Informacje ogólne
Definicja
- Zakażenie bakteriami grupy Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis i M. africanum).
- Gruźlica może wystąpić w wielu różnych narządach, ale największe znaczenie ma gruźlica w płucach, ponieważ choroba jest wówczas zaraźliwa. Ryzyko zakażenia głównie ze strony osób z potwierdzoną gruźlicą (w bezpośrednim badaniu mikroskopowym wykrztuszanej lub indukowanej plwociny).
- Zapobieganie, szybka diagnostyka i skuteczne leczenie stanowią najważniejsze działania w walce z gruźlicą.
Częstość występowaniaEpidemiologia
- Gruźlica jest częstą chorobą. Ubóstwo i zakażenie HIV stanowią ważne czynniki powodujące wciąż wysoką zapadalność.
- Ok. 1/3 światowej populacji jest zakażona M. tuberculosis.1
.- U 5–10% zakażonych osób w ciągu życia rozwija się aktywna gruźlica.
- Stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet wynosi ok. 2:1.
- Nie jest jasne, czy różnice między płciami odzwierciedlają rzeczywistą częstość występowania lub wykrywania gruźlicy.
- Przyczyn zwiększonej chorobowości u mężczyzn upatruje się w częstszych zachowaniach ryzykownych, takich jak palenie, nadużywanie alkoholu i zażywanie narkotyków, a także pobyt w więzieniu.
- W 2021 r. na całym świecie (WHO)1:
Liczbliczbę nowych przypadków gruźlicy oszacowano na 10,6 mln.Zapadalnozapadalność na gruźlicę wzrosła w 2021 r. o 3,6% w porównaniu z rokiem poprzednim. W;w poprzednich 20 latach liczba ta malała.- szacunkowa liczba zgonów z powodu gruźlicy: 1,6 milionów zgonów z powodu gruźlicy, w tym 187 tys. z powodu gruźlicy związanej z HIV i AIDS
Wiwiększość przypadków gruźlicy na świecie dotyczy krajów półkuli południowej, z czego 26% samych Indii.Ww Europie wystąpiło 2,2% wszystkich przypadków gruźlicy na świecie, w Ameryce (ogółem)—– 2,9%.
- Zapadalność w Europie Środkowej to około 5 na 100 tys. i powoli, ale stale spada.
- W 2021 r. w Polsce zarejestrowano 3 704 zachorowania na gruźlicę, czyli 316 przypadków gruźlicy więcej niż w 2020 r. i 3 838 przypadków mniej w porównaniu z 2012 r. Zapadalność na gruźlicę wszystkich postaci wynosiła w 2021 roku 9,7 na 100 000 ludności.2
. - W Polsce najczęstszą postacią gruźlicy jest gruźlica płuc (95,9% wszystkich zachorowań; w 2021 r. zarejestrowano 3 553 przypadki gruźlicy płuc,
Najwynajwyższa zapadalność w województwie lubelskim, mazowieckim i świętokrzyskim).2. - Znaczenie sytuacji uchodźczej i migracyjnej:
Wywyższa chorobowość wśród uchodźców i osób ze środowisk migracyjnych wydaje się wynikać przede wszystkim z dwóch czynników, które zwiększają ryzyko zachorowania na gruźlicę:- pochodzenie z krajów o zwiększonych wskaźnikach chorobowości gruźlicy
- niekorzystna sytuacja społeczno-ekonomiczna
Taktakże odsetek opornych postaci gruźlicy jest wyższy u migrantów (więcej szczegółów w sekcji Odporność).
Etiologia i patogeneza
- Czynnik etiologiczny:
- Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti.
- Zakażenie:
Ww przypadku zakażenia kropelkowego prątkiem gruźlicy (TB) cząsteczki mogą utrzymywać się w powietrzu (w drobnych kropelkach plwociny) od kilku minut do kilku godzin.Zakazakażenie drogą kropelkową; źródłem zakażenia jest osoba chora, wydalająca prątki podczas kaszlu, kichania, mówienia.;Momożliwe zakażenie (personelu medycznego) w związku z kontaktem z plwociną osoby chorej podczas wykonywania badań diagnostycznych.Prprątki gruźlicy mogą przetrwać poza człowiekiem przez kilka miesięcy, np. w wysuszonej plwocinie.Osobyosoby z utajoną gruźlicą i nowo zarażone nie są uznawane za zakaźne.Jejeśli choroba jest wyłącznie pozapłucna, pacjent nie zakaża.
Czynniki ryzyka zakażenia
- Liczba bakterii, które dostają się do powietrza w pomieszczeniu wraz z wydechem lub w trakcie kaszlu.
- Czas trwania narażenia na prątki gruźlicy.
- Sytuacja immunologiczna pacjenta; np. pacjenci z HIV
-– większe ryzyko zarażenia.- Zakażenie HIV podwaja ryzyko zachorowania na aktywną gruźlicę, a gruźlica jest najczęstszą przyczyną śmierci osób zakażonych HIV.
- W przypadku zakażenia rozwija się pierwotna gruźlica płuc, a jej dalszy przebieg jest następujący:
- utajone zakażenie u ponad 90% zakażonych osób
- późniejsze zachorowanie na gruźlicę u
ok.5–10% zakażonych osóbRyzykoryzyko jest najwyższe w ciągu pierwszych kilku lat po zakażeniu i u osób z niedoborem odporności.
- gruźlica pierwotna, tj. postępująca gruźlica w pierwszym roku po zakażeniu
- najczęściej u dzieci lub osób z obniżoną odpornością
- gruźlica popierwotna, tj. reaktywacja choroby po ponad 1 roku od zakażenia.
Zakażenie pierwotne (zespół pierwotny)
- Bakterie są wdychane, przedostają się do pęcherzyków płucnych i są tam fagocytowane przez makrofagi pęcherzykowe i komórki dendrytyczne.
- Bakterie, które przetrwały fagocytozę, namnażają się w sposób ciągły. Wskutek reakcji miejscowej powstaje ognisko pierwotne (zespół pierwotny), czyli ziarniniak z towarzyszącą mu limfadenopatią wnękową.
- Po upływie tygodni odpowiedź immunologiczna prowadzi do intensywnej bakteriolizy z ośrodkowym obumieraniem tkanki i martwicą.
