Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Inne nazwy mukowiscydozy to zwłóknienie torbielowate (ang. cystic fibrosis, CF) lub zwłóknienie torbielowate trzustki.
• Mukowiscydoza jest dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny chorobą gruczołów zewnątrzwydzielniczych, która powoduje wydzielanie niezwykle gęstego śluzu.¹
• Lepki śluz powoduje zablokowanie gruczołów i ich ujść w różnych narządach. 
• Charakterystyczne dla choroby są m.in.:
  • Przewlekłe bakteryjne infekcje dróg oddechowych i zatok przynosowych
  • Zmniejszony metabolizm tłuszczu spowodowany zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki
  • Niepłodność u mężczyzn spowodowaną obturacyjną azoospermią
  • Podwyższone stężenie chlorku w pocie

Częstość występowania

• Zapadalność u Europejczyków wynosi ok. 1 na 3300. Częstość występowania CF w Polsce szacuje się na 1/4394–1/5000.²
• Około 60% chorych jest diagnozowanych w 1. roku życia. Około 7% jest diagnozowanych w wieku 18 lat lub później.
• Mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą dziedziczną skracającą życie.
• Odsetek dorosłych z mukowiscydozą stale rośnie ze względu na zwiększone szanse na przeżycie. 

Etiologia i patogeneza

• Dziedziczona w sposób autosomalny recesywny choroba wielonarządowa
  • Nosiciele heterozygotycznej mutacji CFTR zwykle nie wykazują nieprawidłowego fenotypu. Aby rozwinęła się mukowiscydoza, muszą wystąpić dwie mutacje.¹
  • Około 3–5% Europejczyków jest nosicielami mutacji (częstość występowania heterozygot).
• Gen CFTR
  • Zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 7 
  • Koduje białko CFTR (błonowy regulator przewodnictwa związany z mukowiscydozą, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).
  • W wyniku defektu ograniczeniu ulega transport chlorków przez błonę komórkową, powodując niedobór wody, a w konsekwencji wydzielanie lepkiego śluzu w zajętych narządach.
  • Łącznie stwierdzono ponad 2000 mutacji, z których najczęstszą jest mutacja F508del.³

Patofizjologia

• W wyniku defektu kanału chlorkowego powstaje szczególnie lepki śluz, który może blokować gruczoły i przewody wielu narządów.
• W drogach oddechowych nieprawidłowe nawodnienie nabłonka tchawicy i oskrzeli prowadzi do upośledzenia funkcji śluzowo-rzęskowej, ponadto plwocina staje się gęsta i lepka oraz jest słabo odprowadzana, co sprzyja infekcjom. 
• Oprócz układu oddechowego często zajęciu ulega trzustka, wątroba, drogi żółciowe i męskie narządy rozrodcze.

Czynniki predysponujące

• Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny

ICD-10

• E84 Zwłóknienie wielotorbielowate
  • E84.0 Zwłóknienie wielotorbielowate z objawami płucnymi
  • E84.1 Zwłóknienie wielotorbielowate z objawami jelitowymi
  • E84.8 Zwłóknienie wielotorbielowate z innymi objawami
  • E84.9 Zwłóknienie wielotorbielowate, nieokreślone

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne 

• Dzięki badaniom przesiewowym noworodków mukowiscydoza jest obecnie często rozpoznawana jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów.
• Objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane, a u noworodków przebieg może być bezobjawowy.
• Do rozpoznania mukowiscydozy musi być obecna co najmniej jedna wskazówka diagnostyczna i musi zostać potwierdzona dysfunkcja CFTR.
• Wskazaniem do dalszej diagnostyki są:
  • Dodatni wynik badania przesiewowego noworodków – lub –
  • Rodzeństwo/ matka ze zdiagnozowaną mukowiscydozą – lub –
  • Co najmniej jedna oznaka kliniczna mukowiscydozy.
• Potwierdzenie zaburzeń działania CFTR jest dokonywane przez:
  • Wykrycie podwyższonego stężenia chlorków w pocie (≥60 mmol/l) w co najmniej 2 niezależnych pomiarach – lub –
  • Wykrycie dwóch mutacji genu CFTR powodujących mukowiscydozę
  • Potwierdzenie charakterystycznych nieprawidłowości działania CFTR za pomocą pomiaru różnicy potencjałów w błonie śluzowej nosa (NPD- nasal potential difference) lub pomiarów prądu jelitowego (intenstinal current measurement, ICM;badanie niedostepne w Polsce).
• W momencie ustalania rozpoznania należy oznaczyć poziom elastazy trzustkowej w kale w celu zbadania czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki.
• Jeśli czynność zewnątrzwydzielnicza trzustki jest prawidłowa (elastaza kałowa >200 mcg/g kału), w 1. i 2. roku życia elastazę trzustkową należy oznaczać co 3 miesiące.
• W przypadku pogorszenia przyrostu masy ciała lub pojawienia się nieprawidłowych stolców należy zlecić kontrolę czynności trzustki i szybko rozpocząć leczenie.
• Podczas ustalania rozpoznania oraz raz w roku należy przeprowadzić USG jamy brzusznej.

