Content

Informacje ogólne

Definicja

• Mukowiscydoza jest dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny chorobą gruczołów zewnątrzwydzielniczych, która dotyka głównie układu pokarmowego i oddechowego.¹ Spowodowana jest mutacjami genu kodującego białko błonowe CFTR (kanał chlorkowy błony komórek nabłonkowych, regulator kanałów jonowych, związane z transportem wodorowęglanów). W wyniku mutacji, brak białka lub synteza wadliwego wywołuje upośledzenie transportu lub blokadę transportu chloru z komórki i zwiększenie absorpcji sodu do komórki - a w wyniku tego zmniejszenie zawartości wody w wydzielinie gruczołów zewnątrzwydzielniczych.
• Inne nazwy choroby to zwłóknienie torbielowate (ang. cystic fibrosis, CF) lub zwłóknienie torbielowate trzustki.
• Charakterystyczny obraz choroby to m.in.:
  • przewlekłe bakteryjne infekcje dróg oddechowych i zatok przynosowych
  • zewnątrzwydzielnicza i w późniejszym okresie, wewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki
  • niepłodność u mężczyzn spowodowaną obturacyjną azoospermią
  • podwyższone stężenie chlorku w pocie

Częstość występowania

• Zapadalność u Europejczyków wynosi ok. 1 na 3300¹
• Częstość występowania CF w Polsce szacuje się na 1/4394–1/5000²
• Około 60% chorych jest diagnozowanych w 1. roku życia, 7% jest diagnozowanych w wieku 18 lat lub później
• Mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą dziedziczną skracającą życie
• Odsetek dorosłych z mukowiscydozą stale rośnie ze względu na zwiększone szanse na przeżycie

Etiologia i patogeneza

• Dziedziczona w sposób autosomalny recesywny
  • nosiciele heterozygotycznej mutacji CFTR zwykle nie wykazują nieprawidłowego fenotypu, aby rozwinęła się mukowiscydoza, muszą wystąpić mutacje w obu allelach¹
  • około 3–5% Europejczyków jest nosicielami mutacji (częstość występowania heterozygot)
• Gen CFTR
  • zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 7 
  • koduje białko CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
  • w wyniku mutacji ograniczeniu ulega transport chlorków przez błonę komórkową, powodując niedobór wody, a w konsekwencji wydzielanie lepkiego śluzu w zajętych narządach
  • łącznie stwierdzono ponad 2000 mutacji, z których najczęstszą jest mutacja F508del³

Patofizjologia

• W wyniku defektu kanału chlorkowego powstaje szczególnie lepki śluz, który może blokować gruczoły i przewody wielu narządów
• W drogach oddechowych nieprawidłowe nawodnienie nabłonka tchawicy i oskrzeli prowadzi do upośledzenia funkcji śluzowo-rzęskowej, plwocina staje się gęsta i lepka oraz jest słabo odprowadzana, co sprzyja infekcjom
• Oprócz układu oddechowego często zajęciu ulega trzustka, wątroba, drogi żółciowe i nasieniowody

Czynniki predysponujące

• Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny

ICD-10

• E84 Zwłóknienie wielotorbielowate
  • E84.0 Zwłóknienie wielotorbielowate z objawami płucnymi
  • E84.1 Zwłóknienie wielotorbielowate z objawami jelitowymi
  • E84.8 Zwłóknienie wielotorbielowate z innymi objawami
  • E84.9 Zwłóknienie wielotorbielowate, nieokreślone

Diagnostyka

• Dzięki badaniom przesiewowym noworodków mukowiscydoza jest obecnie często rozpoznawana jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów
  • u noworodków przebieg może być bezobjawowy
• W momencie ustalania rozpoznania należy oznaczyć poziom elastazy trzustkowej w kale w celu zbadania czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki
• Jeśli czynność zewnątrzwydzielnicza trzustki jest prawidłowa (elastaza kałowa >200 mcg/g kału), w 1. i 2. roku życia elastazę trzustkową należy oznaczać co 3 miesiące
• W przypadku pogorszenia przyrostu masy ciała lub pojawienia się nieprawidłowych stolców należy zlecić kontrolę czynności trzustki i szybko rozpocząć leczenie
• Podczas ustalania rozpoznania oraz raz w roku należy wykonywać USG jamy brzusznej

