuje się jako występowanie śródmiąższowej choroby płuc u dwojga lub więcej członków tej samej rodziny
  • dziedziczenie prawdopodobnie autosomalne dominujące ze zmniejszoną penetracją³
  • objawy rodzinnego IPF występują w młodszym wieku niż postać sporadyczna.

Patogeneza 

• Rozumienie patogenezy IPF w ostatnich latach uległo zmianie: obecnie przyjmuje się, że zamiast przewlekłej choroby zapalnej jest to przewlekła choroba zwłóknieniowa o złożonych mechanizmach.
• Zakłada się następujące mechanizmy patogenetyczne:
  • punktem wyjścia jest zwiększony rozpad komórek nabłonka pęcherzyków płucnych.
  • następnie występuje nieprawidłowo ukierunkowany proces gojenia z nadmierną, uporczywą proliferacją tkanki łącznej i bliznowaceniem.
  • ostatnim etapem nieprawidłowo przebiegającego procesu gojenia jest rozwój torbieli o strukturze plastra miodu, wyściełanych komórkami nabłonka oskrzeli.
• Zmiany prowadzą do postępującej duszności i pogorszenia czynności płuc.
• W zależności od przebiegu, można rozróżnić cztery postaci:
  • szybko postępującą
  • z ostrym zaostrzeniem
  • pośrednio postępującą 
  • wolno postępującą.
• Na objawy i przebieg choroby w sporadycznych przypadkach prawdopodobnie znaczący wpływ mają także predyspozycje genetyczne.

Czynniki predysponujące

• Palenie tytoniu jest jedynym udowodnionym egzogennym czynnikiem ryzyka.
• Inne możliwe czynniki ryzyka to:
  • przewlekłe infekcje wirusowe (np. zapalenie wątroby, EBV)
  • narażenie na pyły metali
  • choroba refluksowa przełyku.
• Polimorfizmy i mutacje genetyczne są związane z IPF

ICD-10

• J84.1 Inne choroby tkanki śródmiąższowej płuc ze zwłóknieniem

Diagnostyka

• Rozpoznanie włóknienia płuc następuje średnio po około 2 latach od wystąpienia pierwszych objawów.

 Kryteria diagnostyczne

• Do postawienia rozpoznania konieczne jest spełnienie kryteriów 1 i 2 lub 1 i 3
  1. wykluczenie śródmiąższowej choroby płuc o znanej przyczynie (np. spowodowanej przez choroby tkanki łącznej/inne choroby ogólnoustrojowe, narażenia na wziewne substancje szkodliwe, leki, itp.)
  2. obecność wzorca UIP w HRCT 
  3. korelacja wyników HRCT i badań histopatologicznych
• Rozpoznanie IPF należy ustalić poprzez postępowanie interdyscyplinarne z udziałem pulmonologa, radiologa oraz ewentualnie histopatologa i reumatologa.

Diagnostyka różnicowa

• IPF należy odróżnić od innych chorób ze względu na odmienne leczenie i rokowanie.
  • choroby z histopatologicznym lub radiologicznym wzorcem UIP 
    • włóknienie płuc związane z chorobami tkanki łącznej (w tym zapalenie stawów)
    • pylica płuc, zwłaszcza azbestoza
    • włóknienie płuc wywołane przez leki lub napromieniowanie
    • przewlekła postać (stopień III) egzogennego alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych (AZPP)
  • rzadkie przyczyny
    • włóknienie płuc w dyskeratozie wrodzonej (dyskeratosis congenita)
    • włóknienie płuc w zespole Hermanskiego–Pudlaka

Wywiad

• Objawy:
  • duszność
    • wysiłkowa/w spoczynku?
    • od kiedy?
    • stopniowy początek?
    • wolne/szybkie postępowanie objawów?
  • suchy kaszel
    • nasilenie przy wysiłku?
  • nawracające infekcje dróg oddechowych? 
  • objawy ogólne: zmęczenie, znużenie, utrata masy ciała?
  • trudności z zasypianiem i przesypianiem nocy, zmęczenie w ciągu dnia?
• Leki (informacje na temat farmakologicznych czynników wyzwalających choroby układu oddechowego można znaleźć również na stronie pneumotox.com).
• Palenie tytoniu
  • 60–70% pacjentów z IPF ma w wywiadzie palenie papierosów.
  • Objawy choroby często utrzymują się również przez długi czas po zaprzestaniu palenia papierosów.
• Inne domowe lub zawodowe narażenia na wziewne substancje szkodliwe.
• Choroby tkanki łącznej/inne choroby autoimmunologiczne.
• Alergie.
• Dodatni wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznego włóknienia płuc.