- W tej fazie występuje immunologiczna odpowiedź komórkowa, którą można wykryć za pomocą testów THT lub IGRA (skórna próba tuberkulinowa lub test wydzielania interferonu przez limfocyty T).
- Pierwotne zakażenie nie jest zakaźne lub jest zakaźne w bardzo niewielkim stopniu. Nieliczne żywe bakterie osiedlają się we wnętrzu komórek w makrofagach.
Przejście w zakażenie utajone
- Bakterioliza jest rozległa, a pierwotny zespół ustępuje bez upośledzenia czynnościowego.
- Zespół pierwotny często ulega wyleczeniu z pewnym stopniem zwłóknienia i zwapnienia.
- Niektóre zdolne do życia bakterie pozostają w płucach lub innych narządach i mogą później powodować reaktywację i aktywną chorobę.
- Przebyte pierwotne zakażenie gruźlicą zwykle chroni przed ponownym zakażeniem zewnętrznym.
Aktywna gruźlica
- Aktywna gruźlica może rozwinąć się z zakażenia pierwotnego lub utajonego.
- U 5–10% pierwotnie zakażonych osób rozwija się aktywna gruźlica: u około połowy z nich w ciągu kolejnych 2 lat, a u drugiej połowy
—– później. - Gruźlica pierwotna:
- początek zwykle w pierwszym roku po zakażeniu
- często lokalizacja pozapłucna: adenopatia wnękowa, zapalenie opłucnej, rumień guzowaty, gruźlica prosówkowa i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
- Gruźlica reaktywowana (popierwotna):
- zachorowanie z reguły po upływie więcej niż roku od zakażenia.
Gruźlica pozapłucna
- Aktywna gruźlica z zajęciem:
- węzłów chłonnych (zobacz artykuł Gruźlicze zapalenie węzłów chłonnych)
- opłucnej
- osierdzia
- układu kostnego (najczęściej kręgów, zobacz artykuł
ZapalenieGruźlicze zapalenie stawów kręgosłupa) wraz ze stawami - mięśni szkieletowych, np. ropień mięśnia lędźwiowego
- dróg moczowych
- jamy brzusznej: przewodu pokarmowego, otrzewnej
- krtani
- języka (rzadko)
- opon mózgowo-rdzeniowych (gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).
- Gruźlica pozapłucna stanowi 20% przypadków u osób seronegatywnych, ale występuje częściej u osób zakażonych wirusem HIV.
- Wśród osób niezakażonych wirusem HIV gruźlica pozapłucna występuje najczęściej u kobiet i małych dzieci.
- Gruźlica prosówkowa.
przebiegPrzebieg piorunujący z rozprzestrzenianiem się patogenów drogą krwionośną do narządów pozapłucnych.
Czynniki predysponujące
- Gruźlica rozwija się u ok. 10% zakażonych osób (gruźlica utajona).
- Czynniki predysponujące do rozwoju choroby:
Inneinne choroby, ogólnoustrojowe lub miejscowe, które osłabiają mechanizmy odpornościowe organizmu.Nana całym świecie najważniejszym czynnikiem jest zakażenie HIV. Przy niskiej liczbie limfocytów CD4 ryzyko rozwoju choroby po zakażeniu wynosi ok. 50% w ciągu 2 lat.- krzemica, cukrzyca, niewydolność nerek i inne choroby osłabiające mechanizmy odpornościowe organizmu
- leki wpływające na mechanizmy odpornościowe organizmu: glikokortykosteroidy, cytostatyki, inhibitory TNF, inne leki immunosupresyjne
Ryzykoryzyko zachorowania jest najwyższe w ciągu 2 lat od zakażenia.Mamałe dzieci i osoby z upośledzoną odpornością są w tym okresie narażone na zwiększone ryzyko zachorowania na gruźlicę.
- Czynniki społeczne:
- ubóstwo, przeludnienie, niedożywienie, bezdomność, niewystarczająca opieka zdrowotna
- zaburzenia związane z nadużywaniem alkoholu lub uzależnienie od narkotyków.
- Ciąża:
Ciciąża jest czynnikiem ryzyka reaktywacji utajonego zakażenia, a kobiety z krajów o wysokich współczynnikach chorobowości gruźlicy wymagają specjalnego monitorowania w czasie ciąży.
ICD-10
- A15 Gruźlica układu oddechowego, potwierdzona bakteriologicznie i histologicznie.
- A16 Gruźlica układu oddechowego, niepotwierdzona bakteriologicznie lub histologicznie.
- A17 Gruźlica układu nerwowego.
- A18 Gruźlica innych narządów.
- A19 Gruźlica prosówkowa.
- O98.0 Gruźlica wikłająca ciążę, poród i połóg.
- P37.0 Wrodzona gruźlica.
Diagnostyka
Wytyczna: Diagnostyka laboratoryjna gruźlicy
Wykrycie patogenów
Badania mikrobiologiczne3:- rozmaz (bakterioskopia)
] - posiew konwencjonalny (podstawowe badanie)
- posiew na pożywkach płynnych
- badania genetyczne.
Badanie lekoporności
- U każdego pacjenta z gruźlicą należy przeprowadzić badanie oporności na standardowe leczenie (izoniazyd
-– INH, ryfampicyna-– RMP, etambutol-– EMB, pyrazynamid-– PZA) z pierwszego dostępnego izolatu bakterii. - W przypadku wykrycia oporności należy przeprowadzić testy oporności na leki niestandardowe.
- Gdy dostępny jest pierwszy posiew patogenu, oprócz fenotypowego testu oporności należy przeprowadzić molekularną analizę biologiczną segmentów genów związanych z opornością na INH i RMP, o ile nie ma jeszcze wyników badań pierwotnego materiału.
- W przypadku uzyskania dowodów oporności na INH lub RMP w molekularnej analizie biologicznej należy przeprowadzić molekularne badanie oporności na leki niestandardowe, wstępnie przynajmniej na fluorochinolony.
Kryteria diagnostyczne
Diagnostyka radiologiczna
- Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w przypadku gruźlicy płuc ujawnia obraz typowy dla określonej postaci gruźlicy (pierwotna, popierwotna).
Wykrycie patogenów
- W celu wstępnego rozpoznania gruźlicy płuc należy zbadać 3 próbki plwociny wysokiej jakości (np. plwocina poranna).