Kryteria diagnostyczne 

• Podejrzenie choroby:
  • mukowiscydoza u rodzeństwa
  • objawy kliniczne mukowiscydozy
  • dodatni wynik badania przesiewowego noworodków
• Rozpoznanie choroby - spełnienie minimum 1 z kryteriów:
  • mutacje obu alleli genu CFTR
  • badanie chlorków w pocie w 2 pomiarach wykonanych w różnych dniach:
    • stężenie chlorków ≥60 mmol/l - wynik dodatni
    • stężenie chlorków 30–60 mmol/l - wskazane jest badanie genetyczne
    • stężenie chlorków <30 mmol/l  - dalsza diagnostyka tylko w razie typowych objawów
  • pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w błonie śluzowej nosa (badania nie wykonuje się w Polsce)

Diagnostyka różnicowa

• Inne choroby płuc włącznie z astmą
• Inne zaburzenia wchłaniania

Wywiad lekarski

• Dzięki badaniom przesiewowym noworodków mukowiscydoza jest obecnie często rozpoznawana przed wystąpieniem pierwszych objawów.
• U pacjentów często obserwuje się nawracające infekcje dróg oddechowych, które zwykle pojawiają się w pierwszych miesiącach życia
• Często pogorszenie stanu ogólnego i odżywienia, opóźniony rozwój u dzieci
• U osób dorosłych wskazaniem do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku mukowiscydozy są przewlekłe choroby zatok i płuc, nawracające lub przewlekłe zapalenie trzustki (nieżółciowe, niealkoholowe) lub obturacyjna azoospermia

Kliniczne objawy mukowiscydozy

• Układ oddechowy:
• przewlekły kaszel
• nawracające zakażenia układu oddechowego 
  • początkowo często o etiologii S. aureus, później P. aeruginosa
• rozstrzenie oskrzeli
• niekiedy przebiegu choroby rozwój POChP

Palce pałeczkowate

• • w związku z przewlekłym niedotlenieniem w przebiegu choroby powstają palce pałeczkowate
• Trzustka
  • przewlekłe biegunki (biegunki tłuszczowe)
  • zespół złego wchłaniania z kacheksją
  • niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach 
  • zwłóknienie trzustki i tworzenie się torbieli 
  • cukrzyca
• Wątroba i drogi żółciowe
• możliwy rozwój żółciowej marskości wątroby
• kamica żółciowa
• niewydolność wątroby (częsta przyczyna zgonu w mukowiscydozie)
• Układ pokamowy
  • niedrożność smółkowa jelit (meconium ileus) u noworodka
  • bóle brzucha z powodu gęstego śluzu w jelicie cienkim
• Narządy płciowe
  • azoospermia obturacyjna

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Regularne monitorowanie wzrastania u dzieci, stanu odżywienia

Diagnostyka specjalistyczna

• Badanie przesiewowe noworodków
  
  • po uzyskaniu zgody rodziców i udzieleniu im informacji na temat badania
  • badanie na obecność immunoreaktywnego trypsynogenu (IRT), w przypadku nieprawidłowego stężenia IRT następuje analiza mutacji DNA²
  • jedno na 4–5 dzieci z dodatnim wynikiem badania przesiewowego noworodka choruje na mukowiscydozę
  • przyjmuje się, że prawidłowo zaprojektowane i wdrożone badanie przesiewowe może mieć do 5% wyników fałszywie ujemnych
    • wyniki fałszywie ujemne stwierdza się częściej u noworodków z niedrożnością smółkową, dlatego analiza DNA jest u takich dzieci wykonywana niezależnie od wyniku testu przesiewowego²
• Badanie stężenia jonów chlorkowych w pocie
  • złoty standard diagnostyczny¹
  • może zostać przeprowadzone od 3. dnia życia
  • czułość wynowi około 96,5%, swoistość ok. 99 %
  • badanie polega na stylujacji skóry pilokarpiną, a następnie przez 30 minut zbierany jest pot i określane jest stężenie chlorków - wynik zależy od ich stężenia
    
