Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zakażenie bakteriami grupy Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis i M. africanum).
• Gruźlica może wystąpić w wielu różnych narządach, ale największe znaczenie ma gruźlica w płucach, ponieważ choroba jest wówczas zaraźliwa. Ryzyko zakażenia głównie ze strony osób z potwierdzoną gruźlicą (w bezpośrednim badaniu mikroskopowym wykrztuszanej lub indukowanej plwociny).
• Zapobieganie, szybka diagnostyka i skuteczne leczenie stanowią najważniejsze działania w walce z gruźlicą.

Epidemiologia

• Gruźlica jest częstą chorobą. Ubóstwo i zakażenie HIV stanowią ważne czynniki powodujące wciąż wysoką zapadalność.
• Ok. 1/3 światowej populacji jest zakażona M. tuberculosis.¹
  • U 5–10% zakażonych osób w ciągu życia rozwija się aktywna gruźlica.
• Stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet wynosi ok. 2:1.
• Nie jest jasne, czy różnice między płciami odzwierciedlają rzeczywistą częstość występowania lub wykrywania gruźlicy.
• Przyczyn zwiększonej chorobowości u mężczyzn upatruje się w częstszych zachowaniach ryzykownych, takich jak palenie, nadużywanie alkoholu i zażywanie narkotyków, a także pobyt w więzieniu.
• W 2021 r. na całym świecie (WHO)¹:
  • liczbę nowych przypadków gruźlicy oszacowano na 10,6 mln
  • zapadalność na gruźlicę wzrosła w 2021 r. o 3,6% w porównaniu z rokiem poprzednim;w poprzednich 20 latach liczba ta malała
  • szacunkowa liczba zgonów z powodu gruźlicy: 1,6 milionów zgonów z powodu gruźlicy, w tym 187 tys. z powodu gruźlicy związanej z HIV i AIDS
  • większość przypadków gruźlicy na świecie dotyczy krajów półkuli południowej, z czego 26% samych Indii.
  • w Europie wystąpiło 2,2% wszystkich przypadków gruźlicy na świecie, w Ameryce (ogółem) – 2,9%.
• Zapadalność w Europie Środkowej to około 5 na 100 tys. i powoli, ale stale spada.
• W 2021 r. w Polsce zarejestrowano 3 704 zachorowania na gruźlicę, czyli 316 przypadków gruźlicy więcej niż w 2020 r. i 3 838 przypadków mniej w porównaniu z 2012 r. Zapadalność na gruźlicę wszystkich postaci wynosiła w 2021 roku 9,7 na 100 000 ludności.²
• W Polsce najczęstszą postacią gruźlicy jest gruźlica płuc (95,9% wszystkich zachorowań; w 2021 r. zarejestrowano 3 553 przypadki gruźlicy płuc, najwyższa zapadalność w województwie lubelskim, mazowieckim i świętokrzyskim).²
• Znaczenie sytuacji uchodźczej i migracyjnej:
  • wyższa chorobowość wśród uchodźców i osób ze środowisk migracyjnych wydaje się wynikać przede wszystkim z dwóch czynników, które zwiększają ryzyko zachorowania na gruźlicę:
    • pochodzenie z krajów o zwiększonych wskaźnikach chorobowości gruźlicy
    • niekorzystna sytuacja społeczno-ekonomiczna
  • także odsetek opornych postaci gruźlicy jest wyższy u migrantów (więcej szczegółów w sekcji Odporność).

•  

Etiologia i patogeneza

• Czynnik etiologiczny:
  • Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti.
• Zakażenie:
  • w przypadku zakażenia kropelkowego prątkiem gruźlicy (TB) cząsteczki mogą utrzymywać się w powietrzu (w drobnych kropelkach plwociny) od kilku minut do kilku godzin
  • zakażenie drogą kropelkową; źródłem zakażenia jest osoba chora, wydalająca prątki podczas kaszlu, kichania, mówienia; możliwe zakażenie (personelu medycznego) w związku z kontaktem z plwociną osoby chorej podczas wykonywania badań diagnostycznych
  • prątki gruźlicy mogą przetrwać poza człowiekiem przez kilka miesięcy, np. w wysuszonej plwocinie
    • osoby z utajoną gruźlicą i nowo zarażone nie są uznawane za zakaźne
    • jeśli choroba jest wyłącznie pozapłucna, pacjent nie zakaża.

Czynniki ryzyka zakażenia

• Liczba bakterii, które dostają się do powietrza w pomieszczeniu wraz z wydechem lub w trakcie kaszlu.
• Czas trwania narażenia na prątki gruźlicy.
• Sytuacja immunologiczna pacjenta; np. pacjenci z HIV – większe ryzyko zarażenia.
  • Zakażenie HIV podwaja ryzyko zachorowania na aktywną gruźlicę, a gruźlica jest najczęstszą przyczyną śmierci osób zakażonych HIV.
• W przypadku zakażenia rozwija się pierwotna gruźlica płuc, a jej dalszy przebieg jest następujący:
  • utajone zakażenie u ponad 90% zakażonych osób
  • późniejsze zachorowanie na gruźlicę u 5–10% zakażonych osób
    • ryzyko jest najwyższe w ciągu pierwszych kilku lat po zakażeniu i u osób z niedoborem odporności
  • gruźlica pierwotna, tj. postępująca gruźlica w pierwszym roku po zakażeniu
    • najczęściej u dzieci lub osób z obniżoną odpornością
  • gruźlica popierwotna, tj. reaktywacja choroby po ponad 1 roku od zakażenia.

