Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) to przewlekła choroba autoimmunologiczna, przebiegająca zwykle w postaci epizodów zaostrzeń i remisji. ¹
  
  • Może atakować praktycznie wszystkie narządy i mieć różne stopnie nasilenia.
  • Obraz kliniczny, przebieg i rokowanie są bardzo zróżnicowane.

Wyzwania dla lekarzy pierwszego kontaktu

• Uporządkowanie złożoności objawów może sprawiać trudności zwłaszcza we wczesnej fazie choroby.²
  
  • Brak poszczególnych pojedynczych objawów patognomonicznych, przez co diagnozę stawia się na podstawie całości obrazu klinicznego – kryteriów klinicznych i laboratoryjnych.³
• Ryzyko kierowania pacjentów na wiele konsultacji specjalistycznych z powodu mnogości zróżnicowanych objawów.²
  • Opracowanie wszechstronnych algorytmów rozpoznań różnicowych.²
• Z tego powodu coraz większe znaczenie w systemie opieki zdrowotnej mają lekarze POZ.⁴
• Rola lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej^5-6:
  • wczesne podejrzenie/rozpoznanie choroby
  • leczenie i kontrola przebiegu w przypadku lekkiej postaci
  • monitorowanie i wykrywanie objawów alarmowych i powikłań, skierowanie do poradni reumatologicznej
  • dodatkowo, w przypadku pacjentów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu choroby – kontrola przebiegu/leczenie w ścisłej współpracy z reumatologiem.

Epidemiologia

• Chorobowość
  • Rocznie rozpoznaniu TRU stawia się u około 20 000 pacjentów w Polsce.
• Podział według płci
  • Stosunek liczby kobiet do mężczyzn około 9:1.⁷
  • Choroba rozwija się najczęściej u kobiet w wieku rozrodczym.
• Różnice etniczne
  • Częstsze występowanie u mężczyzn pochodzenia afroamerykańskiego i latynoskiego.^8-9
• Wiek pojawienia się pierwszych objawów
  • Może występować się we wszystkich grupach wiekowych, lecz najczęściej pierwsze objawy ujawniają się pomiędzy 15. a 35. rokiem życia.
• Dzieci
  • Na wystąpienie choroby narażone są także dzieci.¹⁰
  • Chorobowość dziesięć razy niższa niż u dorosłych, przed 5. do 8. rokiem życia występuje bardzo rzadko.²

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Etiologia tocznia rumieniowatego układowego nie jest znana. 

Patogeneza

• Dokładne mechanizmy patologiczne wywołujące chorobę w dalszym ciągu nie zostały poznane.¹¹
• Przewlekła choroba autoimmunologiczna, która może zaatakować niemal wszystkie narządy i tkanki.
• Czynniki środowiskowe w połączeniu z predyspozycjami genetycznymi powodują zaburzenie tolerancji immunologicznej własnych antygenów.¹¹
  • Charakterystyczną cechą TRU jest reakcja immunologiczna na antygeny jądra komórkowego (ANA – przeciwciała przeciwjądrowe).¹²
• Wytwarzanie przeciwciał autoimmunologicznych przez autoreaktywne limfocyty.¹³
• Krążące autoprzeciwciała wraz z czynnikami dopełniacza, autoreaktywnymi limfocytami T i cytokinami, powodują miejscowy lub ogólnoustrojowy stan zapalny poprzez reakcję kompleksów immunologicznych.
• Przeciwciała autoimmunologiczne mogą być obecne wiele lat przed pojawieniem się objawów choroby, przez co można zakładać jej wieloczynnikową patogenezę.^7,14

Czynniki predysponujące

• Istotny wpływ na rozwój choroby ma wiele czynników genetycznych.¹⁵
  
  • Częste przypadki choroby w rodzinie.¹⁶
• Fototyp skóry wrażliwy na działanie promieni słonecznych.
  • Na wystąpienie choroby lub nasilenie jej objawów wpływa także ekspozycja na promieniowanie UV.^17-18
• Podwyższone stężenie estrogenu i niższe stężenie testosteronu powodują zmiany w reakcjach immunologicznych zachodzących w organizmie.¹²
  • Często w przypadku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej.⁴
  • Do rozwoju choroby może także przyczynić się ciąża.¹⁹
• Tendencja do wyższego ryzyka wystąpienia choroby u osób palących papierosy.¹⁷
• Niespójne dane dotyczące możliwych czynników predysponujących, między innymi narażenie na rozpuszczalniki, środki ochrony roślin, metale ciężkie, zanieczyszczenia powietrza, szczepienia, choroby zakaźne.⁴
• Spożywanie alkoholu zmniejsza ryzyko choroby.¹⁷

ICD–10

• M32 Toczeń rumieniowaty układowy (TRU).
  • M32.0 Toczeń rumieniowaty układowy polekowy.
  • M32.1 Toczeń rumieniowaty układowy z zajęciem narządów lub układów.
  • M32.8 Inne postacie tocznia rumieniowatego układowego.
  • M32.9 Toczeń rumieniowaty układowy, nieokreślony.