Diagnostyka różnicowa

• Inne choroby płuc włącznie z astmą
• Inne zaburzenia wchłaniania

Wywiad lekarski

• Dzięki badaniom przesiewowym noworodków mukowiscydoza jest obecnie często rozpoznawana przed wystąpieniem pierwszych objawów.
• U pacjentów często obserwuje się nawracające infekcje dróg oddechowych, które zwykle pojawiają się w pierwszych miesiącach życia.
• Często pogorszenie stanu ogólnego i odżywienia, opóźniony rozwój u dzieci.
• U osób dorosłych wskazaniem do przeprowadzenia diagnostyki w kierunkiem mukowiscydozy są przewlekłe choroby zatok i płuc, nawracające lub przewlekłe zapalenie trzustki (nieżółciowe, niealkoholowe) lub obturacyjna azoospermia.

Kliniczne objawy mukowiscydozy

• Następujące obrazy kliniczne mogą być wskazaniem do diagnostyki mukowiscydozy:
• Objawy oddechowe
• Przewlekły kaszel
• Nawracające zakażenia układu oddechowego 
• Na początku często zakażenie S. aureus, później Pseudomonas aeruginosa
• Rozstrzenie oskrzeli
• W przebiegu POChP

Palce pałeczkowate

• • W związku z przewlekłym niedotlenieniem w przebiegu choroby powstają palce pałeczkowate
• Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki
  • Przewlekłe biegunki (biegunki tłuszczowe)
  • Zespół złego wchłaniania z kacheksją
  • Niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach 
  • W przebiegu choroby zwłóknienie trzustki i tworzenie się torbieli 
  • Cukrzyca
• Wątroba i drogi żółciowe
• W przebiegu choroby możliwy rozwój żółciowej marskości wątroby
• Kamica żółciowa
• Niewydolność wątroby jest częstą przyczyną zgonu w mukowiscydozie.
• Jelito
  • Niedrożność smółkowa jelit (meconium ileus) u noworodka 
• Choroba narządów płciowych
  • Azoospermia obturacyjna

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Odnotowywanie stanu odżywienia

Diagnostyka specjalistyczna

• Badanie przesiewowe noworodków
  
  • Po uzyskaniu zgody rodziców i udzieleniu im wyjaśnień
  • Badanie na obecność immunoreaktywnego trypsynogenu (IRT)
  • W przypadku nieprawidłowego stężenia IRT następuje analiza mutacji DNA.²
  • Jedno na 4–5 dzieci z dodatnim wynikiem badania przesiewowego noworodka choruje na mukowiscydozę. Przyjmuje się, że prawidłowo zaprojektowane i wdrożone badanie przesiewowe może mieć do 5% wyników fałszywie ujemnych. Wyniki fałszywie ujemne stwierdza się częściej u noworodków z niedrożnością smółkową, dlatego analiza DNA jest u takich dzieci wykonywana niezależnie od wyniku testu przesiewowego.²
• Badanie potu
  • Złoty standard diagnostyczny¹
  • Może zostać przeprowadzone od 3. dnia życia.
  • Czułość ok. 96,5%, swoistość ok. 99 %
  • Skóra jest stymulowana pilokarpiną, a następnie przez 30 minut zbierany jest pot. Następnie określane jest stężenie chlorków.
    • ≤29 mmol/l: bez zmian = mukowiscydoza nieprawdopodobna
    • 30–59 mmol/l: wartość pośrednia = konieczna dalsza diagnostyka w kierunku mukowiscydozy; rozpoznanie można potwierdzić poprzez wykrycie dwóch mutacji genu CFTR.
    • ≥60 mmol/l: zgodność z rozpoznaniem mukowiscydozy, zalecana molekularna diagnostyka genetyczna w celu potwierdzenia rozpoznania
• Molekularna diagnostyka genetyczna
  • Na drugim miejscu po badaniu potu.
  • Udzielenie wyjaśnień pacjentowi lub opiekunowi prawnemu przed przeprowadzeniem analizy genetycznej i zaoferowanie konsultacji ze specjalistą z zakresu genetyki.
  • W przypadku rodziców pacjentów z mukowiscydozą z potwierdzoną mutacją CFTR można przeprowadzić badanie heterozygot (= molekularne badanie genetyczne klinicznie zdrowych osób; przed badaniem i po nim wymagana jest konsultacja ze specjalistą z zakresu genetyki). 
• Pomiary elektrofizjologiczne
  • U pacjentów z niejednoznacznymi wynikami można wykonać elektrofizjologiczny pomiar funkcji kanału CFTR (różnica potencjałów w błonie śluzowej nosa NPD, pomiar prądów jelitowych ICM (badanie niedostępne w Polsce)).
  • Badania czynnościowe płuc
    • Wykazują obniżone parametry FVC, FEV1, PEF oraz obniżoną całkowitą pojemność płuc (TLC).