Zakażenie pierwotne (zespół pierwotny)

• Bakterie są wdychane, przedostają się do pęcherzyków płucnych i są tam fagocytowane przez makrofagi pęcherzykowe i komórki dendrytyczne.
• Bakterie, które przetrwały fagocytozę, namnażają się w sposób ciągły. Wskutek reakcji miejscowej powstaje ognisko pierwotne (zespół pierwotny), czyli ziarniniak z towarzyszącą mu limfadenopatią wnękową.
• Po upływie tygodni odpowiedź immunologiczna prowadzi do intensywnej bakteriolizy z ośrodkowym obumieraniem tkanki i martwicą.
• W tej fazie występuje immunologiczna odpowiedź komórkowa, którą można wykryć za pomocą testów THT lub IGRA (skórna próba tuberkulinowa lub test wydzielania interferonu przez limfocyty T).
• Pierwotne zakażenie nie jest zakaźne lub jest zakaźne w bardzo niewielkim stopniu. Nieliczne żywe bakterie osiedlają się we wnętrzu komórek w makrofagach.

Przejście w zakażenie utajone

• Bakterioliza jest rozległa, a pierwotny zespół ustępuje bez upośledzenia czynnościowego.
• Zespół pierwotny często ulega wyleczeniu z pewnym stopniem zwłóknienia i zwapnienia.
• Niektóre zdolne do życia bakterie pozostają w płucach lub innych narządach i mogą później powodować reaktywację i aktywną chorobę.
• Przebyte pierwotne zakażenie gruźlicą zwykle chroni przed ponownym zakażeniem zewnętrznym.

Aktywna gruźlica

• Aktywna gruźlica może rozwinąć się z zakażenia pierwotnego lub utajonego.
• U 5–10% pierwotnie zakażonych osób rozwija się aktywna gruźlica: u około połowy z nich w ciągu kolejnych 2 lat, a u drugiej połowy – później.
• Gruźlica pierwotna:
  
  • początek zwykle w pierwszym roku po zakażeniu
  • często lokalizacja pozapłucna: adenopatia wnękowa, zapalenie opłucnej, rumień guzowaty, gruźlica prosówkowa i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
• Gruźlica reaktywowana (popierwotna):
  • zachorowanie z reguły po upływie więcej niż roku od zakażenia.

Gruźlica pozapłucna

• Aktywna gruźlica z zajęciem:
  • węzłów chłonnych (zobacz artykuł Gruźlicze zapalenie węzłów chłonnych)
  • opłucnej
  • osierdzia
  • układu kostnego (najczęściej kręgów, zobacz artykuł Gruźlicze zapalenie stawów kręgosłupa) wraz ze stawami
  • mięśni szkieletowych, np. ropień mięśnia lędźwiowego
  • dróg moczowych
  • jamy brzusznej: przewodu pokarmowego, otrzewnej
  • krtani
  • języka (rzadko)
  • opon mózgowo-rdzeniowych (gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).
• Gruźlica pozapłucna stanowi 20% przypadków u osób seronegatywnych, ale występuje częściej u osób zakażonych wirusem HIV.
• Wśród osób niezakażonych wirusem HIV gruźlica pozapłucna występuje najczęściej u kobiet i małych dzieci.
• Gruźlica prosówkowa.
  • Przebieg piorunujący z rozprzestrzenianiem się patogenów drogą krwionośną do narządów pozapłucnych.

Czynniki predysponujące

• Gruźlica rozwija się u ok. 10% zakażonych osób (gruźlica utajona).
• Czynniki predysponujące do rozwoju choroby:
  • inne choroby, ogólnoustrojowe lub miejscowe, które osłabiają mechanizmy odpornościowe organizmu
    • na całym świecie najważniejszym czynnikiem jest zakażenie HIV. Przy niskiej liczbie limfocytów CD4 ryzyko rozwoju choroby po zakażeniu wynosi ok. 50% w ciągu 2 lat
    • krzemica, cukrzyca, niewydolność nerek i inne choroby osłabiające mechanizmy odpornościowe organizmu
  • leki wpływające na mechanizmy odpornościowe organizmu: glikokortykosteroidy, cytostatyki, inhibitory TNF, inne leki immunosupresyjne
  • ryzyko zachorowania jest najwyższe w ciągu 2 lat od zakażenia
    • małe dzieci i osoby z upośledzoną odpornością są w tym okresie narażone na zwiększone ryzyko zachorowania na gruźlicę.
• Czynniki społeczne:
  • ubóstwo, przeludnienie, niedożywienie, bezdomność, niewystarczająca opieka zdrowotna
  • zaburzenia związane z nadużywaniem alkoholu lub uzależnienie od narkotyków.
• Ciąża:
  • ciąża jest czynnikiem ryzyka reaktywacji utajonego zakażenia, a kobiety z krajów o wysokich współczynnikach chorobowości gruźlicy wymagają specjalnego monitorowania w czasie ciąży.

ICD-10

• A15 Gruźlica układu oddechowego, potwierdzona bakteriologicznie i histologicznie.
• A16 Gruźlica układu oddechowego, niepotwierdzona bakteriologicznie lub histologicznie.
• A17 Gruźlica układu nerwowego.
• A18 Gruźlica innych narządów.
• A19 Gruźlica prosówkowa.
• O98.0 Gruźlica wikłająca ciążę, poród i połóg.
• P37.0 Wrodzona gruźlica.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

Diagnostyka radiologiczna

• Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w przypadku gruźlicy płuc ujawnia obraz typowy dla określonej postaci gruźlicy (pierwotna, popierwotna).

Wykrycie patogenów

• W celu wstępnego rozpoznania gruźlicy płuc należy zbadać 3 próbki plwociny wysokiej jakości (np. plwocina poranna).
• Jeśli wyniki badań mikroskopowych i molekularnych plwociny są ujemne, w przypadku podejrzenia gruźlicy w obrębie klatki piersiowej należy pobrać więcej materiału (bronchoskopia, plwocina po bronchoskopii, przezoskrzelowa punkcja węzłów chłonnych z ultrasonografią wewnątrzoskrzelową).
• Rozpoznanie gruźlicy należy potwierdzić przez wykrycie obecności patogenów w badaniach mikroskopowych, posiewie i badaniach molekularnych.
• Badania na obecność prątków gruźlicy wymagają specjalnego zlecenia w laboratorium, ponieważ w ramach standardowej analizy bakteriologicznej nie wykonuje się posiewów na obecność Mycobacterium.
• Potwierdzeniem rozpoznania jest wykrycie prątków gruźlicy za pomocą:
  • bezpośrednich badań mikroskopowych, posiewu i badań PCR plwociny lub popłuczyn oskrzelowych
  • ew. posiewu moczu, kału, ropy lub biopsji tkanki – w gruźlicy pozapłucnej.