Diagnostyka

Nowe kryteria klasyfikacji EULAR/ACR

• W 2019 roku wprowadzono nowe kryteria klasyfikacji EULAR (Europejskie Stowarzyszenie na rzecz Reumatologii, European Alliance of Associations for Rheumatology, dawniej European League Against Rheumatism) oraz ACR (Amerykańskie Stowarzyszenie Reumatologii, American College of Rheumatology).²⁰
  • Nowe kryteria mają na celu nie tylko klasyfikację objawów, ale także ułatwienie wcześniejszego rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego.
• W porównaniu do wcześniejszych klasyfikacji, nowe kryteria EULAR/ACR wyróżniają się większą dokładnością wykrywania TRU.
• EULAR/ACR (2019): czułość 98%, swoistość 96%.²⁰
• Klasyfikacja SLICC (2012): czułość 97%, swoistość 90%.
• Klasyfikacja ACR (1982, zmodyfikowana w 1997 r.): czułość 85%, swoistość 95%.²¹
• W przeciwieństwie do poprzednich klasyfikacji, poszczególne kryteria mają różną wagę.
  • Na przykład potwierdzone histopatologicznie zapalenie nerek ma większą wagę niż gorączka o niewyjaśnionej przyczynie.

Kryterium konieczne: dodatnie ANA (przeciwciała przeciwjądrowe)

• Warunkiem wstępnym umożliwiającym klasyfikację choroby jako podejrzenie TRU, jest podwyższone miano przeciwciał przeciwjądrowych >1:80.
  • U praktycznie wszystkich osób chorujących na TRU występuje podwyższone miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA).
  • Obecność przeciwciał przeciwjądrowych można jednak także wykryć u wielu zdrowych osób.

Objawy

• Ogólnoustrojowa 
  • gorączka (2 punkty).
• Skórna
  • łysienie niebliznowaciejące (2 punkty)
  • owrzodzenia jamy ustnej (2 punkty)
  • podostry skórny lub krążkowy toczeń rumieniowaty (4 punkty)
  • ostry toczeń skórny (6 punktów).
• Zapalenie stawów
  • zapalenie błony maziowej w co najmniej dwóch stawach lub ból przy ucisku w co najmniej dwóch stawach lub sztywność poranna >30 minut (6 punktów).
• Neurologiczna
  • majaczenie (2 punkty)
  • psychoza (3 punkty)
  • napady drgawkowe (5 punktów).
• Zapalenie błon surowiczych
  • wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy (5 punktów)
  • ostre zapalenie osierdzia (6 punktów).
• Hematologiczna
  • leukopenia (3 punkty)
  • trombocytopenia – małopłytkowość (4 punkty)
  • hemoliza autoimmunologiczna (4 punkty).
• Nerkowa
  • białkomocz >0,5 g/24 h (4 punkty)
  • toczniowe zapalenie nerek klasy II lub V (histopatologia) (8 punktów)
  • toczniowe zapalenie nerek klasy III lub IV (histopatologia) (10 punktów).

Domeny immunologiczne

• Przeciwciała antyfosfolipidowe (APA)
  • antykardiolipinowe >40 GPL lub anty–Beta2GP1–IgG >40 E lub występowanie antykoagulantu toczniowego (2 punkty).
• Układ dopełniacza
  • niski poziom C3 lub niski poziom C4 (3 punkty)
  • niski poziom C3 i niski poziom C4 (4 punkty).
• Wysoce swoiste autoprzeciwciała
  • przeciwciała anty–dsDNA (6 punktów)
  • przeciwciała anty–Sm (6 punktów).

Ocena

• W celu sklasyfikowania danej choroby jako toczeń rumieniowaty układowy, należy uzyskać co najmniej 10 punktów (oprócz kryterium koniecznego: podwyższone miano przeciwciał przeciwjądrowych–ANA).
• Kwestie, które należy uwzględnić podczas oceny:
  • Kryteria są spełnione jedynie wówczas, gdy danego objawu nie można wyjaśnić inną, bardziej prawdopodobną przyczyną.
  • Wystarczy, aby dane kryterium wystąpiło choć jeden raz.
  • Czas pojawienia się jednego kryterium nie musi pokrywać się z czasem wystąpienia innego.
  • Do zaklasyfikowania danego schorzenia jako toczeń rumieniowaty układowy, konieczna jest obecność co najmniej jednego kryterium z domeny klinicznej.
  • Jeżeli pacjent spełnia więcej niż jedno z kryterium z danej domeny, uwzględnione zostaje jedynie kryterium z najwyższą liczbą punktów.

Diagnostyka różnicowa

• Zaburzenia autoimmunologiczne:
  • reumatoidalne zapalenie stawów
  • zespół Sjögrena
  • zapalenie wielomięśniowe (polymyositis)
  • mieszana choroba tkanki łącznej
  • twardzina układowa
  • zapalenie naczyń.
• Choroby nefrologiczne:
  • kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Choroby neurologiczne:
  • udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA)
  • padaczka
  • stwardnienie rozsiane
  • polineuropatia.
• Zaburzenia psychiczne:
  • psychozy
  • depresja.
• Zespół przewlekłego zmęczenia.
• Fibromialgia.
• Choroby hematologiczne:
  • małopłytkowość immunologiczna.
• Choroby skóry:
  • pokrzywka
  • rumień wielopostaciowy (erythema multiforme)
  • trądzik różowaty
  • liszaj płaski.
• Infekcje:
  • zakażenie wirusem HIV
  • borelioza
  • zapalenie wsierdzia (IZW).