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W razie podejrzenia i rozpoznania mukowiscydozy należy podejść do leczenia interdyscyplinarnie.
• W leczeniu powinni brać udział specjaliści różnych dziedzin m.in. pediatra, internista, pulmonolog, gastroenterolog oraz lekarz specjalista z zakresu genetyki. W Polsce funkcjonują specjalne poradnie mukowiscydozy dla dzieci i dorosłych.

Leczenie

Cele leczenia

• Leczenie objawowe
• Poprawa jakości życia
• Wydłużenie czasu życia
• Uniknięcie powikłań

Ogólne informacje o terapii

• Kompleksowa terapia interdyscyplinarna zwiększa przeżywalność i łagodzi objawy – jeśli to możliwe, leczenie powinno odbywać się w ośrodku leczenia mukowiscydozy. 
• W leczeniu należy również uwzględnić aspekty psychospołeczne.⁴
  
  • Istnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń emocjonalnych i depresji.
• Istotę choroby i jej potencjalny przebieg należy w odpowiednim czasie szczegółowo wyjaśnić zarówno pacjentom, jak i rodzicom – także w odniesieniu do udoskonalonych opcji leczenia, zwiększonej oczekiwanej długości życia i potrzeby prowadzenia długoterminowego.
• Terapia genowa dotychczas nie jest dostępna.
• Leczenie farmakologiczne
  • Antybiotyki w razie infekcji dróg oddechowych i płuc 
  • Modulatory CFTR 
  • Mukolityki
• Odżywianie
  • Im lepszy stan odżywienia osób chorych, tym dłuższy czas przeżycia oraz lepsza czynność płuc, stan ogólny i sprawność umysłowa.
• Fizjoterapia
  • Celem drenażu lepkiej wydzieliny oskrzelowej

Zalecenia dla pacjentów

• Sól i płyny powinny być dostarczane w wystarczających ilościach.
• Zalecane jest stosowanie diety indywidualnie dobranej do potrzeb.⁵
• Umiarkowana aktywność fizyczna wydaje się mieć korzystny wpływ na czynność płuc, a także ogólną sprawność fizyczną.⁶

Metody leczenia

Modulatory CFTR 

• Dzieci w wieku 12–24 miesięcy z co najmniej jedną mutacją bramkowania (G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D) i ważące co najmniej 7 kg powinny otrzymywać iwakaftor w ramach leczenia swoistego dla mutacji.
• Leczenie przyczynowe iwakaftorem dla dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz dorosłych
  • Powoduje zwiększone otwarcie kanałów CFTR, a tym samym lepszy transport chlorków; dzięki temu lepki śluz jest upłynniany.
  • dopuszczalna dawka: 2 x/dobę 150 mg
  • Wzrost wartości FEV1, zmniejszenie liczby infekcji oskrzelowo-płucnych
• Od 2018 r. terapia skojarzona lumakaftorem/iwakaftorem została dopuszczona dla dzieci w wieku 2–11 lat.
• W 2021 wykazano znaczące dodatkowe korzyści wynikające z terapii skojarzonej iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem.
  • Działanie: poprawa czynności płuc z FEV1 jako głównym wskaźnikiem
  • Mechanizm działania: eleksakaftor i tezakaftor zwiększają liczbę białek CFTR na powierzchni komórek.
  • Warunek stosowania:
    • Co najmniej jedna mutacja F508del w genie CFTR
    • Wiek powyżej 6 lat
  • Dawkowanie i stosowanie 
    • W przypadku pacjentów w wieku 12 lat i starszych lub ważących ≥30 kg każda tabletka zawiera 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru.
    • W przypadku pacjentów młodszych lub lżejszych każda tabletka zawiera 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru.
    • Przyjmowanie razem z innym produktem leczniczym zawierającym wyłącznie iwakaftor.
    • Zalecana dawka dobowa: 2 tabletki o odpowiedniej zawartości przyjmowane rano z pożywieniem zawierającym tłuszcz i 1 tabletka iwakaftoru (150 mg dla osób przyjmujących wyższą dawkę, 75 mg dla osób przyjmujących niższą dawkę) wieczorem, około 12 godzin później.
  • Częste działania niepożądane (występuje u więcej niż 1 na 10 osób)
    • Bóle głowy, biegunka oraz infekcje górnych dróg oddechowych