Badanie fizykalne

• Oglądanie:²
  • palce pałeczkowate (ok. 20%)
  • paznokcie zegarkowe (50–70%)
  • w przypadkach zaawansowanych: duszność spoczynkowa, sinica, objawy prawokomorowej niewydolności serca.
    

    Palce pałeczkowate
• Osłuchiwanie:
  • trzeszczenie wdechowe = suche trzeszczenia głównie u podstawy płuc (sclerosiphon) oraz podstawno–boczne (≥90%)²
  • najlepiej słyszalne pod koniec wdechu⁴
  • obecne już we wczesnym stadium choroby.

Badania uzupełniające

Badania laboratoryjne

• Brak swoistych wyników badań laboratoryjnych
• W celu wykluczenia/diagnostyki chorób tkanki łącznej można przeprowadzić badania przesiewowe:¹
  • OB, CRP, czynnik reumatoidalny (RF), anty–CCP
    • wynik badania przeciwciał przeciwjądrowych i czynnika reumatoidalnego w IPF może być nieznacznie dodatni
• NT–proBNP (N-Terminal pro B–type Natriuretic Peptide), w przypadku podejrzenia nadciśnienia płucnego/prawokomorowej niewydolności serca

RTG klatki piersiowej

• Badanie rentgenowskie klatki piersiowej, zwłaszcza we wczesnych stadiach, może nie wykazywać zmian.
• Typowy obraz w RTG:⁴
  • wyższe ustawienie obu kopuł przepony oraz zmniejszona powietrzność pól płucnych.
  • zacienienia o typie siateczki widoczne w okolicach nadprzeponowych.
    • w bardziej zaawansowanym stadium zacienienia sięgają coraz wyżej, ale zawsze są najbardziej nasilone w obwodowych częściach płuc, czyli pod opłucną
    • zagęszczenia śródmiąższowe
      • diagnostyka różnicowa za pomocą RTG klatki piersiowej nie jest jednak możliwa

Choroby współistniejące

• W przypadku pacjentów z IPF należy ocenić choroby współistniejące ze względu na ich wpływ na objawy, jakość życia, przebieg i rokowanie
• Do najczęstszych lub najbardziej istotnych chorób współistniejących należą:
  • nadciśnienie płucne
  • POChP/rozedma płuc
  • rak płuca
  • refluks żołądkowo–jelitowy (choroba refluksowa przełyku, GERD)
  • choroba niedorwienna serca
• Innymi częstymi chorobami współistniejącymi są:
  • cukrzyca
  • obturacyjny bezdech senny 
  • nadciśnienie tętnicze i inne choroby sercowo-naczyniowe
  • depresja

Diagnostyka specjalistyczna

Badania laboratoryjne

• W celu wykluczenia/stwierdzenia chorób tkanki łącznej można przeprowadzić badania przesiewowe:¹
  • przeciwciała przeciwjądrowe (antinuclear antibodies – ANA), przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies –ANCA)
    • wynik badania przeciwciał przeciwjądrowych – ANA w IPF może być nieznacznie dodatni.

TK klatki piersiowej wysokiej rozdzielczości (HRCT)

• HRCT jest rozstrzygającym badaniem obrazowym.
• Charakterystyczne zmiany:⁴
  • zacienienia o wyglądzie siateczki oraz plastra miodu
  • najbardziej nasilone w dolnych częściach płuc
  • więcej z tyłu niż z przodu
• U wszystkich pacjentów z podejrzeniem IPF należy wykonać tomografię komputerową w technice wysokiej rozdzielczości bez podania kontrastu.
• Stwierdzenie cech UIP (zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc) jest kryterium diagnostycznym IPF.
  • wzorzec zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc może jednak występować również w innych chorobach śródmiąższowych i w związku z tym nie jest patognomoniczny dla IPF
• Kryteria wzorca zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP)²
  • zagęszczenia siateczkowate, zwłaszcza podopłucnowe i podstawne
  • rozstrzenie oskrzeli z pociąganiem
  • wzorzec plastra miodu
    • torbielowate, wypełnione powietrzem obszary, typowo o średnicy 3–10 mm (do 25 mm)
• Kryteria wzorca UIP mogą zostać spełnione w różnym stopniu:
  • definitywne zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc
  • prawdopodobne zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc
  • nieokreślone
  • inne rozpoznanie.
• Jeżeli tomografia HRCT potwierdzi wzorzec UIP, w celu uniknięcia powikłań należy zrezygnować z biopsji płuca.¹

Biopsja płuca

• U pacjentów bez potwierdzonego w HRCT wzorca UIP, można uzupełniająco wykonać biopsję płuca
• Ryzyko związane z biopsją może przewyższać korzyści, szczególnie w przypadku poważnych zaburzeń czynności płuc lub chorób współistniejących.
• Typowe cechy w badaniu mikroskopowym:⁴
  • mozaikowatość zmian, czyli występowanie obszarów prawidłowego miąższu płuc na przemian z obszarami zmienionymi zapalnie, zaburzenie prawidłowej architektury płuca przez obszary plastra miodu oraz różnoczasowość zmian (obok siebie obszary „starych" zmian w postaci dokonanego włóknienia i „świeżych" w postaci skąpych nacieków zapalnych)