Postaci tocznia rumieniowatego, które należy rozróżnić od tocznia rumieniowatego układowego (TRU)

• Skórny toczeń rumieniowaty (CLE)²²
  • W przeciwieństwie do tocznia rumieniowatego układowego, toczeń skórny jest ograniczony głównie do skóry.
  • Podział na cztery podtypy:
    • ostry skórny toczeń rumieniowaty (ACLE)
    • podostry skórny toczeń rumieniowaty (SCLE)
    • przewlekły skórny toczeń rumieniowaty (CCLE) z 3 podpostaciami:
      • toczeń rumieniowaty krążkowy (DLE, najczęstsza postać tocznia skórnego)
      • toczeń rumieniowaty głęboki (LEP)
      • toczeń odmrozinowy (chilblain lupus erythematosus – CHLE)
    • nawracający skórny toczeń rumieniowaty (ICLE).
  • Przejście skórnego tocznia rumieniowatego w toczeń rumieniowaty układowy
    • ostry skórny toczeń rumieniowaty (ACLE): często
    • podostry skórny toczeń rumieniowaty (SCLE): 10–15%
    • toczeń rumieniowaty krążkowy (DLE): <5%
    • pozostałe podtypy występują bardzo rzadko.
• Toczeń rumieniowaty polekowy
  • Choroba przypominająca toczeń, która ujawnia się od kilku tygodni do kilku lat po rozpoczęciu farmakoterapii.²³
  • Choroba występuje w równym stopniu u kobiet i mężczyzn.²⁴
  • Zwykle występuje jeden lub więcej objawów, takich jak:²⁴
    • ból stawów: około 90% (często jedyny objaw) 
    • ból mięśni: około 50%
    • wysypka skórna: około 25% (wykwity rumieniowe, zwykle na obszarach narażonych na działanie promieni słonecznych)
    • powiększenie węzłów chłonnych: 25%
    • gorączka
    • zmęczenie.
  • Zajęcie OUN i nerek występuje rzadko.
  • Toczeń polekowy mogą powodować liczne leki:²⁴
  • hydralazyna
  • prokainamid
  • chinidyna
  • izoniazyd
  • diltiazem
  • minocyklina
  • karbamazepina
  • inhibitory TNF–alfa
  • interferon alfa
  • inne.
  • Ustąpienie objawów w ciągu kilku dni do kilku miesięcy po odstawieniu wywołującego je leku.
• Toczeń rumieniowaty noworodków²⁵
  • Wywołany przez przenikanie przeciwciał (anty–SS–A/Ro, anty–SS–B/La) przez łożysko ciężarnych pacjentek chorujących na toczeń.²⁶
    
    • Toczeń noworodkowy rozwija się tylko u 1–2% dzieci matek z dodatnim mianem przeciwciał.²⁷
  • Obraz kliniczny:
    • wysypka (rozwija się od kilku dni do kilku tygodni po porodzie)
    • niedokrwistość/leukocytopenia/trombocytopenia–małopłytkowość
    • wzrost aktywności enzymów wątrobowych
    • bloki AV (do bloku AV III stopnia).
  • Ustępuje samoistnie w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy życia.

Wywiad

• Ogólny
  • Objawy są bardzo zróżnicowane i indywidualne.
  • Mała swoistość objawów – wiele z nich występuje także w przypadku innych schorzeń.
  • Różny może być także początek choroby: od nagłego do stopniowo postępującego.
    • Ciężkie zaburzenia narządowe na początku choroby są rzadkie.
• Możliwe objawy:²¹
  • Ogólne:
    • zmęczenie, wyczerpanie, osłabienie
      • jeden z najczęstszych problemów w praktyce klinicznej
    • gorączka
      • związana z toczniem występuje u 36–86% pacjentów
    • utrata masy ciała.
  • Neuropsychiatryczne:
    • bóle głowy
    • napady drgawkowe
    • parestezje
    • depresja
    • zaburzenia poznawcze.
  • Skóra:
    • czerwone, okrągłe wykwity
    • rumień o kształcie motyla na twarzy (nad grzbietem nosa i policzkami)
    • nadwrażliwość na światło
    • wypadanie włosów.
  • Węzły chłonne:
    • powiększenie.
  • Stawy:
    • bóle stawów
    • obrzęk.
  • Mięśnie:
    • ból mięśni.
  • Nerki: 
    • krwiomocz.
  • Dolegliwości związane z klatką piersiową:
    • ból w klatce piersiowej
    • duszność.
  • Jama ustna:
    • uszkodzenia błony śluzowej w jamie ustnej
    • suchość błony śluzowej jamy ustnej.
  • Dolegliwości żołądkowo–jelitowe:
    • bóle brzucha
    • nudności.
  • Narząd wzroku:
    • zaburzenia widzenia
    • zespół suchego oka.
  • Krew:
    • bladość skóry wtórna do anemii
    • skłonność do krwawień
    • skłonność do infekcji.
  • Naczynia krwionośne:
    • objawy zespołu Raynauda.

Badanie fizykalne

• Uwaga: w przypadku tocznia nie ma określonych wzorców zajęcia narządów!⁴
• Skóra
• Najczęściej zmiany charakterystyczne dla ostrego skórnego tocznia rumieniowatego układowego (ACLE):²
  • rumień w kształcie motyla: symetryczne zaczerwienienie nosa i policzków
    