- Jeśli wyniki badań mikroskopowych i molekularnych plwociny są ujemne, w przypadku podejrzenia gruźlicy w obrębie klatki piersiowej należy pobrać więcej materiału (bronchoskopia, plwocina po bronchoskopii, przezoskrzelowa punkcja węzłów chłonnych z ultrasonografią wewnątrzoskrzelową).
- Rozpoznanie gruźlicy należy potwierdzić przez wykrycie obecności patogenów w badaniach mikroskopowych, posiewie i badaniach molekularnych.
- Badania na obecność prątków gruźlicy wymagają specjalnego zlecenia w laboratorium, ponieważ w ramach standardowej analizy bakteriologicznej nie wykonuje się posiewów na obecność Mycobacterium.
- Potwierdzeniem rozpoznania jest wykrycie prątków gruźlicy za pomocą:
- bezpośrednich badań mikroskopowych, posiewu i badań PCR plwociny lub popłuczyn oskrzelowych
- ew. posiewu moczu, kału, ropy lub biopsji tkanki
-– w gruźlicy pozapłucnej.
Uzupełniające testy immunologiczne
- IGRA (oznaczanie wydzielania interferonu gamma): próbka krwi do badania na obecność antygenu swoistego dla gruźlicy:
- preferowana metoda badania osób w wieku od 15 lat
- stosowana głównie w celu wykrycia ewentualnego utajonego zakażenia
- potwierdzenie utajonej choroby lub aktywnej gruźlicy
- dwie dostępne procedury testowe: metoda ELISPOT i pomiar stężenia interferonu za pomocą testu ELISA.
- Skórny test tuberkulinowy (THT):
- preferowana metoda u dzieci do lat 5
Uu dzieci w wieku od 5 do 15 lat IGRA i THT są równoważne.
- Ograniczona trafność:
- IGRA i THT nie są badaniami w sposób jednoznanczny potwierdzającymi lub wykluczającymi gruźlicę
. - IGRA i THT nie pozwalają odróżnić utajonego zakażenia od aktywnej gruźlicy
. Dlategodlatego w diagnostyce mają jedynie wartość uzupełniającą.
- IGRA i THT nie są badaniami w sposób jednoznanczny potwierdzającymi lub wykluczającymi gruźlicę
Diagnostyka różnicowa
- Rak płuc.
- Inne zakażenia płuc: zapalenie płuc.
- Wszystkie inne choroby płuc.
- Inne przyczyny obrzęku węzłów chłonnych, np.:
- chłoniaki
- zakażenie prątkami niegruźliczymi (również jako zakażenie oportunistyczne w AIDS)
- sarkoidoza.
- Różnicowanie z gruźlicą jamy brzusznej:
- nowotwory złośliwe
- nieswoiste zapalenia jelit.
Wywiad lekarski
Ważne pytania
- Czy pacjent był narażony na patogeny?
kontaktKontakt z chorymi na gruźlicę?zZ oporną gruźlicą?
kontaktKontakt z grupami ryzyka?
- Leczenie gruźlicy w wywiadzie (stosowane leki, czas trwania, odpowiedź)?
- Choroby współistniejące?
- Immunosupresja wywołana lekami lub innymi chorobami?
- potencjalne narażenie na HIV?
- Przyjmowane leki?
- Zaburzenia związane z nadużywaniem alkoholu lub zażywanie narkotyków?
- Czynniki ryzyka wystąpienia opornej gruźlicy, np.:
- kraj pochodzenia pacjenta
- niewystarczająca odpowiedź na ewentualne wcześniejsze leczenie.
Gruźlica płuc
- Często brak swoistych objawów i nieliczne objawy we wczesnej fazie.
- Klasyczne objawy gruźlicy płuc:
- długo utrzymujący się kaszel, trwający ponad 3 tygodnie, stopniowo z odkrztuszaniem
- utrata masy ciała i pogorszenie ogólnego stanu fizycznego
- gorączka i nocne poty.
- Rzadsze objawy:
- ból w klatce piersiowej
- duszność
- odkrztuszanie plwociny z domieszką krwi.
Gruźlica w innych narządach
- Gruźlica płuc stanowi ok. 65% manifestacji narządowych i jest w praktyce jedynym wariantem zakaźnym.
- Gruźlica węzłów chłonnych stanowi ok. 20% przypadków.
- Inne narządy, które mogą ulec zakażeniu
,to- opłucna
, - kręgosłup lub inne kości i stawy
, - otrzewna
, - osierdzie
, - opony mózgowo-rdzeniowe i pozostała część OUN
, - układ moczowo-płciowy.
- opłucna
- W rzadkich przypadkach choroba może mieć również postać rozsianą.
Badanie przedmiotowefizykalne
Badanie standardowe
- Staranne udokumentowanie objawów klinicznych.
- Pomiary masy ciała.
- Standardowe badania laboratoryjne:
- morfologia krwi
- parametry czynności nerek
- próby wątrobowe.
Pierwotna gruźlica płuc
- Zwykle brak nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym.
- Może się rozwinąć łagodny wysięk opłucnowy.
- Ucisk oskrzeli głównych lub płatowych przez powiększone węzły chłonne wnęki płucnej może prowadzić do zapadnięcia się dalszego płata płuca, a tym samym do patologicznych szmerów oddechowych
; cz.- Częsty u dzieci.
Gruźlica postępująca lub popierwotna
- Pacjenci często wykazują objawy choroby, ale ich ogólny stan fizyczny może być dobry.
- Podczas osłuchiwania słyszalne mogą być nieprawidłowe zmiany osłuchowe spowodowane zapaleniem płuc lub wysiękiem opłucnowym.
; jednak wynik- Wynik osłuchiwania może być również prawidłowy, nawet wtedy, gdy zdjęcie rentgenowskie pokazuje rozsiane zmiany.
- Czasami może wystąpić nieznaczne powiększenie węzłów chłonnych szyjnych.
- W zaawansowanych stadiach objawy typowe dla jamy w płucach.
Ew.Ewentualne objawy ze strony innych narządów: węzłów chłonnych, dróg moczowych, jelit, stawów.
Dzieci
- Rozpoznanie opiera się często na warunkach epidemiologicznych.
- W przeciwieństwie do dorosłych objawy u dzieci są często mniej swoiste.
maMałe dzieci: głównie gorączka, kaszel i duszność, złe samopoczucie.starszeStarsze dzieci: często uporczywy kaszel z odkrztuszaniem.