Uzupełniające testy immunologiczne

• IGRA (oznaczanie wydzielania interferonu gamma): próbka krwi do badania na obecność antygenu swoistego dla gruźlicy:
  • preferowana metoda badania osób w wieku od 15 lat
  • stosowana głównie w celu wykrycia ewentualnego utajonego zakażenia
  • potwierdzenie utajonej choroby lub aktywnej gruźlicy
  • dwie dostępne procedury testowe: metoda ELISPOT i pomiar stężenia interferonu za pomocą testu ELISA.
• Skórny test tuberkulinowy (THT):
  • preferowana metoda u dzieci do lat 5
  • u dzieci w wieku od 5 do 15 lat IGRA i THT są równoważne.
• Ograniczona trafność:
  • IGRA i THT nie są badaniami w sposób jednoznanczny potwierdzającymi lub wykluczającymi gruźlicę
  • IGRA i THT nie pozwalają odróżnić utajonego zakażenia od aktywnej gruźlicy
  • dlatego w diagnostyce mają jedynie wartość uzupełniającą.

Diagnostyka różnicowa

• Rak płuc.
• Inne zakażenia płuc: zapalenie płuc.
• Wszystkie inne choroby płuc.
• Inne przyczyny obrzęku węzłów chłonnych, np.:
  • chłoniaki
  • zakażenie prątkami niegruźliczymi (również jako zakażenie oportunistyczne w AIDS)
  • sarkoidoza.
• Różnicowanie z gruźlicą jamy brzusznej:
  • nowotwory złośliwe
  • nieswoiste zapalenia jelit.

Wywiad lekarski

Ważne pytania

• Czy pacjent był narażony na patogeny?
  • Kontakt z chorymi na gruźlicę?
    • Z oporną gruźlicą?
  • Kontakt z grupami ryzyka?
• Leczenie gruźlicy w wywiadzie (stosowane leki, czas trwania, odpowiedź)?
• Choroby współistniejące?
• Immunosupresja wywołana lekami lub innymi chorobami?
  • potencjalne narażenie na HIV?
• Przyjmowane leki?
• Zaburzenia związane z nadużywaniem alkoholu lub zażywanie narkotyków?
• Czynniki ryzyka wystąpienia opornej gruźlicy, np.: 
  • kraj pochodzenia pacjenta
  • niewystarczająca odpowiedź na ewentualne wcześniejsze leczenie.

Gruźlica płuc

• Często brak swoistych objawów i nieliczne objawy we wczesnej fazie.
• Klasyczne objawy gruźlicy płuc:
  • długo utrzymujący się kaszel, trwający ponad 3 tygodnie, stopniowo z odkrztuszaniem
  • utrata masy ciała i pogorszenie ogólnego stanu fizycznego
  • gorączka i nocne poty.
• Rzadsze objawy:
  • ból w klatce piersiowej
  • duszność
  • odkrztuszanie plwociny z domieszką krwi.

Gruźlica w innych narządach

• Gruźlica płuc stanowi ok. 65% manifestacji narządowych i jest w praktyce jedynym wariantem zakaźnym.
• Gruźlica węzłów chłonnych stanowi ok. 20% przypadków.
• Inne narządy, które mogą ulec zakażeniu to:
  • opłucna
  • kręgosłup lub inne kości i stawy
  • otrzewna
  • osierdzie
  • opony mózgowo-rdzeniowe i pozostała część OUN
  • układ moczowo-płciowy.
• W rzadkich przypadkach choroba może mieć również postać rozsianą.

Badanie fizykalne

Badanie standardowe

• Staranne udokumentowanie objawów klinicznych.
• Pomiary masy ciała.
• Standardowe badania laboratoryjne:
  • morfologia krwi
  • parametry czynności nerek
  • próby wątrobowe.

Pierwotna gruźlica płuc

• Zwykle brak nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym.
• Może się rozwinąć łagodny wysięk opłucnowy.
• Ucisk oskrzeli głównych lub płatowych przez powiększone węzły chłonne wnęki płucnej może prowadzić do zapadnięcia się dalszego płata płuca, a tym samym do patologicznych szmerów oddechowych.
  • Częsty u dzieci.

Gruźlica postępująca lub popierwotna

• Pacjenci często wykazują objawy choroby, ale ich ogólny stan fizyczny może być dobry.
• Podczas osłuchiwania słyszalne mogą być nieprawidłowe zmiany osłuchowe spowodowane zapaleniem płuc lub wysiękiem opłucnowym.
  • Wynik osłuchiwania może być również prawidłowy, nawet wtedy, gdy zdjęcie rentgenowskie pokazuje rozsiane zmiany.
• Czasami może wystąpić nieznaczne powiększenie węzłów chłonnych szyjnych.
• W zaawansowanych stadiach objawy typowe dla jamy w płucach.
• Ewentualne objawy ze strony innych narządów: węzłów chłonnych, dróg moczowych, jelit, stawów.

Dzieci

• Rozpoznanie opiera się często na warunkach epidemiologicznych.
• W przeciwieństwie do dorosłych objawy u dzieci są często mniej swoiste.
  • Małe dzieci: głównie gorączka, kaszel i duszność, złe samopoczucie.
  • Starsze dzieci: często uporczywy kaszel z odkrztuszaniem.
• Ciężkie choroby ogólnoustrojowe występują głównie u małych dzieci.
• U dzieci do lat 5 – w diagnostyce wykorzystuje się THT.
• U dzieci w wieku 5–15 lat – w diagnostyce wykorzystuje się IGRA lub THT.
• Dzieci do 2 lat narażone na bliski kontakt z zakażoną plwociną należy kierować do specjalisty niezależnie od objawów, wyników IGRA lub THT.