    Rumień o kształcie motyla w przebiegu TRU
  • uogólniona wysypka grudkowo–plamista.
• • Drugi pod względem częstotliwości objaw tocznia rumieniowatego krążkowego (DLE):²
    • zapalne blaszki rumieniowe z hiperkeratozą pęcherzykową oraz bliznowaceniem.
  • Wypadanie włosów.
  • Bladość (w przypadku niedokrwistości).
  • Zespół Raynauda.
• Błona śluzowa
  • Nadżerki błony śluzowej/owrzodzenia jamy ustnej.
• Stawy
  • Objawy zapalenia stawów: zaczerwienienie, obrzęk, ból przy ucisku, ograniczenie sprawności.
    • Ewentualnie zwyrodnienia stawów, przede wszystkim stawów palców dłoni: artropatia Jaccouda.²
  • Często symetryczne i obejmujące wiele stawów.²¹
  • Predylekcja do zajmowania mniejszych stawów.²¹
    • Często stawy śródręczno–paliczkowe (MCP) i międzypaliczkowe bliższe (PIP) – podobnie jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
• Ośrodkowy układ nerwowy
• Niedowłady, zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji, zaburzenia widzenia, deficyty nerwów czaszkowych.
• Objawy neuropatii obwodowej.
• Węzły chłonne
  • Powiększenie węzłów chłonnych.
• Oczy
  • Zaczerwienienie spojówek.
• Opłucna
  • Tarcie opłucnowe.
  • Stłumiony odgłos podczas opukiwania, ściszony szmer pęcherzykowy w przypadku wysięku opłucnowego.
• Osierdzie
  • Tarcie osierdziowe.

Częstotliwość występowania objawów na początku i w toku trwania choroby

• Pierwsza wizyta u lekarza podstawowej opieki zdrowotnej często z niewielkimi dolegliwościami ze strony stawów i skóry.⁴
  • Należy uwzględnić toczeń rumieniowaty układowy jako jedno z potencjalnych rozpoznań, zwłaszcza u młodych kobiet z zapaleniem stawów/bólami stawów. Często stanowi ono początkową manifestację choroby.⁴
• Częstotliwość występowania objawów na początku choroby:
  • zapalenie, ból stawów: 50%
  • zajęcie skóry: 20%
  • zapalenie błon surowiczych: 5%
  • gorączka: 5%
    • w pierwszej kolejności należy wykluczyć infekcję; toczeń rumieniowaty układowy jako przyczyna gorączki stanowi rozpoznanie przez wykluczenie
  • zmęczenie: 5%
  • zapalenie nerek: 5%
  • powiększenie węzłów chłonnych: 5%.
• Częstotliwość występowania objawów w dalszym przebiegu choroby:²
  • bóle stawów/bóle mięśni: 90%
  • zmiany skórne: 75%
  • zajęcie nerek: 50%
  • zapalenie opłucnej: 40–60%
  • objawy ze strony OUN: 15–50%.

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Laboratoryjne badanie przesiewowe w przypadku klinicznego podejrzenia tocznia rumieniowatego układowego²

• Morfologia
  • Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość są charakterystyczne w przypadku tocznia rumieniowatego układowego.
• OB
  • Charakterystyczną cechą TRU jest podwyższony poziom OB.
• CRP
  • Zazwyczaj prawidłowy do nieznacznie podwyższonego.
• Kreatynina, eGFR.
• Badanie ogólne moczu, w tym badanie osadu moczu.

Wstępne badania laboratoryjne w poradni specjalistycznej

• Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) (test komórek HEp–2 z określeniem wzorca fluorescencji)
  • Zgodnie z kryteriami EULAR/ACR obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) stanowi warunek umożliwiający klasyfikację choroby jako toczeń rumieniowaty układowy.

Dalsza diagnostyka w przypadku nieprawidłowych wyników przesiewowych badań laboratoryjnych²

• Oznaczenie rodzaju przeciwciał przeciwjądrowych (przede wszystkim anty–Sm, anty–SS–A/Ro, anty–SS–B/La, anty–U1–RNP).
  • Anty–Sm swoiste dla tocznia rumieniowatego układowego, chorobowość 14–40%.
• Przeciwciała anty–dsDNA
• Swoiste dla tocznia rumieniowatego układowego, chorobowość 70–98%.
• Składowe układu dopełniacza C3, C4.
• Przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA).
• 24–godzinna zbiórka moczu (w przypadku wykrycia białkomoczu w badaniu ogólnym moczu), alternatywnie: stosunek białka do kreatyniny w dowolnej próbce moczu (patrz też artykuł białkomocz).
• Badanie pod kątem obecności erytrocytów dysmorficznych w osadzie moczu.
• Aminotransferazy, LDH.
• CK w przypadku dolegliwości mięśniowych.

Diagnostyka specjalistyczna

• Dalsza diagnostyka specjalistyczna jest zależna od zajęcia narządów:²
  
  • Błona śluzowa skóry/jamy ustnej
    • biopsja: histopatologia, w razie potrzeby immunofluorescencja.
  • Stawy
    • standardowe badanie rentgenowskie
    • badanie USG stawów
    • rezonans magnetyczny (RM).
  • Mięśnie
    • elektromiografia
    • RM
    • biopsja mięśni.
  • Nerka
    • USG
    • biopsja nerki.
  • Płuca
    • RTG klatki piersiowej
    • tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej (HRCT)
    • diagnostyka czynności płuc z pomiarem pojemności dyfuzyjnej
    • płukanie oskrzelowo–pęcherzykowe (BAL).
  • Serce
    • echokardiografia
    • scyntygrafia mięśnia sercowego
    • RM serca
    • cewnikowanie serca (koronarografia).
  • Oko
    • fundoskopia/kontrole okulistyczne w przypadku przewlekłego przyjmowania środków przeciwmalarycznych.
  • Ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy
    • elektroencefalografia (EEG)
    • RM
    • TK
    • badanie płynu mózgowo-rdzeniowego
    • USG Doppler przezczaszkowe
    • angiografia
    • badanie neuropsychiatryczne
    • pomiar prędkości przewodzenia impulsów nerwowych (ENG).