- Ciężkie choroby ogólnoustrojowe występują głównie u małych dzieci.
- U dzieci do lat 5
-– w diagnostyce wykorzystuje się THT. - U dzieci w wieku 5–15 lat
-– w diagnostyce wykorzystuje się IGRA lub THT. - Dzieci do 2 lat narażone na bliski kontakt z zakażoną plwociną należy kierować do specjalisty niezależnie od objawów, wyników IGRA lub THT.
Gruźlica w przebiegu zakażenia HIV
- Zakażenie HIV prowadzi do osłabienia odporności komórkowej ze zwiększonym ryzykiem aktywacji wcześniejszego zakażenia i zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby w przypadku nowego zakażenia.
- U pacjentów z HIV z zachowaną prawidłową czynnością układu odpornościowego występują takie same objawy jak u pacjentów seronegatywnych.
- Przy wyraźnym niedoborze odporności gruźlica daje mniej objawów swoistych dla narządów, a dominują objawy ogólne: gorączka, wyczerpanie, pogorszenie ogólnego stanu fizycznego i utrata masy ciała.
- Tylko nieznaczne zmiany w obrazie rentgenowskim; brak jam (przejaśnienia w otoczkach cieniowych).
Badania uzupełniające
IGRA (Interferon-gamma Release Assays, oznaczenie wydzielania interferonu gamma)
- Testy immunologiczne służące do wykrywania gruźlicy.
- IGRA wykrywa zakażenie Mycobacterium tuberculosis zarówno w przypadku gruźlicy utajonej, jak i gruźlicy aktywnej.
- Testy wymagają tylko jednokrotnego kontaktu z lekarzem, dają odpowiedź tak/nie (testy jakościowe) i charakteryzują się wysoką swoistością.
- Nie ma konieczności wykonywania THT przed badaniem IGRA.
- Epidemiologia kliniczna:
Swoistoswoistość jest znacznie wyższa (98–99%) niż w przypadku THT, ponieważ IGRA rozróżnia zakażenie szczepami M. tuberculosis complex od zakażenia nontuberculous mycobacteria-– NTM lub antygenów szczepionki BCG.Czuczułość IGRA w badaniach szacuje się na 70–97%, ale występują różnice w zależności od zastosowanego testu i badanej populacji.
Skórny test tuberkulinowy (próba tuberkulinowa Mantoux)4
- Tuberkulinę podaje się w postaci iniekcji śródskórnej.
- W przypadku aktywnej choroby wynik często silnie dodatni.
- Podejrzenie zakażenia gruźlicą:
Reakcjreakcję skórną 6–14 mm uznaje się za łagodną lub słabą reakcję dodatnią.Skierowanieskierowanie do specjalisty, jeśli pacjent był narażony na kontakt z patogenem, tzn. należy do grupy ryzyka.
Reakcjreakcję skórną ≥15 mm uznaje się za silną reakcję dodatnią.- skierowanie do specjalisty niezależnie od faktycznego narażenia lub przynależności do grupy ryzyka.
- Trafność:
Prpróba może być ujemna u pacjentów z AIDS z powodu obniżonej odporności komórkowej.Wynikwynik próby może być zarówno fałszywie dodatni (np. u osób, które otrzymały szczepionkę BCG), jak i fałszywie ujemny.:- czułość: ok. 80 %
- swoistość: ok. 70 %
- fałszywie ujemne wyniki np. u osób starszych >60 lat, w przypadku ciężkiej, zagrażającej życiu gruźlicy (dzieci, osoby starsze), w warunkach immunosupresji lub ciężkiego niedożywienia
- fałszywie dodatnie wyniki THT po szczepieniu BCG:
Ww niektórych krajach, np. w Ukrainie (również w Polsce), szczepienie BCG jest szczepieniem obowiązkowym.Ww przypadku reakcji skórnej ≥10 mm fałszywie dodatni wynik testu jest bardzo mało prawdopodobny, nawet w przypadku wcześniejszego szczepienia BCG.
- Nowe zakażenie u dzieci:
Osobyosoby niezaszczepione, u których wynik próby tuberkulinowej zmienia się z ujemnego na dodatni.Osobyosoby z nadkażeniem, tj. zaszczepione BCG, u których występuje wyraźne nasilenie reakcji w próbie tuberkulinowej.- dodatnia reakcja przy wzroście nacieczenia o 4 mm lub więcej w porównaniu do stosunkowo świeżej próby wyjściowej.
Inne badania krwi
- Hb, OB, leukocyty, CRP są często prawidłowe, ale czasami występuje niedokrwistość i podwyższone OB.
- Poziom sodu i wapnia może być obniżony.
- Zalecany test na HIV i w razie potrzeby w kierunku zapalenia wątroby typu B i C.
Badanie środowiskowe
- Badanie kontaktów osoby chorej na gruźlicę.
- Celem jest zapobieganie dalszemu rozprzestrzenianiu się gruźlicy.
- Odbywa się to zawsze zgodnie z wytycznymi właściwej instytucji ochrony zdrowia.
- W Polsce lekarz lub felczer, który podejrzewa lub rozpoznaje gruźlicę jest
obowizobowiązany do zgłoszenia tego faktu właściwemu państwowemu inspektorowi sanitarnemu. Zgłoszenie w postaci papierowej lub elektronicznie.2. - Dośrodkowe badanie środowiskowe (poszukiwanie źródeł):
- poszukiwanie źródła zakażenia wśród kontaktów zarejestrowanego pacjenta.
- Odśrodkowe badanie środowiskowe:
Jejeśli znane jest źródło zakażenia, poszukuje się osób, które zaraziły się od zarejestrowanego pacjenta.
Diagnostyka specjalistyczna
Badania mikrobiologiczne
- Bezpośrednie badania mikroskopowe (bakterioskopia) i posiew z plwociny/popłuczyn oskrzelowych:
- dodatni rozmaz u 50–80% pacjentów z gruźlicą potwierdzoną posiewem
Pacjencipacjenci z dodatnim wynikiem badania mikroskopowego stanowią większe ryzyko zakażenia niż pacjenci z ujemnym wynikiem badania mikroskopowego.