Gruźlica w przebiegu zakażenia HIV

• Zakażenie HIV prowadzi do osłabienia odporności komórkowej ze zwiększonym ryzykiem aktywacji wcześniejszego zakażenia i zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby w przypadku nowego zakażenia.
• U pacjentów z HIV z zachowaną prawidłową czynnością układu odpornościowego występują takie same objawy jak u pacjentów seronegatywnych.
• Przy wyraźnym niedoborze odporności gruźlica daje mniej objawów swoistych dla narządów, a dominują objawy ogólne: gorączka, wyczerpanie, pogorszenie ogólnego stanu fizycznego i utrata masy ciała.
  • Tylko nieznaczne zmiany w obrazie rentgenowskim; brak jam (przejaśnienia w otoczkach cieniowych).

Badania uzupełniające

IGRA (Interferon-gamma Release Assays, oznaczenie wydzielania interferonu gamma)

• Testy immunologiczne służące do wykrywania gruźlicy.
• IGRA wykrywa zakażenie Mycobacterium tuberculosis zarówno w przypadku gruźlicy utajonej, jak i gruźlicy aktywnej.
• Testy wymagają tylko jednokrotnego kontaktu z lekarzem, dają odpowiedź tak/nie (testy jakościowe) i charakteryzują się wysoką swoistością.
  • Nie ma konieczności wykonywania THT przed badaniem IGRA.
• Epidemiologia kliniczna:
  • swoistość jest znacznie wyższa (98–99%) niż w przypadku THT, ponieważ IGRA rozróżnia zakażenie szczepami M. tuberculosis complex od zakażenia nontuberculous mycobacteria – NTM  lub antygenów szczepionki BCG
  • czułość IGRA w badaniach szacuje się na 70–97%, ale występują różnice w zależności od zastosowanego testu i badanej populacji.

Skórny test tuberkulinowy (próba tuberkulinowa Mantoux)⁴

• Tuberkulinę podaje się w postaci iniekcji śródskórnej.
• W przypadku aktywnej choroby wynik często silnie dodatni.
• Podejrzenie zakażenia gruźlicą:
  • reakcję skórną 6–14 mm uznaje się za łagodną lub słabą reakcję dodatnią
    • skierowanie do specjalisty, jeśli pacjent był narażony na kontakt z patogenem, tzn. należy do grupy ryzyka
  • reakcję skórną ≥15 mm uznaje się za silną reakcję dodatnią
    • skierowanie do specjalisty niezależnie od faktycznego narażenia lub przynależności do grupy ryzyka.
• Trafność:
  • próba może być ujemna u pacjentów z AIDS z powodu obniżonej odporności komórkowej
  • wynik próby może być zarówno fałszywie dodatni (np. u osób, które otrzymały szczepionkę BCG), jak i fałszywie ujemny:
    • czułość: ok. 80 %
    • swoistość: ok. 70 %
  • fałszywie ujemne wyniki np. u osób starszych >60 lat, w przypadku ciężkiej, zagrażającej życiu gruźlicy (dzieci, osoby starsze), w warunkach immunosupresji lub ciężkiego niedożywienia
  • fałszywie dodatnie wyniki THT po szczepieniu BCG:
    • w niektórych krajach, np. w Ukrainie (również w Polsce), szczepienie BCG jest szczepieniem obowiązkowym
    • w przypadku reakcji skórnej ≥10 mm fałszywie dodatni wynik testu jest bardzo mało prawdopodobny, nawet w przypadku wcześniejszego szczepienia BCG.
• Nowe zakażenie u dzieci:
  • osoby niezaszczepione, u których wynik próby tuberkulinowej zmienia się z ujemnego na dodatni
  • osoby z nadkażeniem, tj. zaszczepione BCG, u których występuje wyraźne nasilenie reakcji w próbie tuberkulinowej
  • dodatnia reakcja przy wzroście nacieczenia o 4 mm lub więcej w porównaniu do stosunkowo świeżej próby wyjściowej.

Inne badania krwi

• Hb, OB, leukocyty, CRP są często prawidłowe, ale czasami występuje niedokrwistość i podwyższone OB.
• Poziom sodu i wapnia może być obniżony.
• Zalecany test na HIV i w razie potrzeby w kierunku zapalenia wątroby typu B i C.

Badanie środowiskowe

• Badanie kontaktów osoby chorej na gruźlicę.
• Celem jest zapobieganie dalszemu rozprzestrzenianiu się gruźlicy.
• Odbywa się to zawsze zgodnie z wytycznymi właściwej instytucji ochrony zdrowia.
• W Polsce lekarz lub felczer, który podejrzewa lub rozpoznaje gruźlicę jest zobowiązany do zgłoszenia tego faktu właściwemu państwowemu inspektorowi sanitarnemu. Zgłoszenie w postaci papierowej lub elektronicznie.²
• Dośrodkowe badanie środowiskowe (poszukiwanie źródeł):
  • poszukiwanie źródła zakażenia wśród kontaktów zarejestrowanego pacjenta.
• Odśrodkowe badanie środowiskowe:
  • jeśli znane jest źródło zakażenia, poszukuje się osób, które zaraziły się od zarejestrowanego pacjenta.