Wskazania do skierowania

• W przypadku klinicznego i laboratoryjnego podejrzenia tocznia rumieniowego układowego: skierowanie do poradni reumatologicznej celem potwierdzenia/wykluczenia rozpoznania.
  • Aktualnie brak wiarygodnego i zwalidowanego algorytmu oceny pilności przeprowadzenia specjalistycznej diagnozy reumatologicznej.⁴
• Jeżeli wywiad i badanie nie wykażą jednoznacznie typowej dla tocznia manifestacji klinicznej, a w badaniach laboratoryjnych zauważyć można jedynie nieznaczny wzrost przeciwciał przeciwjądrowych (ANA).⁴
  • Podstawowa kontrola w gabinecie lekarza ogólnego jest wystarczająca, po wyjaśnieniu objawów ostrzegawczych, w przypadku których należy zgłosić sie ponownie.
• W przypadku jawnej postaci tocznia: leczenie i kontrole w ścisłej współpracy z reumatologiem, internistą, neurologiem i dermatologiem. W przypadku kobiet w ciąży w proces leczenia musi być też zaangażowany ginekolog.

Leczenie

Cele leczenia

Nadrzędne cele leczenia

• Zapewnienie dłuższego przeżycia pacjenta.
• Zapobieganie uszkodzeniom narządów.
• Optymalizacja jakości życia zależnej od zdrowia.

Strategia Treat–to–Target (T2T)

• Podobnie jak w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, leczenie tocznia rumieniowatego układowego rozwija się w kierunku strategii T2T, lecz z uwagi na złożoność choroby, podejście T2T jest trudniejsze do wdrożenia w TRU.²⁸
• W celu realizacji nadrzędnych celów leczenia należy dążyć do osiągnięcia następujących bezpośrednich efektów:²⁸
  • Remisja.
  • W przypadku braku możliwości osiągnięcia pełnej remisji: stan niskiej aktywności choroby.
    • Ocena aktywności na podstawie zwalidowanego wskaźnika aktywności TRU (np. SLEDAI) lub swoistych dla danego narządu markerów.
  • Jeden z celów stanowi jednocześnie maksymalne ograniczenie dawki glikokortykosteroidów w celu ograniczenia działań niepożądanych/powikłań leczenia steroidami.

Ogólne informacje o leczeniu

• W ostatnich latach opublikowano wiele różnych wytycznych dotyczących leczenia tocznia rumieniowatego układowego.
  • Stosunkowo niewiele dowodów naukowych pozyskanych na podstawie randomizowanych badań.²
• Leczenie:
  • zalecenia ogólne
  • farmakoterapia
    • NLPZ
    • leki przeciwmalaryczne
    • glikokortykosteroidy
    • leki immunosupresyjne (cyklofosfamid, metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu)
    • leki biologiczne (belimumab, rituksymab, anifrolumab).

• Decyzje dotyczące leczenia należy podejmować wspólnie z pacjentem.

Postępowanie ogólne zalecane w przypadku pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy

• Ochrona przed promieniowaniem UV.
• Zaprzestanie palenia.
• Kontrola masy ciała.
• Zrównoważona dieta.
• Aktywność fizyczna.
• Fizjoterapia.
• Szczepienia.

Ochrona przed słońcem

• Unikanie ekspozycji na promieniowanie słoneczne.²⁹
• Odzież chroniąca przed słońcem.
• Stosowanie środków ochrony przeciwsłonecznej z filtrem SPF 50+.²

Zaprzestanie palenia

• Dane z badań są niespójne, większość z nich wskazuje jednak na ograniczenie ryzyka rozwoju tocznia wskutek rezygnacji z nikotyny.⁴
• Ograniczenie skuteczności leków przeciwmalarycznych wskutek palenia tytoniu.²

Kontrola masy ciała

• Prawdopodobnie korzystna pod kątem długoterminowego rokowania.²⁹ 

Aktywność fizyczna

• Korzystny wpływ na:
  • jakość życia³⁰
  • ogólną wydolność organizmu³⁰
  • zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.⁴

Fizjoterapia

• Miejscowe stosowanie ciepła w przypadku bólu i stanu zapalnego stawów.
• Ćwiczenia gimnastyczne wspomagające ruchomość stawów.
• Terapia oddechowa poprawiająca ruchomość klatki piersiowej i zmniejszająca ryzyko infekcji.

Szczepienia

• Kontrola statusu szczepień – szczególnie terminu podania dawek przypominających podczas pierwszej wizyty, w tym statusu szczepienia przeciwko pneumokokom, HPV, COVID-19.³¹
  • Szczepionki żywe nie są wskazane u osób poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu (w tym dawki prednizolonu >20 mg na dobę).⁴
  • Żywe szczepionki należy podawać przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego (np. szczepienie przeciwko różyczce zapewniające ochronę podczas późniejszej ciąży).
• Coroczne szczepienie ochronne przeciwko grypie.

Farmakoterapia

NLPZ

• Można stosować przez określony czas u pacjentów z niskim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych związanych z NLPZ.²⁹
• Zastosowanie zwłaszcza w przypadku bólu stawów, mięśni, zapalenia błon surowiczych, bólu głowy.