- 3 x plwocina na posiew w kierunku gruźlicy:
Najwanajważniejszą diagnostycznie próbkę pobiera się z pierwszego porannego odkrztuszenia.;Pacjentpacjent powinien odkrztusić śluz z oskrzeli (nie z jamy ustnej).- pobieranie próbek w ciągu 3 kolejnych dni
- ewentualnie indukowanie kaszlu po inhalacjach hipertonicznym roztworem soli (dostępne są roztwory 3% lub 4,6%)
Uwagauwaga: ochrona przed drobnoustrojami zakaźnymi rozpylonymi w powietrzu!- stosowanie sterylnego, szczelnego pojemnika jednorazowego użytku bez dodatków
Popo 7–21 dniach możliwe jest stwierdzenie namnażania się drobnoustrojów w płynnym podłożu hodowlanym.Uu 15–20% chorych na gruźlicę płuc wynik posiewu jest ujemny, a u dzieci odsetek wyników fałszywie ujemnych jest często znacznie wyższy.Istotneistotne znaczenie ma ocena lekooporności.
- Ew. badania mikroskopowe lub posiew materiału z biopsji powiększonych węzłów chłonnych lub innych narządów: moczowodów, jelit, stawów.
- Diagnostyka metodami biologii molekularnej:
- zwykle w formie badania metodą amplifikacji kwasów nukleinowych (NAT), głównie przy użyciu testu PCR (Xpert MTB/RIF)
Prprątki gruźlicy można wykryć z wysoką czułością i swoistością w plwocinie.Jednakjednak ujemny wynik NAT przy ujemnym wyniku badań mikroskopowych nie wyklucza gruźlicy.- NAT powinno się stosować wyłącznie w sposób celowy, w oparciu o dostatecznie uzasadnione podejrzenie
. Czuczułość wykrywania metodami biologii molekularnej można zwiększyć, badając większą ilość próbek.
Metodametoda pozwala otrzymać wynik w ciągu 1 godziny i może również wykryć oporność na ryfampicynę.;Umoumożliwia to wcześniejsze i bardziej celowane leczenie.
Diagnostyka obrazowa
- Z reguły wystarczy zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w 2 projekcjach.
typowyTypowy obraz: zagęszczenia w płacie górnym płuca, jamy w stadiach zaawansowanych, adenopatia w obrębie wnęki i okolicy okołotchawiczej.- Zmiany mogą być jednak również mniej wyraźne.
- Należy wykonać również u kobiet w ciąży przy podejrzeniu gruźlicy, np. przy dodatnim wyniku IGRA.
- W zależności od oceny ryzyka uzasadnione może być wykonanie zdjęcia rentgenowskiego dopiero po zakończeniu organogenezy, tj. po 1. trymestrze ciąży.
- TK klatki piersiowej w szczególnych sytuacjach, np.:
- złożona diagnostyka różnicowa
- niejasne wyniki badań rentgenowskich klatki piersiowej.
- Diagnostyka innych okolic ciała w przypadku podejrzenia gruźlicy pozapłucnej.
Bronchoskopia
- W celu uzyskania próbek materiału do badań histologicznych, mikroskopowych lub posiewu.
zdecydowanieZdecydowanie zalecana w przypadkach każdego podejrzenia gruźlicy przy ujemnych wynikach badań bakteriologicznych.
Badania histopatologiczne
- Z aspiracji lub biopsji opłucnej.
Wskazania do hospitalizacji
- Hospitalizacja celem przeprowadzenia diagnostyki i leczenia farmakologicznego gruźlicy jest zwykle uzasadniona lub konieczna.
Leczenie
Cele leczenia
- Wyleczenie choroby, wyeliminowanie prątków gruźlicy.
- Zapobieganie zakażeniom.
- Zapobieganie rozwojowi opornych bakterii.
Ogólne informacje o leczeniu
- Zadanie dla specjalistów w dziedzinie pneumonologii i/lub chorób zakaźnych lub, w stosownych przypadkach, pediatrów z odpowiednią specjalizacją.
- Diagnostykę należy ukończyć przed rozpoczęciem leczenia.
Leczenie gruźlicy utajonej
- W niektórych sytuacjach u osób z utajoną gruźlicą wskazana może być profilaktyczna chemioterapia.
- Celem leczenia jest wyeliminowanie uśpionych prątków gruźlicy, aby zapobiec rozwinięciu się choroby na późniejszym etapie.
- Profilaktyczną chemioterapię, stosowaną wyłącznie po wykluczeniu aktywnej gruźlicy, należy przeprowadzić u:
- osób mających kontakt z chorymi na zakaźną gruźlicę płuc: dzieci <5. r.ż., osoby w stanie ciężkiej immunosupresji (wskazanie bezwzględne, bez względu na wynik THT/IGRA) i dzieci <16. r.ż. z dodatnim wynikiem OTTHT/IGRA; do rozważenia u pozostałych osób z dodatnim wynikiem THT/IGRA3
- osób zakażonych wirusem HIV i z dodatnim wynikiem THT (≥5 mm) lub IGRA3
- osób przed leczeniem inhibitorami TNF i ewentualnie inhibitorami JAK lub innymi lekami immunosupresyjnymi.
- Profilaktyczną chemioterapię powinno się przeprowadzić u:
- osób z ciężkimi chorobami podstawowymi, skutkującymi wewnętrzną i jatrogenną immunosupresją (hematologiczne choroby ogólnoustrojowe, takie jak chłoniaki i białaczki)
- osób przed planowanym przeszczepieniem lub po przeszczepieniu narządu lub komórek macierzystych
- osób z krajów o wysokich współczynnikach chorobowości gruźlicy
Profilaktycznprofilaktyczną chemoterapię należy zaoferować wszystkim dzieciom i młodzieży w sytuacji uchodźczej, zwłaszcza małym dzieciom
- Rozważyć można różne schematy chemioterapii z zastosowaniem ryfampicyny (RMP) lub izoniazydu (INH) lub ich skojarzenia albo ryfapentyny (RPT).
- Nie udało się wykazać przewagi żadnego z tych schematów nad pozostałymi.
- Preferowane powinny być krótsze schematy leczenia uwzględniające ryfampicynę.