Płukanie oskrzelowo–pęcherzykowe (brochoalveolar lavage – BAL)

• U pacjentów bez jednoznacznego wzorca UIP w HRCT, zaleca się płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL)¹ - pomocne między innymi w różnicowaniu z egzogennym alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych

Badania czynnościowe układu oddechowego

• Potwierdzenie i ilościowa ocena mechanicznego ograniczenia wentylacji oraz zaburzeń wymiany gazowej - spirometria, pletyzmografia oraz określenie pojemności dyfuzyjnej płuc.
  • prawidłowy lub nieznacznie zmieniony wynik badań czynnościowych płuc (szczególnie spirometria) nie wyklucza IPF we wczesnych stadiach²
• W późniejszych stadiach typowe są:⁴
  • cechy restrykcji - obniżenie pojemności życiowej – VC (vital capacity) i całkowitej pojemności płuc – TLC (total lung capacity)
  • stosunek objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁) do pojemności życiowej (VC), czyli wskaźnik FEV₁/VC wyższy od spodziewanego
• Pomiar zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) jest czułym wskaźnikiem zaburzeń czynnościowych w IPF, który jest nieprawidłowy wcześniej niż obserwowane zmiany w badaniu spirometrycznym.

Test 6–minutowego marszu

• Ocena wydolności.
• Znaczenie prognostyczne.
• Ewentualnie określenie wskazania do tlenoterapii.

Echokardiografia

• W przypadku podejrzenia nadciśnienia płucnego/prawokomorowej niewydolności serca.

Polisomnografia

• Zaburzenia snu i zaburzenia oddychania związane ze snem są u pacjentów z IPF bardzo częste.
• W związku z tym diagnostyka zaburzeń snu może zostać włączona do postępowania diagnostycznego. 

Badania laboratoryjne

• Wskazane serologiczne badania przesiewowe wszystkich pacjentów z nowo rozpoznanym śródmiąższowym zapaleniem płuc, nawet jeśli nie występują inne objawy choroby tkanki łącznej/choroby ogólnoustrojowej:
  • OB/CRP
  • czynnik reumatoidalny (rheumatoid factor - RF)
  • anty–CCP (anti–cyclic citrullinated peptides antibodies, przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi)
  • przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) - w AOS
  • ANCA – w AOS.
• Dalsza diagnostyka serologiczna w poszczególnych przypadkach (np. w kierunku zapalenia mięśni [myositis], zespołu Sjögrena, twardziny układowej).

Badanie genetyczne

• Testy genetyczne jako część standardowej diagnostyki klinicznej nie są obecnie zalecane.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia IPF pacjenta należy skierować do pulmonologa.

Leczenie

Cele leczenia

• Ograniczenie aktywności choroby.
• Wydłużenie czasu przeżycia.

Ogólne informacje o leczeniu

• Elementami terapii są:
  • postępowanie niefarmakologiczne:
    • zaprzestanie palenia
    • normalizacja masy ciała
    • aktywność fizyczna
    • zapobieganie infekcjom (szczepienie przeciw grypie oraz pneumokokom)
    • długoterminowa tlenoterapia 
    • wentylacja nieinwazyjna
    • rehabilitacja pulmonologiczna
  • farmakoterapia:
    • pirfenidon i nintedanib spowalniają włóknienie i wydłużają średni czas przeżycia
    • wskazania do terapii przeciwwłóknieniowej powinny być podejmowane przez zespół interdyscyplinarny.
  • przeszczep płuc jako jedyna metoda prowadząca do wyleczenia.³