Leki przeciwmalaryczne

• U wszystkich pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym zaleca się, w przypadku braku przeciwwskazań, leczenie hydroksychlorochiną w dawce docelowej 5 mg/kg m.c. na dobę.³¹
  
  • dawkę należy dostosować indywidualnie w zależności od potencjalnego ryzyka zaostrzenia choroby i biorąc pod uwagę toksyczny wpływ leku na siatkówkę³¹
  • pomimo, że efekt terapeutyczny może być osiągnięty dopiero po kilku tygodniach, działania niepożądane mogą pojawić się wcześniej
• Działanie przede wszystkim w przypadku bólu stawów, zmian skórnych, wypadania włosów, owrzodzeń.⁷
• Długotrwałe korzyści:³²
  • unikanie rzutów choroby
  • poprawa długoterminowego przeżycia
  • ochrona przed nieodwracalnymi uszkodzeniami narządów
  • ograniczenie ryzyka powstawania zakrzepów i osteoporozy.
• Główne działania niepożądane: retinopatia, dolegliwości żołądkowo–jelitowe, wysypka, ból mięśni, ból głowy.
• Interakcje: inhibitory pompy protonowej mogą ograniczać skuteczność hydroksychlorochiny.²
  • Ważne także w przypadku podawania pacjentom NLPZ.

Glikokortykosteroidy

• Leczenie miejscowe
  • Glikokortykosteroidy
  • owłosiona skóra głowy, powierzchnie dłoni i stóp: glikokortykosteroidy klasy IV²
  • inne lokalizacje: glikokortykosteroidy klas II–III.²
  • Inhibitory kalcyneuryny (takrolimus) jako przy konieczności dłużego leczenia,  w celu uniknięcia działań niepożądanych steroidów.³³
    • Stosowanie poza zarejestrowanymi wskazaniami (off-label).²
• Glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe
  • Skuteczne w przypadku praktycznie wszystkich manifestacji tocznia.
  • Celem jest możliwie krótkie, przejściowe stosowanie, do czasu uzyskania efektów działania leków przeciwmalarycznych.²
    • Stosowanie należy w dużej mierze ograniczyć do leczenia ostrych epizodów choroby (rzutów).
  • W przypadku, gdy podawanie jest konieczne przez dłuższy czas, dawkę należy ograniczyć do ≤5 mg (ekwiwalentu prednizonu) na dobę.³¹
  • U pacjentów z umarkowanym i cięzkim nasileniem choroby, można rozważyć metyloprednizolon (125-1000 mg/ dobę) w pulsach dożylnych przez 1-3 dni.³¹

Leki immunosupresyjne

• Leki immunosupresyjne należy zastosować jako leczenie drugiego rzutu:³¹
  
  • W przypadku niewystarczającego efektu terapeutycznego po zastosowaniu hydroksychlorochiny (w monoterapii lub skojarzeniu z glikokortykosteroidami).
  • Jeżeli dawki glikokortykosteroidów nie można ograniczyć przy dłuższym stosowaniu do akceptowalnego poziomu ≤5 mg na dobę.
  • Do początkowego leczenia ciężkich postaci choroby, w przypadku których występuje niebezpieczeństwo uszkodzenia narządów.
• Zalecane substancje to:³¹
  • metotreksat³⁴
  • azatiopryna
  • mykofenolan mofetylu.
• Cyklofosfamid należy stosować w ciężkiej postaci tocznia, w przypadku której istnieje ryzyko uszkodzenia narządów lub zgonu oraz jako „leczenie ratunkowe” w przypadku braku skuteczności innych leków immunosupresyjnych.³¹

Leki biologiczne

Belimumab

• Belimumab to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko białku stymulatora limfocytów B, BLyS.^35-36
• Stosowany w leczeniu u pacjentów z utrzymującym się aktywnym klinicznie i serologicznie toczniem pomimo standardowej terapii (hydroksychlorochina i glikokortykosteroidy z lekami immunosupresyjnymi lub bez nich).³¹
  
• Istotny wpływ na poziom zmęczenia.
• Niezalecany w przypadku toczniowego zapalenia nerek lub zajęcia OUN.³⁷
• Stosowanie dożylnie, od 2017 r. także podania podskórne.
• Działania niepożądane: podwyższone ryzyko depresji i wystąpienia myśli samobójczych.

Anifrolumab

• Przeciwciało monoklonalne hamujące aktywność biologiczną interferonów typu I.
• Wskazane u pacjentów z wysoką aktywnością choroby utrzymującą się pomimo stosowania standardowej terapii.
• Podawany dożylnie, w dawce 300 mg co 4 tygodnie, w infuzji dożylnej.
• Nie należy podawać u pacjentów z ciężkim aktywnym toczniem przebiegającym z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego lub ciężkim aktywnym toczniowym zapaleniem nerek.

Rituksymab

• Skuteczność u chorych z ciężką postacią choroby.
• Możliwość zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w przypadku ciężkiej choroby, zagrażającej narządom, opornej na leki immunosupresyjne.³¹
  

Inne metody leczenia

• Plazmafereza
  • W przypadku katastrofalnego zespołu antyfosfolipidowego (catastrophic antiphospholipid syndrome, CAPS).
• Immunoglobuliny (IVIG)
  • W przypadku ciężkiej małopłytkowości.³¹

Zoptymalizowana podstawowa opieka – BASIC

• Tak zwany schemat BASIC to prosta koncepcja obejmująca najważniejsze działania w zakresie immunomodulacji oraz profilaktyki chorób współistniejących:
  • Bone (kości): ochrona kości poprzez podawanie witaminy D (20 000 IU/tydzień przy obniżonym poziomie 25(OH)D).
  • Antimalarial (leki przeciwmalaryczne): hydroksychlorochina (200 mg/dobę, w przypadku braku przeciwwskazań).
  • Sun protection (ochrona przed słońcem): kremy SPF 50+.
  • Immunization (szczepienia): zgodnie z PSO + grypa/pneumokoki.
  • Cardiovascular risk (ryzyko sercowo–naczyniowe): wykrywanie i modyfikacja czynników ryzyka.
• Dodatkowo pacjentom z białkomoczem należy podawać inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEi) lub antagonistę receptora angiotensyny (sartan).