Diagnostyka specjalistyczna

Badania mikrobiologiczne

• Bezpośrednie badania mikroskopowe (bakterioskopia) i posiew z plwociny/popłuczyn oskrzelowych:
  • dodatni rozmaz u 50–80% pacjentów z gruźlicą potwierdzoną posiewem
  • pacjenci z dodatnim wynikiem badania mikroskopowego stanowią większe ryzyko zakażenia niż pacjenci z ujemnym wynikiem badania mikroskopowego.
• 3 x plwocina na posiew w kierunku gruźlicy:
  • najważniejszą diagnostycznie próbkę pobiera się z pierwszego porannego odkrztuszenia; pacjent powinien odkrztusić śluz z oskrzeli (nie z jamy ustnej)
    • pobieranie próbek w ciągu 3 kolejnych dni
    • ewentualnie indukowanie kaszlu po inhalacjach hipertonicznym roztworem soli (dostępne są roztwory 3% lub 4,6%)
    • uwaga: ochrona przed drobnoustrojami zakaźnymi rozpylonymi w powietrzu
    • stosowanie sterylnego, szczelnego pojemnika jednorazowego użytku bez dodatków
  • po 7–21 dniach możliwe jest stwierdzenie namnażania się drobnoustrojów w płynnym podłożu hodowlanym
  • u 15–20% chorych na gruźlicę płuc wynik posiewu jest ujemny, a u dzieci odsetek wyników fałszywie ujemnych jest często znacznie wyższy
  • istotne znaczenie ma ocena lekooporności.
• Ew. badania mikroskopowe lub posiew materiału z biopsji powiększonych węzłów chłonnych lub innych narządów: moczowodów, jelit, stawów.
• Diagnostyka metodami biologii molekularnej:
  • zwykle w formie badania metodą amplifikacji kwasów nukleinowych (NAT), głównie przy użyciu testu PCR (Xpert MTB/RIF)
  • prątki gruźlicy można wykryć z wysoką czułością i swoistością w plwocinie
    • jednak ujemny wynik NAT przy ujemnym wyniku badań mikroskopowych nie wyklucza gruźlicy
    • NAT powinno się stosować wyłącznie w sposób celowy, w oparciu o dostatecznie uzasadnione podejrzenie
    • czułość wykrywania metodami biologii molekularnej można zwiększyć, badając większą ilość próbek
  • metoda pozwala otrzymać wynik w ciągu 1 godziny i może również wykryć oporność na ryfampicynę; umożliwia to wcześniejsze i bardziej celowane leczenie.

Diagnostyka obrazowa

• Z reguły wystarczy zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w 2 projekcjach.
  • Typowy obraz: zagęszczenia w płacie górnym płuca, jamy w stadiach zaawansowanych, adenopatia w obrębie wnęki i okolicy okołotchawiczej.
  • Zmiany mogą być jednak również mniej wyraźne.
  • Należy wykonać również u kobiet w ciąży przy podejrzeniu gruźlicy, np. przy dodatnim wyniku IGRA.
    • W zależności od oceny ryzyka uzasadnione może być wykonanie zdjęcia rentgenowskiego dopiero po zakończeniu organogenezy, tj. po 1. trymestrze ciąży.
• TK klatki piersiowej w szczególnych sytuacjach, np.:
  • złożona diagnostyka różnicowa
  • niejasne wyniki badań rentgenowskich klatki piersiowej.
• Diagnostyka innych okolic ciała w przypadku podejrzenia gruźlicy pozapłucnej.

Bronchoskopia

• W celu uzyskania próbek materiału do badań histologicznych, mikroskopowych lub posiewu.
  • Zdecydowanie zalecana w przypadkach każdego podejrzenia gruźlicy przy ujemnych wynikach badań bakteriologicznych.

Badania histopatologiczne

• Z aspiracji lub biopsji opłucnej.

Wskazania do hospitalizacji

• Hospitalizacja celem przeprowadzenia diagnostyki i leczenia farmakologicznego gruźlicy jest zwykle uzasadniona lub konieczna.

Leczenie

Cele leczenia

• Wyleczenie choroby, wyeliminowanie prątków gruźlicy.
• Zapobieganie zakażeniom.
• Zapobieganie rozwojowi opornych bakterii.

Ogólne informacje o leczeniu

• Zadanie dla specjalistów w dziedzinie pneumonologii i/lub chorób zakaźnych lub, w stosownych przypadkach, pediatrów z odpowiednią specjalizacją.
• Diagnostykę należy ukończyć przed rozpoczęciem leczenia.

Leczenie gruźlicy utajonej

• W niektórych sytuacjach u osób z utajoną gruźlicą wskazana może być profilaktyczna chemioterapia.
• Celem leczenia jest wyeliminowanie uśpionych prątków gruźlicy, aby zapobiec rozwinięciu się choroby na późniejszym etapie.
• Profilaktyczną chemioterapię, stosowaną wyłącznie po wykluczeniu aktywnej gruźlicy, należy przeprowadzić u:
  • osób mających kontakt z chorymi na zakaźną gruźlicę płuc: dzieci <5. r.ż., osoby w stanie ciężkiej immunosupresji (wskazanie bezwzględne, bez względu na wynik THT/IGRA) i dzieci <16. r.ż. z dodatnim wynikiem OTTHT/IGRA; do rozważenia u pozostałych osób z dodatnim wynikiem THT/IGRA³
  • osób zakażonych wirusem HIV i z dodatnim wynikiem THT (≥5 mm) lub IGRA³
  • osób przed leczeniem inhibitorami TNF i ewentualnie inhibitorami JAK lub innymi lekami immunosupresyjnymi.
• Profilaktyczną chemioterapię powinno się przeprowadzić u:
  • osób z ciężkimi chorobami podstawowymi, skutkującymi wewnętrzną i jatrogenną immunosupresją (hematologiczne choroby ogólnoustrojowe, takie jak chłoniaki i białaczki)
  • osób przed planowanym przeszczepieniem lub po przeszczepieniu narządu lub komórek macierzystych
  • osób z krajów o wysokich współczynnikach chorobowości gruźlicy
    • profilaktyczną chemoterapię należy zaoferować wszystkim dzieciom i młodzieży w sytuacji uchodźczej, zwłaszcza małym dzieciom.
• Rozważyć można różne schematy chemioterapii z zastosowaniem ryfampicyny (RMP) lub izoniazydu (INH) lub ich skojarzenia albo ryfapentyny (RPT). 
  • Nie udało się wykazać przewagi żadnego z tych schematów nad pozostałymi.
  • Preferowane powinny być krótsze schematy leczenia uwzględniające ryfampicynę.