    • badanie może nie być wiarygodne w przypadku niedoborów białka lub u pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy
    • zwiększone stężenie chlorków w pocie może być obecne także w przypadku innych stanów:
      • niewydolność kory nadnerczy
      • jadłowstręt psychiczny
      • atopowe zapalenie skóry
      • niedoczynność tarczycy
      • niedoczynność przytarczyc
      • moczówka prosta nerkowa
      • niedożywienie
      • hipogammaglobulinemia
• Molekularna diagnostyka genetyczna
  
  • badanie w kierunku mutacji w genie CFTR
  • udzielenie wyjaśnień pacjentowi lub opiekunowi prawnemu przed przeprowadzeniem analizy genetycznej i konsultacja ze specjalistą genetykiem
  • w przypadku rodziców pacjentów z potwierdzoną mutacją CFTR można przeprowadzić badanie heterozygot (= molekularne badanie genetyczne klinicznie zdrowych osób)
• Pomiary elektrofizjologiczne
  • u pacjentów z niejednoznacznymi wynikami można wykonać elektrofizjologiczny pomiar funkcji kanału CFTR (różnica potencjałów w błonie śluzowej nosa NPD, pomiar prądów jelitowych ICM (badanie niedostępne w Polsce)
• Badania czynnościowe płuc
  • wykazują zwykle obniżone parametry FVC, FEV1, PEF oraz obniżoną całkowitą pojemność płuc (TLC)

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W razie podejrzenia i rozpoznania mukowiscydozy należy podejść do leczenia interdyscyplinarnie
• W leczeniu powinni brać udział specjaliści różnych dziedzin m.in. lekarz rodzinny, internista, pulmonolog, gastroenterolog oraz genetyk
  • w Polsce funkcjonują specjalne poradnie mukowiscydozy dla dzieci i dorosłych

Leczenie

Cele leczenia

• Leczenie objawowe
• Poprawa jakości życia
• Wydłużenie czasu życia
• Uniknięcie powikłań

Ogólne informacje o leczeniu

• Kompleksowa terapia interdyscyplinarna zwiększa przeżywalność i łagodzi objawy – jeśli to możliwe, leczenie powinno odbywać się w ośrodku leczenia mukowiscydozy
• W leczeniu należy również uwzględnić aspekty psychospołeczne⁴
  
  • istnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń emocjonalnych i depresji
• Istotę choroby i jej potencjalny przebieg należy w szczegółowo wyjaśniać zarówno pacjentom, jak i rodzicom – także w odniesieniu do udoskonalonych opcji leczenia, zwiększonej oczekiwanej długości życia i potrzeby prowadzenia leczenia długoterminowego
• Leczenie farmakologiczne
  • antybiotykoterapia w razie infekcji dróg oddechowych
  • modulatory CFTR 
  • mukolityki
  • leczenie przeciwzapalne
  • suplementacja enzymów trzustkowych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
• Leczenie żywienoiwe
  • im lepszy stan odżywienia chorych, tym dłuższy czas przeżycia oraz lepsza czynność płuc, stan ogólny i sprawność umysłowa
• Fizjoterapia
  • celem drenażu lepkiej wydzieliny oskrzelowej

Metody leczenia

Modulatory CFTR 

• Modulatory CFTR to nowoczesne leki poprawiające czynność błonowych kanałów chlorkowych, stosowane p.o. jako uzupełnienie leczenia objawowego
• W Polsce zarejestrowane do leczenia w ramach programów lekowych u pacjentów z odpowiednią mutacją
• Wyróżniamy kilka rodzajów modulatorów CFTR:
  • korektory - lumakaftor, tezakaftor i eleksakaftor
    • wpływają na strukturę białka CFTR poprawiając jego transport i zwiększając liczbę cząsteczek w błonie komórkowej
  • potencjatory - iwakaftor
    • zwiększa transport jonów chlorkowych przez białko CFTR obecne w błonie komórkowej
  • opcje leczenia
    • iwakaftor w monoterapii w ramach programu lekowego chorym, którzy mają w ≥1 allelu genu CFTR mutację bramkującą (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R
    • terapia dwulekowa - iwakaftor+lumakaftor lub iwakaftor+tezakaftor
      • w przypadkach braku tolerancji terapii trójlekowej lub jej wiekowe ograniczenia rejestracyjne
      • iwakaftor+lumakaftor: u homozygot F508del
      • iwakaftor+tezakaftor: u homozygot F508del i heterozygot posiadających allel F508del i jedną z 14 innych mutacji genu CFTR
    • terapia trójlekowa - iwakaftor+tezakaftor+eleksakaftor
      