Szczególne przypadki

Nefropatia toczniowa

• Klinicznie jawne zajęcie nerek u około 50% pacjentów.³⁸
  • W badaniu histopatologicznym zmiany w nerkach u niemal wszystkich pacjentów.
• Wskazanie do biopsji nerek przy podejrzeniu zajęcia, zwłaszcza w następujących przypadkach:
  • białkomocz ≥0,5 g/dziennie (lub wskaźnik białka do kreatyniny ≥500 mg/g) lub
  • niewyjaśniony inną przyczyną spadek eGFR.
• Wskazanie do leczenia immunosupresyjnego powinno opierać się na wyniku biopsji nerek.³⁹
  • Histopatologiczna klasyfikacja toczniowego zapalenia nerek (klasy I–VI), leczenie immunosupresyjne zalecane w przypadku toczniowego zapalenia nerek (klasy III–V).^39-43
• Należy zastosować małe dawki cyklofosfamidu (dożylnie) lub mykofenolanu mofetylu i glikokortykosteroidy (metyloprednizolon w pulsach, a następnie małe dawki doustnie).³¹
  • Należy rozważyć leczenie skojarzone³¹:
    • belimumabu z cyklofosfamidem lub mykofenolanem mofetylu lub
    • inhibitorów kalcyneuryny (woklosporyna) z mykofenolanem mofetylu
• W zależności od odpowiedzi klinicznej, leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 3 lata.³¹

Choroba ośrodkowego układu nerwowego

• Zajęcie OUN u 15–50% pacjentów.
• Duże zróżnicowanie pod względem klinicznym, a przez to często utrudniona diagnostyka.
  • Częstsze manifestacje: choroba naczyniowa mózgu, napady drgawkowe.⁴⁴
  • Rzadsze manifestacje: ciężkie dysfunkcje poznawcze, ciężka depresja, ostre stany dezorientacji, neuropatia obwodowa⁴⁴, psychozy, zapalenie rdzenia kręgowego, choroba Huntingtona, aseptyczne zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych.⁴⁴
• Postępowanie diagnostyczne zależy od manifestacji klinicznych: EEG, badanie elektrofizjologiczne, punkcja lędźwiowa, badania neuropsychologiczne, RM.⁴⁴
• Leczenie:
  • glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne w przypadku objawów zapalnych
  • hamowanie agregacji płytek/antykoagulacja w przypadku zatorów naczyniowo–mózgowych
  • leczenie objawowe za pomocą leków przeciwpadaczkowych i antydepresyjnych.

Zespół antyfosfolipidowy

• Jedna z najważniejszych przyczyn nabytej nadkrzepliwości w populacji.
  • Objawia się zatorami żylnymi, tętniczymi i mikronaczyniowymi.⁴⁵ 
• W ponad 50% przypadków izolowany zespół, możliwe także występowanie wtórnej postaci w przypadku innej autoimmunologicznej choroby podstawowej.
• U 20–30% pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy utrzymuje się stale podwyższony poziom przeciwciał antyfosfolipidowych.⁴⁵
• Do objawów klinicznych należą między innymi:
  • powikłania podczas ciąży (poronienia, stan przedrzucawkowy)
  • OUN: zakrzepica zatok żylnych mózgu, udar/przemijający atak niedokrwienny
  • serce/płuca: zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna
  • oko: zator tętnic/żył siatkówki
  • objawy ze strony przewodu pokarmowego: niedokrwienie krezki, zator żył wątrobowych, zawał śledziony
  • nerki: zator tętnicy/żyły nerkowej
  • objawy endokrynologiczne: zawał nadnerczy
  • skóra: zgorzel palców.
• Profilaktyka pierwotna
  • Kwas acetylosalicylowy w niskich dawkach zalecany w przypadku pacjentów chorujących na toczeń z przeciwciałami antyfosfolipidowymi, zwłaszcza w przypadku profilu wysokiego ryzyka.
• Profilaktyka wtórna
  • Przewlekłe leczenie antagonistami witaminy K z docelowym INR 2–3, po zakrzepicy tętniczej ewentualne w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.³¹
    • NOAC niezalecane w tym przypadku.

Autoimmunologiczna trombocytopenia

• Wskazania do leczenia przy liczbie płytek <30 000/mcl.
• Początkowe leczenie glikokortykosteroidami w połączeniu z lekiem immunosupresyjnym.
• W ostrym leczeniu ciężkiej postaci autoimmunologicznej trombocytopenii należy rozważyc duże dawki glikokortykosteroidów ( w tym impulsy dożylne metyloprednizolonu) w monoterapii lub w połączeniu z immunoglobuliną i/lub rituksymabem i/lub cyklofosfamidem.³¹
  • leczenie podtrzymujące: rituksymab, azatiopryna, mykofenolan mofetylu lub cyklosporyna³¹

Ciąża i antykoncepcja

Doradztwo przed zajściem w ciążę 

• Kobiety chorujące na toczeń rumieniowaty układowy powinny skonsultować się z lekarzem, który przekaże im informacje na temat możliwego przebiegu ciąży i możliwości kontroli choroby oraz ryzyka i powikłań.⁴⁶
• Z uwagi na to, że toczeń nie jest w zasadzie chorobą dziedziczną, dzieci pacjentów są zwykle zdrowe.
  • U niektórych może jednak występować (przemijający) toczeń rumieniowaty noworodków.