Oporność

• Klasyfikacja:
  • oporność jednolekowa: oporność na jeden składnik standardowego leczenia
  • oporność polilekowa: oporność na więcej niż jeden składnik standardowego leczenia, ale nie jednocześnie na ryfampicynę i izoniazyd
  • MDR (multi-drug resistance – wielolekooporność)
    • oporność przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę
  • PreXDR (oporność typu pre-XDR)
    • MDR i jednoczesna oporność na co najmniej jeden lek z grupy fluorochinolonów lub jeden z antybiotyków podawanych pozajelitowo: amikacynę, kapreomycynę i kanamycynę
  • XDR (extensively drug resistant – oporność wielolekowa rozszerzona)
    • MDR i jednoczesna oporność na co najmniej jeden lek z grupy fluorochinolonów lub jeden z antybiotyków podawanych pozajelitowo: amikacynę, kapreomycynę i kanamycynę
  • TDR (totally drug resistant – całkowita lekooporność)
    • oporność na wszystkie obecnie stosowane leki przeciwgruźlicze.
• Oporne prątki gruźlicy wykrywa się najczęściej u osób zakażonych, które zakaziły się w Europie Wschodniej, Afryce, Ameryce Łacińskiej lub Azji.
• Oporne prątki mogą również występować u osób z nawrotem choroby lub osób zakażonych przez osobę chorą na gruźlicę oporną.

Leczenie farmakologiczne

Przed rozpoczęciem terapii należy ustalić

• Czy wiadomo lub czy istnieje prawdopodobieństwo, że prątki są wrażliwe na standardowe leki stosowane w terapii?
• Czy standardowe leki mogą być stosowane przez cały wymagany czas terapii?

Kolejność leczenia

• Terapia gruźlicy wrażliwej na leki powinna obejmować stosowanie izoniazydu (INH), ryfampicyny (RMP), pirazynamidu (PZA) i etambutolu (EMB) przez 8 tygodni, a następnie przez 4 miesiące izoniazydu (INH) i ryfampicyny (RMP).
• W przypadku rozległej jamistej gruźlicy płuc i/lub obecności M. tuberculosis complex w badaniu mikroskopowym po upływie ponad 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia standardową terapię można przedłużyć o 1 miesiąc w fazie początkowej (bez EMB) i o 2 miesiące w fazie kontynuacji, łącznie do okresu 9 miesięcy.

Sposób przyjmowania leków

• Wszystkie standardowe leki należy od początku przyjmować jednocześnie, na czczo i w miarę możliwości 30 minut przed śniadaniem.

Zasady leczenia

• Leczenie obejmuje dwie główne fazy:
  • intensywną fazę początkową
    • jej celem jest wyeliminowanie aktywnie namnażających się i częściowo utajonych prątków
  • faza kontynuacji (stabilizacji)
    • jej celem jest eliminacja pozostałych drobnoustrojów i ograniczenie możliwości nawrotu choroby.
• Leczenie nowych przypadków gruźlicy: na ogół faza początkowa trwa 2 miesiące, a faza kontynuacji 4 miesiące.³
• Błędy w leczeniu w przypadku nietolerancji lub oporności na standardowe leki mogą szybko doprowadzić do rozwoju dalszych oporności i dlatego należy ich za wszelką cenę unikać.
• W przypadku oporności lub nietolerancji standardowego leczenia często konieczne jest przedłużenie terapii, która łącznie może trwać 9–20 miesięcy.

Leczenie bezpośrednio nadzorowane (directly observed treatment, DOT)

• Należy zwrócić uwagę na monitorowanie przestrzegania zaleceń w trakcie trwania leczenia.
• Łatwe do uzyskania parametry pozwalające ocenić przyjmowanie leków to: czerwone zabarwienie moczu pod wpływem RMP i wzrost poziomu kwasu moczowego pod wpływem PZA.
• Aby zapewnić powodzenie leczenia, zawsze należy rozważyć możliwość zastosowania terapii bezpośrednio nadzorowanej (DOT). Jeśli nie jest ona możliwa lub nie ma na nią zgody, należy rozważyć inne środki wspomagające w celu poprawy przestrzegania zaleceń terapeutycznych.
• Pacjent przyjmuje lek w obecności osoby sprawującej nadzór.
• DOT należy rozważyć u pacjentów:
  • nadużywających alkoholu i zażywających narkotyki, również w przeszłości
  • cierpiących na poważne zaburzenia psychiczne
  • wykazujących znaczące zaburzenia pamięci (np. otępienie)
  • sprawiających problemy związane z dyscypliną w trakcie hospitalizacji
  • z opornością jedno-, poli-, wielolekową i rozszerzoną wielolekową
  • z nawrotami po uprzednim leczeniu lub niepowodzeniu leczenia z powodu braku dyscypliny w przyjmowaniu leków
  • przebywających w niekorzystnych warunkach mieszkaniowych lub lokalowych, osób bez stałego miejsca zamieszkania, zakwaterowanych w noclegowniach, domach pomocy, zakładach poprawczych
  • wymagających opieki
  • bez zapewnionej wystarczającej opieki ambulatoryjnej i/lub nieubezpieczonych
  • z problemami w komunikacji.