Oporność
- Klasyfikacja:
- oporność jednolekowa: oporność na jeden składnik standardowego leczenia
- oporność polilekowa: oporność na więcej niż jeden składnik standardowego leczenia, ale nie jednocześnie na ryfampicynę i izoniazyd
- MDR (multi-drug resistance –
-wielolekooporność)- oporność przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę
- PreXDR (oporność typu pre-XDR)
- MDR i jednoczesna oporność na co najmniej jeden lek z grupy fluorochinolonów lub jeden z antybiotyków podawanych pozajelitowo: amikacynę, kapreomycynę i kanamycynę
- XDR (extensively drug resistant
-– oporność wielolekowa rozszerzona)- MDR i jednoczesna oporność na co najmniej jeden lek z grupy fluorochinolonów lub jeden z antybiotyków podawanych pozajelitowo: amikacynę, kapreomycynę i kanamycynę
- TDR (totally drug resistant
-– całkowita lekooporność)- oporność na wszystkie obecnie stosowane leki przeciwgruźlicze.
- Oporne prątki gruźlicy wykrywa się najczęściej u osób zakażonych, które zakaziły się w Europie Wschodniej, Afryce, Ameryce Łacińskiej lub Azji.
- Oporne prątki mogą również występować u osób z nawrotem choroby lub osób zakażonych przez osobę chorą na gruźlicę oporną.
Leczenie farmakologiczne
Przed rozpoczęciem terapii należy ustalić
- Czy wiadomo lub czy istnieje prawdopodobieństwo, że prątki są wrażliwe na standardowe leki stosowane w terapii?
- Czy standardowe leki mogą być stosowane przez cały wymagany czas terapii?
Kolejność leczenia
- Terapia gruźlicy wrażliwej na leki powinna obejmować stosowanie izoniazydu (INH), ryfampicyny (RMP), pirazynamidu (PZA) i etambutolu (EMB) przez 8 tygodni, a następnie przez 4 miesiące izoniazydu (INH) i ryfampicyny (RMP).
- W przypadku rozległej jamistej gruźlicy płuc i/lub obecności M. tuberculosis complex w badaniu mikroskopowym po upływie ponad 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia standardową terapię można przedłużyć o 1 miesiąc w fazie początkowej (bez EMB) i o 2 miesiące w fazie kontynuacji, łącznie do okresu 9 miesięcy.
Sposób przyjmowania leków
- Wszystkie standardowe leki należy od początku przyjmować jednocześnie, na czczo i w miarę możliwości 30 minut przed śniadaniem.
Zasady leczenia
- Leczenie obejmuje dwie główne fazy:
- intensywną fazę początkową
Jejjej celem jest wyeliminowanie aktywnie namnażających się i częściowo utajonych prątków.
- faza kontynuacji (stabilizacji)
Jejjej celem jest eliminacja pozostałych drobnoustrojów i ograniczenie możliwości nawrotu choroby.
- intensywną fazę początkową
- W przypadku oporności lub nietolerancji standardowego leczenia często konieczne jest przedłużenie terapii, która łącznie może trwać 9–20 miesięcy.
Leczenie bezpośrednio nadzorowane (directly observed treatment, DOT)
- Należy zwrócić uwagę na monitorowanie przestrzegania zaleceń w trakcie trwania leczenia.
- Łatwe do uzyskania parametry pozwalające ocenić przyjmowanie leków to: czerwone zabarwienie moczu pod wpływem RMP i wzrost poziomu kwasu moczowego pod wpływem PZA.
- Aby zapewnić powodzenie leczenia, zawsze należy rozważyć możliwość zastosowania terapii bezpośrednio nadzorowanej (DOT). Jeśli nie jest ona możliwa lub nie ma na nią zgody, należy rozważyć inne środki wspomagające w celu poprawy przestrzegania zaleceń terapeutycznych.
- Pacjent przyjmuje lek w obecności osoby sprawującej nadzór.
- DOT należy rozważyć u pacjentów:
- nadużywających alkoholu i zażywających narkotyki, również w przeszłości
- cierpiących na poważne zaburzenia psychiczne
- wykazujących znaczące zaburzenia pamięci (np. otępienie)
- sprawiających problemy związane z dyscypliną w trakcie hospitalizacji
- z opornością jedno-, poli-, wielolekową i rozszerzoną wielolekową
- z nawrotami po uprzednim leczeniu lub niepowodzeniu leczenia z powodu braku dyscypliny w przyjmowaniu leków
- przebywających w niekorzystnych warunkach mieszkaniowych lub lokalowych, osób bez stałego miejsca zamieszkania, zakwaterowanych w noclegowniach, domach pomocy, zakładach poprawczych
- wymagających opieki
- bez zapewnionej wystarczającej opieki ambulatoryjnej i/lub nieubezpieczonych
- z problemami w komunikacji.
Leki
- Podstawowe leki przeciwgruźlicze:
- izoniazyd (+ pirydoksyna), ryfampicyna, pirazynamid, etambutol
- w przypadku schematów zawierających izoniazyd dodatkowe podawanie pirydoksyny (wit. B6) 50 mg/dobę w ramach profilaktyki polineuropatii związanej z izoniazydem
Dotyczydotyczy to w szczególności osób z cukrzycą, zaburzeniami czynności nerek, zakażeniem HIV, nadużywających alkohol, niedożywionych lub z istniejącymi neuropatiami obwodowymi, dzieci oraz kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
- Leki przeciwgruźlicze drugiego wyboru (w przypadku oporności lub nietolerancji jednego lub więcej leków podstawowych):
- np. fluorchinolony (lewofloksacyna lub moksyfloksacyna), bedakwilina, linezolid, teryzydon
- Europejska Agencja Leków zaleca następujące ograniczenia w stosowania fluorchinolonów: szczególna ostrożność u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie łączyć z glikokortykosteroidami
.;Niezalecaneniezalecane jako leczenie pierwszego wyboru w zakażeniach o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.
- Europejska Agencja Leków zaleca następujące ograniczenia w stosowania fluorchinolonów: szczególna ostrożność u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie łączyć z glikokortykosteroidami
- np. fluorchinolony (lewofloksacyna lub moksyfloksacyna), bedakwilina, linezolid, teryzydon
- Leki trzeciego wyboru (w przypadku oporności wielolekowej):
- delamanid, imipenem/cylastatyna, meropenem, amikacyna, streptomycyna.
- W celu zapewnienia ściślejszego przestrzegania zaleceń u dzieci i dorosłych stosuje się preparaty złożone.
Gruźlica pozapłucna
- Obowiązują takie same zasady leczenia jak w przypadku gruźlicy płuc, a okres leczenia wynosi 6 miesięcy.