Farmakoterapia

• Przed wprowadzeniem do leczenia leków hamujących włóknienie, stosowano leki immunosupresyjne, antagonistów receptora endoteliny, inhibitory fosfodiesterazy, acetylocysteinę^5-6 - obecnie nie są one zalecane. 
• Farmakoterapia opiera się obecnie na dwóch substancjach przeciwwłóknieniowych: pirfenidonie i nintedanibie (w Polsce dostępne wyłącznie w ramach programów lekowych)
• Pirfenidon:
  • regulacja kaskad cytokin o działaniu profibrotycznym i prozapalnym, spowolnienie procesu chorobowego w badaniach klinicznych.^7-8
  • meta–analiza wyników trzech badań wykazała znaczące obniżenie śmiertelności z dowolnego powodu w grupie przyjmującej pirfenidon w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.⁹
  • przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie transaminaz i bilirubiny oraz kontrolować raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy.
    • w przypadku znacznego wzrostu stężenia aminotransferaz dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia.
• Nintedanib
  • wewnątrzkomórkowy inhibitor kinazy tyrozynowej.
  • działa poprzez hamowanie transdukcji sygnału różnych czynników wzrostu (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego [vascular endothelial growth factor –VEGF], czynnik wzrostu fibroblastów [fibroblast growth factor – FGF], płytkopochodny czynnik wzrostu [platelet derived growth factor – PDGF]).
  • w porównaniu z placebo spowalnia proces chorobowy i wydłuża czas do pierwszego zaostrzenia.^10-11
  • należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo–naczyniowym.
• U pacjentów objawowych zaleca się wdrożenie leczenia przeciwwłóknieniowego w momencie ustalenia rozpoznania.
• Jeśli jest dobrze tolerowane, należy stosować przez czas nieokreślony, w razie potrzeby do czasu przeszczepu płuc.
• Zamiana dwóch leków przeciwwłóknieniowych jest możliwa w przypadku wystąpienia niedających się kontrolować działań niepożądanych lub braku skuteczności.
• Leczenie skojarzone obecnie nie jest zalecane.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Ostre zaostrzenia IPF
  • definiowane jako ostre, znaczne pogorszenie czynności układu oddechowego, zwykle w ciągu miesiąca
  • brak skutecznego leczenia, bardzo niekorzystne rokowanie (śmiertelność >50%)
• Rozedma płuc
• Odma opłucnowa
  • skumulowana zapadalność 8,5%, 12,5% lub 17,7% po 1, 2 i 3 latach.
• Nadciśnienie płucne
  • do 1/3 pacjentów ma ciężkie nadciśnienie płucne
• Rak płuca
• zapadalność 5–48%, ryzyko raka płuc wzrasta wraz z czasem trwania choroby
• Zapalenie płuc
• Powikłania po biopsji płuca (m.in. krwotok, odma opłucnowa)

Przebieg

• Przebieg jest zróżnicowany i w związku z tym rokowanie trudne do jednoznacznego określenia
  • rodzinne formy IPF często charakteryzują się wolniejszym postępem
• Możliwych jest wiele przebiegów choroby:
  • przebieg stabilny
  • powolny, równomierny postęp choroby (u większości pacjentów)
  • szybka progresja
  • nagłe ostre pogorszenie związane z powikłaniami, takimi jak zapalenie płuc lub z nieznanych przyczyn
• Różnice w przebiegu mogą być uwarunkowane złożoną interakcją płci pacjenta, jego wieku, czynników genetycznych i środowiskowych
• Progresję można ocenić poprzez okresowe badanie natężonej pojemności życiowej płuc (forced expiratory vital capacity – FVC):²
  • pacjenci w stanie stabilnym z wahaniami <5%
  • obniżenie FVC o 5–10% w ciągu 6–12 miesięcy wskazuje na istotną prognostycznie progresję
  • obniżenie FVC >10% w ciągu 6 miesięcy jest związane ze znacznie podwyższoną śmiertelnością

Rokowanie

• Rokowanie złe - średni okres przeżycia po postawieniu rozpoznania: 3–5 lat^3,12
  
  • wskaźnik przeżycia 5-letniego: 20–40%
  • IPF jest postacią włóknienia płuc o najgorszym rokowaniu
• Częstość zaostrzeń ok. 5–15% rocznie, z wysoką śmiertelnością²
  • średni okres przeżywalności po ostrym zaostrzeniu: 3–4 miesiące
• Liczba chorób współistniejących bezpośrednio koreluje z rokowaniem
  • konsekwentne leczenie chorób współistniejących może prowadzić do poprawy rokowania

Dalsze postępowanie

• Regularne kontrole zazwyczaj co 3–4 miesiące
  • wskazana jest okresowa kontrola w poradni pulmonologicznej i/lub ośrodku referencyjnym leczenia chorób śródmiąższowych płuc.
• Rehabilitacja pulmonologiczna poprawia wydolność fizyczną, jakość życia i łagodzi objawy.¹³
• Do istotnych parametrów oceny przebiegu należą:
  • jakość życia
  • wydolność (test 6–minutowego marszu)
  • badania czynnościowe płuc (spirometria/pletyzmografia)
  • pojemność dyfuzyjna płuc
  • diagnostyka obrazowa (HRCT)

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Włóknienie płuc
• Dlaczego warto rzucić palenie i jak to zrobić?

Ilustracje

Palce pałeczkowate (dzięki uprzejmości dr n. med. Ericha Ramstöcka)

Włóknienie płuc, RTG: przepona ustawiona wysoko, widoczne rozsiane zmiany typu siateczki, najbardziej nasilone podopłucnowo (zaznaczone 1) oraz w dolnych partiach płuca