Leki

• Podstawowe leki przeciwgruźlicze:
  • izoniazyd (+ pirydoksyna), ryfampicyna, pirazynamid, etambutol
  • w przypadku schematów zawierających izoniazyd dodatkowe podawanie pirydoksyny (wit. B₆) 50 mg/dobę w ramach profilaktyki polineuropatii związanej z izoniazydem
    • dotyczy to w szczególności osób z cukrzycą, zaburzeniami czynności nerek, zakażeniem HIV, nadużywających alkohol, niedożywionych lub z istniejącymi neuropatiami obwodowymi, dzieci oraz kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
• Leki przeciwgruźlicze drugiego wyboru (w przypadku oporności lub nietolerancji jednego lub więcej leków podstawowych):
  
  • np. fluorchinolony (lewofloksacyna lub moksyfloksacyna), bedakwilina, linezolid, teryzydon
    • Europejska Agencja Leków zaleca następujące ograniczenia w stosowania fluorchinolonów: szczególna ostrożność u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie łączyć z glikokortykosteroidami; niezalecane jako leczenie pierwszego wyboru w zakażeniach o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.
• Leki trzeciego wyboru (w przypadku oporności wielolekowej):
  • delamanid, imipenem/cylastatyna, meropenem, amikacyna, streptomycyna.
• W celu zapewnienia ściślejszego przestrzegania zaleceń u dzieci i dorosłych stosuje się preparaty złożone.

Gruźlica pozapłucna

• Obowiązują takie same zasady leczenia jak w przypadku gruźlicy płuc, a okres leczenia wynosi 6 miesięcy.
• Wyjątkiem jest gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które leczy się przez 12 miesięcy; faza początkowa trwa 2 miesiące, faza stabilizacji 10 miesięcy.
  • Uzupełniająco zaleca się glikokortykosteroidy.

Leczenie kobiet w ciąży i karmiących piersią

• Ciąża wprawdzie zwiększa ryzyko, ale nie jest silnym czynnikiem ryzyka aktywacji utajonej gruźlicy.
• Aktywną gruźlicę u kobiety w ciąży należy leczyć, ponieważ nieleczona szkodzi zarówno matce, jak i dziecku, a leczenie jest dobrze tolerowane.
• W przypadku gruźlicy u kobiety w ciąży należy wdrożyć standardowe leczenie izoniazydem, ryfampicyną, etambutolem i pirazynamidem.⁵
• Izoniazyd, ryfampicyna i etambutol nie są według dotychczasowych badań teratogenne.
  
  • Nie ma zgodności co do tego, czy ryzyko teratogenności pirazynamidu należy oceniać tak nisko jak w przypadku innych substancji.
  • W razie rezygnacji z pirazynamidu należy uwzględnić wydłużony czas leczenia trwającego 9 miesięcy:
    • 2 miesiące izoniazyd, ryfampicyna i etambutol
    • 7 miesięcy izoniazyd i ryfampicyna.
• Podczas standardowego leczenia gruźlicy można karmić piersią.
• Chemioterapię profilaktyczną należy rozważyć u kobiet w ciąży z utajoną gruźlicą, jeśli doszło do niedawnego zakażenia (kontakt z zarejestrowaną osobą zakaźną) lub w przypadku określonej immunosupresji (zwłaszcza zakażenia HIV).
• Kobiety z wysokim ryzykiem progresji utajonej gruźlicy powinny być leczone w czasie ciąży.

Choroby współistniejące

• Współistniejące zaburzenie wątroby:
  • wiele spośród standardowych leków jest potencjalnie toksycznych dla wątroby
  • pacjenci z chorobami wątroby wymagają ciągłego monitorowania
    • zależnie od stopnia uszkodzenia wątroby raz lub kilka razy w tygodniu
  • należy unikać stosowania pirazynamidu w przypadku przewlekłej niewydolności wątroby; bezwzględnym przeciwwskazaniem jest ostre zapalenie wątroby i ciężkie zaburzenia czynności wątroby
  • nietoksyczne dla wątroby są etambutol i streptomycyna; można je uzupełnić fluorchinolonem wydalanym przez nerki, np. lewofloksacyną.
• Jednoczesna niewydolność nerek:
  • izoniazyd i ryfampicynę można podawać w normalnych dawkach
  • etambutol można podawać w przypadku umiarkowanej niewydolności nerek (GFR <30) w normalnej dawce (15 mg kg masy ciała) 3 razy w tygodniu
  • w przypadku wielu innych leków konieczne jest dostosowanie dawki leki do stopnia wydolności nerek.
• Jednoczesna farmakologiczna terapia zastępcza:
  • ryfampicyna może zmniejszyć stężenie metadonu o 30–70%, zmniejszeniu może ulec również stężenie buprenorfiny
    • eskazane są pomiary stężenia w surowicy i dostosowanie dawki leczenia substytucyjnego opiatów.
• Jednoczesne zakażenie HIV:
  • zasady leczenia są takie same dla pacjentów z gruźlicą zakażonych i niezakażonych wirusem HIV
  • składnikiem leczenia powinna być ryfampicyna
  • należy wziąć pod uwagę możliwe interakcje z leczeniem przeciwretrowirusowym
  • leczeniem i opieką nad osobami zakażonymi HIV z gruźlicą MDR/XDR powinni się zajmować wyłącznie specjaliści.

Dalsze leczenie

• Leczenie operacyjne jest konieczne niezwykle rzadko, ale może być wskazane, na przykład w przypadku zwężeń na tle gruźlicy układu moczowo-płciowego.
• Dotyczy to również gruźlicy wielolekoopornej.