- Wyjątkiem jest gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które leczy się przez 12 miesięcy; faza początkowa trwa 2 miesiące, faza stabilizacji 10 miesięcy.
- Uzupełniająco zaleca się glikokortykosteroidy.
Leczenie kobiet w ciąży i karmiących piersią
- Ciąża wprawdzie zwiększa ryzyko, ale nie jest silnym czynnikiem ryzyka aktywacji utajonej gruźlicy.
- Aktywną gruźlicę u kobiety w ciąży należy leczyć, ponieważ nieleczona szkodzi
,zarówno matce, jak i dziecku, a leczenie jest dobrze tolerowane. - W przypadku gruźlicy u kobiety w ciąży należy wdrożyć standardowe leczenie izoniazydem, ryfampicyną, etambutolem i pirazynamidem.5
. - Izoniazyd, ryfampicyna i etambutol nie są według dotychczasowych badań teratogenne.
- Nie ma zgodności co do tego, czy ryzyko teratogenności pirazynamidu należy oceniać tak nisko jak w przypadku innych substancji.
- W razie rezygnacji z pirazynamidu należy uwzględnić wydłużony czas leczenia trwającego 9 miesięcy
.:- 2 miesiące izoniazyd, ryfampicyna i etambutol
- 7 miesięcy izoniazyd i ryfampicyna.
- Podczas standardowego leczenia gruźlicy można karmić piersią.
- Chemioterapię profilaktyczną należy rozważyć u kobiet w ciąży z utajoną gruźlicą, jeśli doszło do niedawnego zakażenia (kontakt z zarejestrowaną osobą zakaźną) lub w przypadku określonej immunosupresji (zwłaszcza zakażenia HIV).
- Kobiety z wysokim ryzykiem progresji utajonej gruźlicy powinny być leczone w czasie ciąży.
Choroby współistniejące
- Współistniejące zaburzenie wątroby:
Wielewiele spośród standardowych leków jest potencjalnie toksycznych dla wątroby.Pacjencipacjenci z chorobami wątroby wymagają ciągłego monitorowania.- zależnie od stopnia uszkodzenia wątroby raz lub kilka razy w tygodniu
Nalenależy unikać stosowania pirazynamidu w przypadku przewlekłej niewydolności wątroby.;Bezwzglbezwzględnym przeciwwskazaniem jest ostre zapalenie wątroby i ciężkie zaburzenia czynności wątroby.Nietoksycznenietoksyczne dla wątroby są etambutol i streptomycyna.;Momożna je uzupełnić fluorchinolonem wydalanym przez nerki, np. lewofloksacyną.
- Jednoczesna niewydolność nerek:
Izoniazydizoniazyd i ryfampicynę można podawać w normalnych dawkach.Etambutoletambutol można podawać w przypadku umiarkowanej niewydolności nerek (GFR <30) w normalnej dawce (15 mg kg masy ciała) 3 razy w tygodniu.>Ww przypadku wielu innych leków konieczne jest dostosowanie dawki leki do stopnia wydolności nerek.
- Jednoczesna farmakologiczna terapia zastępcza:
Ryfampicynaryfampicyna może zmniejszyć stężenie metadonu o 30–70%, zmniejszeniu może ulec również stężenie buprenorfiny.Wskazaneeskazane są pomiary stężenia w surowicy i dostosowanie dawki leczenia substytucyjnego opiatów.
- Jednoczesne zakażenie HIV:
Zasadyzasady leczenia są takie same dla pacjentów z gruźlicą zakażonych i niezakażonych wirusem HIV.Skskładnikiem leczenia powinna być ryfampicyna.Nalenależy wziąć pod uwagę możliwe interakcje z leczeniem przeciwretrowirusowym.Leczeniemleczeniem i opieką nad osobami zakażonymi HIV z gruźlicą MDR/XDR powinni się zajmować wyłącznie specjaliści.
Dalsze leczenie
- Leczenie operacyjne jest konieczne niezwykle rzadko, ale może być wskazane, na przykład w przypadku zwężeń na tle gruźlicy układu moczowo-płciowego.
- Dotyczy to również gruźlicy wielolekoopornej.
Zapobieganie6
Szczepienie BCG
- W Polsce szczepienie obowiązkowe tylko u noworodków, podawana jest jedna dawka śródskórnie w ciągu 24 h po urodzeniu; generalnie nie stosuje się dawek przypominających.3
. - W wielu krajach Europy nie zaleca się już szczepionki przeciwgruźliczej BCG (bacillus Calmette-Guérin), a powodem jest:
- niska chorobowość z niskim ryzykiem zakażenia w populacji
Ww zależności od wieku osoby zaszczepionej i ewentualnie chorób współistniejących wskaźnik ochrony wynosi zaledwie 50–80%.- BCG jest częściej kojarzona z działaniami niepożądanymi niż inne żywe szczepionki atenuowane
.;Zaliczajzaliczają się do nich m.in.: owrzodzenia w miejscu wstrzyknięcia, powiększenie węzłów chłonnych z ich rozmiękaniem. Nierozpoznane - nierozpoznane niedobory odporności mogą prowadzić do zagrażającej życiu sepsy BCG
. Szczepienie - szczepienie chroni przed gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i wczesną gruźlicą prosówkową, powszechnych w krajach o wysokiej chorobowości wśród dzieci poniżej 5. roku życia, ale niemal wcale nie chroni przed gruźlicą płuc.
- BCG nie jest również zalecana jako szczepionka podróżna. Jednak w odpowiednio uzasadnionych indywidualnych przypadkach można rozważyć szczepienie w kraju przyjmującym.
- Najbardziej u dzieci, które przebywają przez dłuższy czas w regionach o wysokiej chorobowości, w warunkach o wysokim ryzyku zakażenia prątkami gruźlicy.
- Zwrócić uwagę na przeciwwskazania
!,Na przykładnp.:- niedobory odporności
- zakażenie HIV
- gruźlica utajona.
Powrót do placówki opieki zbiorowej
- W każdym przypadku jest to indywidualna decyzja lekarza.
- W przypadku klinicznej odpowiedzi na leczenie i przestrzegania zaleceń zwykle 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia.
- Jeśli wyniki badań mikroskopowych są na początku dodatnie, za decydujące uznaje się 3 ujemne wyniki badań mikroskopowych plwociny (minimalny odstęp między próbkami co najmniej 8 godzin) lub u dzieci alternatywnie odpowiedź kliniczna i co najmniej 21 dni odpowiedniego leczenia.