Odżywianie

• Żywienie powinno zostać dostosowane do potrzeb, aby zapewnić właściwy rozwój odpowiedni do wieku.
• Należy rozpocząć suplementację enzymów trzustkowych (amylazy, lipazy i proteazy), jeśli potwierdzona została niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki. Celem terapii jest prawidłowy przyrost masy ciała, optymalna podaż mikroelementów i ewentualnie osiągnięcie współczynnika wchłaniania tłuszczu >85%.
• W przypadku zaburzeń funkcji dróg żółciowych można podać kwas ursodeoksycholowy.
• Substytucja witamin – konieczna jest suplementacja witamin A, D, E i K.
• W przypadku niedożywienia można rozważyć zwiększenie spożycia kalorii; wysokokaloryczna dieta może okazać się koniecznością.
• Stan odżywienia jest ważnym predyktorem przebiegu choroby.⁷
  • Nieprawidłowe odżywianie wiąże się z ryzykiem opóźnionego dojrzewania, wyższym ryzykiem wystąpienia odmy opłucnowej oraz dłuższej rekonwalescencji po przeszczepie płuc.⁸
  • W wyjątkowych przypadkach konieczne może okazać się karmienie przez sondę.⁹

Leczenie płuc i dróg oddechowych

• Nawracające infekcje z czasem prowadzą do coraz większej utraty czynności płuc.
• Infekcje należy leczyć antybiotykami (patrz poniżej)
  
  • Antybiotyków nie należy podawać profilaktycznie.
• Jeśli stwierdzono nadreaktywność oskrzeli, należy wdrożyć odpowiednie leczenie oparte na wytycznych.
• Skurcz oskrzeli
  • Można wykonać inhalacje krótko działającymi beta2-sympatykomimetykami.
• Sekretoliza
  • Inhalacje z hipertonicznego roztworu soli i dornazy alfa
• Mukolityki
  • W ogólnym leczeniu choroby płuc w mukowiscydozie nie należy stosować N-acetylocysteiny, ani wziewnie, ani doustnie.
• Należy regularnie wykonywać płukanie nosa roztworem soli fizjologicznej.

Antybiotykoterapia

• W przypadku pierwszorazowego wykrycia S. aureus należy zastosować leczenie antybiotykami zalecanymi przeciwko S. aureus i sprawdzonymi pod względem wrażliwości.
  • W przypadku kolejnego potwierdzenia obecności S. aureus (PSSA, MSSA lub MRSA) leczenie antybiotykami należy prowadzić wyłącznie w przypadku zaostrzenia objawów ze strony płuc.
  • Nie należy stosować stałej profilaktyki antybiotykowej.
• W przypadku wykrycia H. influenzae po raz pierwszy należy zastosować leczenie antybiotykami działającymi przeciwko H. influenzae.
• W przypadku wykrycia Pseudomonas aeruginosa po raz pierwszy należy przeprowadzić wczesną eradykację za pomocą tobramycyny podawanej wziewnie przez 4 tygodnie lub za pomocą cyprofloksacyny doustnie w połączeniu z kolistyną podawaną wziewnie przez 3 tygodnie. Jeśli inhalacja nie jest możliwa, należy rozważyć dożylne leczenie skojarzone.
  • U pacjentów z przewlekłą infekcją pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa) należy stosować antybiotykoterapię wziewną.
  • Nie należy stosować profilaktyki antybiotykowej w celu zapobiegania infekcji tą bakterią.

Fizjoterapia płuc

• Fizjoterapię należy rozpocząć niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania.
  • Zabiegi fizjoterapeutyczne powinny być realizowane przez fizjoterapeutów, którzy uzyskali specjalne kwalifikacje w zakresie technik terapii oddechowej.
  • Inhalacje z leków rozszerzających drogi oddechowe (np. salbutamol) mogą być wykonywane przed zabiegami fizjoterapeutycznymi.
  • Codzienny drenaż lepkiej wydzieliny, np. przez masaż wibrujący.