      • u chorych z ≥1 mutacją F508del

Leczenie żywieniowe

• Żywienie powinno zostać dostosowane do indywidualnych potrzeb, aby zapewnić właściwy rozwój odpowiedni do wieku
• Stan odżywienia jest ważnym predyktorem przebiegu choroby.⁵
  • nieprawidłowy poziom odżywienia wiąże się z ryzykiem opóźnionego dojrzewania, wyższym ryzykiem wystąpienia odmy opłucnowej oraz dłuższej rekonwalescencji po przeszczepie płuc
  • w wyjątkowych przypadkach konieczne może okazać się karmienie przez sondę lub założenie PEG⁶
• W przypadku potwierdzenia niewydolności zewnątrzwydzielnicznej trzustki:
  • celem terapii jest utrzymanie prawidłowych przyrostów masy ciała, optymalna podaż mikroelementów i ewentualnie osiągnięcie współczynnika wchłaniania tłuszczu >85%
  • suplementacja enzymów trzustkowych - doposiłkowo, dawki indywidualne 
    
    • preparaty zawierające lipazę, amylazę, proteazę - u dorosłych początkowo 500j. lipazy na kg masy ciała/posiłek (dawka maksymalna 10 000 - 12 000 j. lipazy/kg/d)
  • dieta powinna być bogatobiałkowa, bogatotłuszczowa i wysokokaloryczna
    • 35–40% dostarczanych kalorii powinno pochodzić z tłuszczów
• W przypadku zaburzeń funkcji dróg żółciowych - kwas ursodeoksycholowy
• Substytucja witamin – konieczna jest suplementacja witamin A, D, E i K
  
  • dawkowanie witaminy D - zobacz artykuł: suplementacja witaminy D
  • witamina K u chorych z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w przypadku aktywnego krwawienia lub w celu skorygowania zbyt długiego czasu protrombinowego

•  

Mukolityki

• Podawane w inhalacji:
  • dornaza alfa
    • 2,5 mg 1x dziennie, zwykle przed drenażem oskrzeli
  • hipertoniczny NaCl (3-7%)
  • mannitol drobnocząsteczkowy

Antybiotykoterapia

• W przypadku pierwszorazowego wykrycia S. aureus należy zastosować leczenie antybiotykami zalecanymi przeciwko S. aureus i sprawdzonymi pod względem wrażliwości.
  • w przypadku kolejnego potwierdzenia obecności S. aureus (PSSA, MSSA lub MRSA) leczenie antybiotykami należy prowadzić wyłącznie w przypadku zaostrzenia objawów ze strony płuc.
  • nie należy stosować stałej profilaktyki antybiotykowej
• W przypadku wykrycia H. influenzae po raz pierwszy należy zastosować leczenie antybiotykami działającymi przeciwko H. influenzae
• W przypadku wykrycia P. aeruginosa po raz pierwszy należy przeprowadzić wczesną eradykację za pomocą tobramycyny podawanej wziewnie przez 4 tygodnie lub cyprofloksacyny doustnie w połączeniu z kolistyną podawaną wziewnie przez 3 tygodnie
  • u pacjentów z przewlekłą infekcją P. aeruginosa należy stosować antybiotykoterapię wziewną
  • nie należy stosować profilaktyki antybiotykowej w celu zapobiegania infekcji tą bakterią

Fizjoterapia oddechowa

• Fizjoterapię należy rozpocząć niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania
  • zabiegi fizjoterapeutyczne powinny być realizowane przez fizjoterapeutów, którzy uzyskali specjalne kwalifikacje w zakresie technik terapii oddechowej
  • inhalacje z leków rozszerzających drogi oddechowe (np. salbutamol) mogą być wykonywane przed zabiegami fizjoterapeutycznymi
  • codzienny drenaż lepkiej wydzieliny, np. przez masaż wibrujący