- W przypadku gruźlicy wielolekoopornej (MDR) zaleca się co najmniej jeden ujemny posiew.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg7
- Od zakażenia do powstania zespołu pierwotnego mija 3–8 tygodni. W tym czasie rozwija się dodatnia reakcja skórna na białko gruźlicy, czyli dodatnia próba tuberkulinowa.
- Ryzyko zakażenia zostaje wyeliminowane po krótkim okresie leczenia.
- Ryzyko nawrotu po prawidłowo przeprowadzonym leczeniu jest niewielkie.
- Jednak leczenie trwające krócej niż 6 miesięcy zwiększa ryzyko nawrotu.
Powikłania
- Gruźlicze zapalenie płuc.
- Gruźlica prosówkowa (rozsiana postać gruźlicy z licznymi drobnymi ogniskami w płucach i innych narządach).
- Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jako najcięższy wariant choroby.
- Zajęcie innych narządów.
Rokowanie
- Dobre przy odpowiednio przeprowadzonym leczeniu.
- Wskaźnik wyleczeń jest niższy niż limit 85% określony przez WHO jako niezbędny do ograniczenia gruźlicy w dłuższej perspektywie.
Dalsze postępowanie
Bezpieczeństwo leczenia7
Wyniki badań laboratoryjnych
- Należy sprawdzić:
- morfologię krwi
- czynność wątroby
- czynność nerek.
- Odstępy między badaniami:
- 2 i 4 tygodnie od rozpoczęcia leczenia
- następnie, jeśli wyniki badań są prawidłowe, co 4 tygodnie
Popo 12. tygodniu: odstępy ustalane indywidualnie.;Ww przypadku bardzo dobrej tolerancji i kontynuacji kontroli klinicznej można z tego zrezygnować.
Masa ciała
- Kontrola i w razie potrzeby dostosowanie dawki odpowiedniej do masy ciała.
- Co 4 tygodnie.
Kontrola okulistyczna w trakcie podawania etambutolu
- Widzenie kolorów i pole widzenia.
- Przed rozpoczęciem leczenia: aby przyspieszyć procedurę doraźnie przy użyciu zestawu tablic do badania widzenia barwnego. Nie zastąpi to jednak badania okulistycznego.
- W fazie początkowej.
- Następnie co 4 tygodnie do zakończenia terapii EMB.
- W razie nieprawidłowości: dokładniejsze kontrole i, jeśli to konieczne, odstawienie leku wywołującego objawy.
Przebieg —– badania mikrobiologiczne
Procedura
- Badania mikroskopowe materiału z patogenem:
- zwykle na początku leczenia, w tygodniach 1., 2., 4., 8., 12., 24.
- ewentualnie częściej w zależności od przebiegu.
- Posiew materiału z plwociny:
- zwykle na początku leczenia, w tygodniach 4., 8., 12., 24.
- ewentualnie częściej w zależności od przebiegu.
- Badanie oporności (posiew i badanie molekularne):
- na początku leczenia
Jejeśli wynik badania posiewu plwociny po 2–3 miesiącach jest nadal dodatni.- NAT nie należy poza tym stosować w kontroli leczenia.
Wskazania do zakończenia leczenia
- W przypadku gruźlicy płuc przed zakończeniem leczenia wymagane są dwa kolejne ujemne posiewy plwociny z dróg oddechowych (ostatnią próbkę pobiera się po 4 miesiącach leczenia, tak aby wynik posiewu był dostępny podczas kontroli po 6 miesiącach).
Przebieg —– diagnostyka obrazowa
- RTG klatki piersiowej i zależnie od wyniku badania, w razie konieczności dalsza diagnostyka obrazowa:
- na początku leczenia, po 8 i 24 tygodniach przy niepowikłanym przebiegu leczenia
- w innych przypadkach po 4, 8 i 24 tygodniach
- później kolejne kontrole po 6 i 12 miesiącach.
Informacje dla pacjentów
O czymEdukacja należy poinformować pacjentów?pacjenta
- Ważne jest prawidłowe przeprowadzenie leczenia
,:- aby osiągnąć wyleczenie i
- uniknąć rozwoju oporności.
- O działaniach niepożądanych leków.
Materiały edukacyjne dla pacjentów
Ilustracje
Prawidłowy wynik badania
Gruźlica płuc, aktywna
Gruźlica pierwotna przed leczeniem
Gruźlica pierwotna, leczona
Gruźlica i torakoplastyka
Stan po torakoplastyce, ogniska zwapnień
Źródła
Piśmiennictwo
- Global tuberculosis report 2022. Genf: World Health Organization
;. 2022. www.who.int - Wojewódzka Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna w Warszawie. 24 marca
-– Światowy Dzień Gruźlicy. Tak! Możemy zwalczyć gruźlicę. https://www.gov.pl/web/wsse-warszawa/24-marca---swiatowy-dzien-gruzlicy-tak-mozemy-zwalczyc-gruzlice (dostep: 20.02.2024). - Korzeniewska-Koseła M, Grzelewska-Rzymowska I, Kruczak K, Gużlica. Interna
-– Mały Podręcznik. Medycyna Praktyczna. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.3.13.1. (dostep: 20.02.2024). - Stout JE, Wu Y, Ho CS,
Pettit AC, Feng PJ,et al. Evaluating latent tuberculosis infection diagnostics using latent class analysis. Thorax. 2018; 73(11): 1062-107070. PMID: 29982223 PubMed - World Health Organization. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment
-– Drug-Resistant Tuberculosis Treatment. Geneva: WHO,. 2020. www.who.int - Ustawa z dnia 5 grudnia 2008 r. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi. (Dz.U. z 2019 r. , poz. 1239, z późn. zm.).
- Horne DJ, Narita M. Pulmonary tuberculosis. BMJ Best Practice. Last reviewed: 29 May 2021; Last updated: 29 Jun 2021. bestpractice.bmj.com
AutorzyOpracowanie
- Honorata Błaszczyk
, lekarz, specjalista medycyny rodzinnej, Poradnia Lekarzy Rodzinnych w Łodzi(recenzent) - Tomasz Tomasik
, Dr hab. n. med., Prof. UJ, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie(redaktor) - Thomas M. Heim
,Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg(recenzent/redaktor)