Przeszczep płuc

• W końcowym stadium choroby narastająca niewydolność oddechowa jest powikłaniem ograniczającym aktywność życiową większości pacjentów.
  • Przy spełnieniu stosownych warunków można wówczas wykonać przeszczep płuc. 
  • Formułowanie wskazań do przeszczepu powinno następować interdyscyplinarnie i być zarezerwowane dla wyspecjalizowanych ośrodków.
• Mediana przeżycia po przeszczepie płuc wynosi obecnie około 7,5 lat.¹⁰
• Przeszczep jest działaniem łagodzącym przebieg choroby, a nie leczniczym.

Zapobieganie

Szczepienia

• Dzieci i dorośli z mukowiscydozą powinni otrzymać wszystkie obowiązkowe i zalecane szczepienia, zgodnie z polskim programem szczepień ochronnych.
• Dzieciom w wieku powyżej 12 miesięcy należy podać szczepionkę przeciwko zapaleniu wątroby typu A, a dzieciom w wieku powyżej 6 miesięcy co roku domięśniową tetrawalentną szczepionkę przeciw grypie.
• Szczególnie w przypadku dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy należy zaszczepić wszystkie osoby zamieszkujące we wspólnym gospodarstwie domowym oraz opiekunów.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Mukowiscydoza jest chorobą przewlekłą i postępującą.

Płodność

• Mężczyźni
  • Azoospermię można wyjaśnić zablokowaniem światła i niedorozwojem nasieniowodów, występującym u prawie wszystkich pacjentów płci męskiej.
  • Wytwarzanie plemników jest jednak prawidłowe, w związku z czym możliwe jest sztuczne zapłodnienie.
• Kobiety
  
  • Możliwa obniżona płodność u kobiet.³ Kobiety z odpowiednią czynnością płuc i stanem odżywienia są w stanie dobrze radzić sobie z ciążą.

Powikłania

• Niedożywienie
• Żółciowa marskość wątroby
• Obniżona gęstość kości¹¹
• Narastająca niewydolność płuc
• Rozstrzenie oskrzeli
• Zapalenie płuc
• Inne powikłania płucne:
  • Niedodma
  • Odma opłucnowa¹²
  • Serce płucne
• Wysiłkowe nietrzymanie moczu
  • Bardzo częste (>50%) u kobiet z mukowiscydozą.¹³
• Niedrożność jelita cienkiego
  • Spowodowana obecnością zagęszczonego stolca i śluzu w końcowym odcinku jelita krętego
• Niewydolność wewnątrzwydzielnicza trzustki
  • U 20-30% dorosłych z mukowiscydozą rozwija się niewydolność wewnątrzwydzielnicza trzustki.¹⁴
  • Początek najczęściej pomiędzy 18 a 24 rokiem życia
  • Cukrzyca związana z mukowiscydozą (ang. Cystic Fibrosis-Related Diabetes, CFRD) charakteryzuje się tym, że trzustka produkuje zbyt małe ilości insuliny, która nie jest wystarczająca do pełnej reakcji na spożycie węglowodanów.

Rokowanie

• Choroba śmiertelna, nieuleczalna. Wskaźniki przeżywalności stale jednak wzrastają.
  • W przypadku obecnie urodzonych pacjentów z mukowiscydozą oczekiwana długość życia wynosi 50 lat.
• Choroby krążeniowo-oddechowe stanowią przyczynę zgonu w 75% przypadków.

Dalsze postępowanie

• Należy regularnie przeprowadzać badania kontrolne, które powinny obejmować m.in. czynność płuc, stan odżywienia, infekcje, ewentualnie powikłania oraz sytuację psychospołeczną.¹⁵
• Badanie rentgenowskie klatki piersiowej w projekcji przednio-tylnej powinno być wykonywane co roku, począwszy od ustalenia rozpoznania i gdy objawy płucne wykazują oporność na leczenie.
• Alternatywnie można przeprowadzać badania RM i TK o niskiej dawce promieniowania. Założeniem jest dostępność specjalnych warunków technicznych, odpowiednich protokołów dostosowanych do wieku i masy ciała oraz pediatrycznej wiedzy radiologicznej.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Systematyczność w leczeniu poprawia rokowanie
• Ulepszone leczenie ma wpływ na zwiększenie wskaźnika przeżywalności
• Przekazywanie szczegółowych informacji na temat choroby i możliwych powikłań

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Mukowiscydoza