Tlenoterapia

• Wskazania jak w POChP

Przeszczep płuc

• W końcowym stadium choroby narastająca niewydolność oddechowa jest powikłaniem ograniczającym aktywność życiową większości pacjentów
  • przy spełnieniu stosownych warunków niektórzy pacjenci kwalifikują się do przeszczepu płuc
  • określanie wskazań do przeszczepu powinno następować interdyscyplinarnie i być zarezerwowane dla wyspecjalizowanych ośrodków
• Mediana przeżycia po przeszczepie płuc wynosi obecnie około 7,5 lat⁷
• Przeszczep jest działaniem łagodzącym przebieg choroby, a nie leczniczym

Zapobieganie

Szczepienia

• Dzieci i dorośli z mukowiscydozą powinni otrzymać wszystkie obowiązkowe i zalecane szczepienia, zgodnie z polskim Programem Szczepień Ochronnych
• Szczególnie w przypadku dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy należy zadbać o zaszczepienie wszystkich osób zamieszkujących we wspólnym gospodarstwie domowym oraz opiekunów

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Mukowiscydoza jest chorobą przewlekłą i postępującą

Płodność

• Mężczyźni
  • azoospermia spowodowana zablokowaniem światła i niedorozwojem nasieniowodów, występującym u prawie wszystkich pacjentów płci męskiej
  • wytwarzanie plemników jest jednak prawidłowe, w związku z czym możliwe jest zapłodnienie z pomocą metod wspomaganego rozrodu
• Kobiety
  
  • możliwe obniżenie płodności u kobiet³
  • kobiety z prawidłową czynnością płuc i stanem odżywienia zwykle dobrze tolerują ciążę

Powikłania

• Niedożywienie
• Żółciowa marskość wątroby
• Obniżona gęstość kości⁸
• Narastająca niewydolność płuc
• Rozstrzenie oskrzeli
• Zapalenie płuc
• Inne powikłania płucne:
  • niedodma
  • odma opłucnowa⁹
  • serce płucne
• Wysiłkowe nietrzymanie moczu
  • bardzo częste (>50%) u kobiet z mukowiscydozą¹⁰
• Niedrożność jelita cienkiego
  • spowodowana obecnością zagęszczonego stolca i śluzu w końcowym odcinku jelita krętego
• Niewydolność wewnątrzwydzielnicza trzustki
  • u 20-30% dorosłych z mukowiscydozą rozwija się niewydolność wewnątrzwydzielnicza trzustki
  • początek najczęściej pomiędzy 18 a 24 rokiem życia
  • cukrzyca związana z mukowiscydozą (ang. Cystic Fibrosis-Related Diabetes, CFRD) charakteryzuje się tym, że trzustka produkuje zbyt małe ilości insuliny, która nie jest wystarczająca do pełnej reakcji na spożycie węglowodanów

Rokowanie

• Choroba śmiertelna, nieuleczalna. Wskaźniki przeżywalności stale jednak wzrastają
  • w przypadku obecnie urodzonych pacjentów z mukowiscydozą oczekiwana długość życia wynosi około 50 lat
• Choroby krążeniowo-oddechowe stanowią przyczynę zgonu w 75% przypadków

Dalsze postępowanie

• Należy regularnie przeprowadzać badania kontrolne, które powinny obejmować m.in. czynność płuc, stan odżywienia, leczenie infekcji, zaopatrzenie ewentualnych powikłań oraz ocenę sytuacji psychospołecznej¹¹
• Regularne kontrole w odpowiednich poradniach specjalistycznych, w zależności od prezentowanych objawów i powikłań
  
  • co 3 miesiące wskazana ocena stanu odżywienia, czynności płuc i badanie posiewu plwociny
  • co roku badanie RTG klatki piersiowej, w każdym przypadku ciężkiego zaostrzenia, szybkiej utraty czynności płuc lub podejrzenia pojawienia się powikłań
  • co roku kontrola w ośrodku prowadzącym oraz ocena wskaźników stanu zapalnego, czynności wątroby, nerek, trzustki

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Systematyczność w leczeniu poprawia rokowanie
• Nowoczesne leczenie ma wpływ na zwiększenie wskaźnika przeżywalności
• Przekazywanie szczegółowych informacji na temat choroby i możliwych powikłań

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Mukowiscydoza