Zapobieganie⁶

Szczepienie BCG

• W Polsce szczepienie obowiązkowe tylko u noworodków, podawana jest jedna dawka śródskórnie w ciągu 24 h po urodzeniu; generalnie nie stosuje się dawek przypominających.³
• W wielu krajach Europy nie zaleca się już szczepionki przeciwgruźliczej BCG (bacillus Calmette-Guérin), a powodem jest:
• niska chorobowość z niskim ryzykiem zakażenia w populacji
• w zależności od wieku osoby zaszczepionej i ewentualnie chorób współistniejących wskaźnik ochrony wynosi zaledwie 50–80%
• BCG jest częściej kojarzona z działaniami niepożądanymi niż inne żywe szczepionki atenuowane; zaliczają się do nich m.in.: owrzodzenia w miejscu wstrzyknięcia, powiększenie węzłów chłonnych z ich rozmiękaniem
• nierozpoznane niedobory odporności mogą prowadzić do zagrażającej życiu sepsy BCG
• szczepienie chroni przed gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i wczesną gruźlicą prosówkową, powszechnych w krajach o wysokiej chorobowości wśród dzieci poniżej 5. roku życia, ale niemal wcale nie chroni przed gruźlicą płuc.
• BCG nie jest również zalecana jako szczepionka podróżna. Jednak w odpowiednio uzasadnionych indywidualnych przypadkach można rozważyć szczepienie w kraju przyjmującym.
  • Najbardziej u dzieci, które przebywają przez dłuższy czas w regionach o wysokiej chorobowości, w warunkach o wysokim ryzyku zakażenia prątkami gruźlicy.
  • Zwrócić uwagę na przeciwwskazania, np.:
    • niedobory odporności
    • zakażenie HIV
    • gruźlica utajona.

Powrót do placówki opieki zbiorowej

• W każdym przypadku jest to indywidualna decyzja lekarza.
• W przypadku klinicznej odpowiedzi na leczenie i przestrzegania zaleceń zwykle 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia.
• Jeśli wyniki badań mikroskopowych są na początku dodatnie, za decydujące uznaje się 3 ujemne wyniki badań mikroskopowych plwociny (minimalny odstęp między próbkami co najmniej 8 godzin) lub u dzieci alternatywnie odpowiedź kliniczna i co najmniej 21 dni odpowiedniego leczenia.
• W przypadku gruźlicy wielolekoopornej (MDR) zaleca się co najmniej jeden ujemny posiew.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg⁷

• Od zakażenia do powstania zespołu pierwotnego mija 3–8 tygodni. W tym czasie rozwija się dodatnia reakcja skórna na białko gruźlicy, czyli dodatnia próba tuberkulinowa.
• Ryzyko zakażenia zostaje wyeliminowane po krótkim okresie leczenia.
• Ryzyko nawrotu po prawidłowo przeprowadzonym leczeniu jest niewielkie.
  • Jednak leczenie trwające krócej niż 6 miesięcy zwiększa ryzyko nawrotu.

Powikłania

• Gruźlicze zapalenie płuc.
• Gruźlica prosówkowa (rozsiana postać gruźlicy z licznymi drobnymi ogniskami w płucach i innych narządach).
• Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jako najcięższy wariant choroby.
• Zajęcie innych narządów.

Rokowanie

• Dobre przy odpowiednio przeprowadzonym leczeniu.
• Wskaźnik wyleczeń jest niższy niż limit 85% określony przez WHO jako niezbędny do ograniczenia gruźlicy w dłuższej perspektywie.

Dalsze postępowanie

Bezpieczeństwo leczenia⁷

Wyniki badań laboratoryjnych

• Należy sprawdzić:
  • morfologię krwi
  • czynność wątroby
  • czynność nerek.
• Odstępy między badaniami:
  • 2 i 4 tygodnie od rozpoczęcia leczenia
  • następnie, jeśli wyniki badań są prawidłowe, co 4 tygodnie
  • po 12. tygodniu: odstępy ustalane indywidualnie; w przypadku bardzo dobrej tolerancji i kontynuacji kontroli klinicznej można z tego zrezygnować.

Masa ciała

• Kontrola i w razie potrzeby dostosowanie dawki odpowiedniej do masy ciała.
• Co 4 tygodnie.

Kontrola okulistyczna w trakcie podawania etambutolu

• Widzenie kolorów i pole widzenia.
• Przed rozpoczęciem leczenia: aby przyspieszyć procedurę doraźnie przy użyciu zestawu tablic do badania widzenia barwnego. Nie zastąpi to jednak badania okulistycznego.
• W fazie początkowej.
• Następnie co 4 tygodnie do zakończenia terapii EMB.
• W razie nieprawidłowości: dokładniejsze kontrole i, jeśli to konieczne, odstawienie leku wywołującego objawy.

Przebieg – badania mikrobiologiczne

Procedura

• Badania mikroskopowe materiału z patogenem:
  • zwykle na początku leczenia, w tygodniach 1., 2., 4., 8., 12., 24.
  • ewentualnie częściej w zależności od przebiegu.
• Posiew materiału z plwociny:
  • zwykle na początku leczenia, w tygodniach 4., 8., 12., 24.
  • ewentualnie częściej w zależności od przebiegu.
• Badanie oporności (posiew i badanie molekularne):
  
  • na początku leczenia
  • jeśli wynik badania posiewu plwociny po 2–3 miesiącach jest nadal dodatni
  • NAT nie należy poza tym stosować w kontroli leczenia.

Wskazania do zakończenia leczenia

• W przypadku gruźlicy płuc przed zakończeniem leczenia wymagane są dwa kolejne ujemne posiewy plwociny z dróg oddechowych (ostatnią próbkę pobiera się po 4 miesiącach leczenia, tak aby wynik posiewu był dostępny podczas kontroli po 6 miesiącach).

Przebieg – diagnostyka obrazowa

• RTG klatki piersiowej i zależnie od wyniku badania, w razie konieczności dalsza diagnostyka obrazowa:
  
  • na początku leczenia, po 8 i 24 tygodniach przy niepowikłanym przebiegu leczenia
  • w innych przypadkach po 4, 8 i 24 tygodniach
  • później kolejne kontrole po 6 i 12 miesiącach.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Ważne jest prawidłowe przeprowadzenie leczenia:
  • aby osiągnąć wyleczenie i
  • uniknąć rozwoju oporności.
• O działaniach niepożądanych leków.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Gruźlica

Ilustracje