Płodność

• Toczeń rumieniowaty układowy najpewniej nie powoduje obniżenia płodności.⁴⁶
• W niektórych przypadkach niepłodność może wynikać z przyjmowanych leków immunosupresyjnych, a zwłaszcza cyklofosfamidu.⁴⁶

Ocena ryzyka

• W przypadku pacjentek chorujących na toczeń, ciąża jest obarczona ryzykiem i wymaga starannego planowania oraz nadzoru, po uwzględnieniu których przebiega zwykle prawidłowo.
• Powikłania u kobiet ze stabilną, łagodną postacią choroby, występują tylko w niewielkim odsetku.⁴⁷
• Przed planowaną ciążą, przez minimum 6 miesięcy choroba powinna być w remisji.⁴⁸
  • W remisji dobre rokowanie dla przebiegu ciąży, choć zawsze nieco gorsze niż u zdrowych kobiet.^7,47
• Czynniki ryzyka powikłań w okresie ciąży:⁴⁶
  • aktywna choroba/rzut
  • toczniowe zapalenie nerek
  • obecność przeciwciał antyfosfolipidowych
  • nadciśnienie tętnicze
  • leczenie glikokortykosteroidami ≥10–20 mg na dobę ekwiwalentu prednizolonu.
• Ryzyko dla matek:
  • Ciąża może spowodować zwiększenie aktywności choroby, lecz w większości przypadków jedynie w niewielkim stopniu.²⁹
  • Ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego jest około trzykrotnie wyższe (zwłaszcza w przypadku toczniowego zapalenia nerek i przeciwciał antyfosfolipidowych). 
  • Podwyższone ryzyko zakrzepowo–zatorowe
    • przede wszystkim w okresie połogu.
• Ryzyko dla dziecka
  • Poronienie i przedwczesny poród występują około dwa razy częściej niż u zdrowych kobiet.
  • Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu

Leczenie

• Należy kontynuować leczenie hydroksychlorochiną.²
  
  • Niższa aktywność choroby i mniej zaostrzeń.
  • Hydroksychlorochinę można podawać także w okresie karmienia piersią.
• Korzystny wpływ hydroksychlorochiny na częstość epizodów, przebieg ciąży i ryzyko wrodzonego bloku AV przewodnictwa.
• W celu uniknięcia epizodów zaostrzeń lub ich leczenia, pacjentkom można podawać glikokortykosteroidy, azatioprynę, cyklosporynę A i takrolimus.⁴⁶

Leczenie przeciwkrzepliwe w przypadku ciąży z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych

• Z profilem przeciwciał wysokiego ryzyka, bez obecnych w wywiadzie powikłań ciążowych lub zakrzepowych (żylnych/tętniczych): zalecana profilaktyka z wykorzystaniem kwasu acetylosalicylowego.
• Po niepowodzeniach położniczych, w wywiadzie bez zakrzepicy (żylnej/tętniczej): kwas acetylosalicylowy i heparyna w dawce profilaktycznej.
• Zakrzepica (żylna/tętnicza) w wywiadzie: kwas acetylosalicylowy i heparyna w dawce terapeutycznej.

Antykoncepcja

• Kobiety chorujące na toczeń należy poinformować o możliwościach antykoncepcji przy uwzględnieniu aktywności choroby i ryzyka zakrzepicy.⁴⁶
  
  • Wkładkę domaciczną można stosować u wszystkich pacjentek chorujących na toczeń (z przeciwciałami antyfosfolipidowymi lub bez).⁴⁶ 
• W przypadku stabilnej/nieaktywnej choroby i braku przeciwciał antyfosfolipidowych, można rozważyć podawanie preparatów z dwuskładnikowych.^46,49
• W przypadku kobiet z przeciwciałami antyfosfolipidowymi należy starannie przeanalizować ryzyko, ewentualnie zastosować preparaty zawierające jedynie progestageny.^46,50

Ryzyko sercowo–naczyniowe

• U pacjentów z toczniem występuje wyższe ryzyko przedwczesnego rozwoju miażdżycy.
  • Uszkodzenia śródbłonka i naczyń wskutek długotrwałej aktywności zapalnej.⁷
• Ryzyko chorób sercowo–naczyniowych jest dwa razy wyższe.^2,51
  • U młodych kobiet utrzymuje się wyższe względne ryzyko w stosunku do ogólnej populacji.^4,51
• Podczas gdy glikokortykosteroidy w wysokich dawkach mają negatywny wpływ na profil ryzyka związany z układem krążenia, glikokortykosteroidy w niskich dawkach mogą korzystnie oddziaływać na obniżenie ryzyka rozwoju miażdżycy.^7,52

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Wyższe ryzyko chorób współistniejących wskutek samego schorzenia lub powikłań leczenia:²⁹
  • infekcje (infekcje dróg moczowych, inne)
  • miażdżyca
  • nadciśnienie tętnicze
  • dyslipidemia
  • cukrzyca
  • osteoporoza
  • martwica kości
  • chłoniaki (zwłaszcza chłoniaki nieziarnicze).
• Podział powikłań pod względem czasu wystąpienia:²
  • W pierwszych latach przede wszystkim infekcje bakteryjne jako skutek aktywności choroby i wysokich dawek glikokortykosteroidów.
  • Po 5 latach trwania choroby głównie powikłania sercowo–naczyniowe.²

Przebieg i rokowanie

• Przebieg choroby zazwyczaj w postaci okresów zaostrzeń (rzutów) i remisji,
  • Poszczególne epizody zaostrzeń przedzielone miesiącami lub latami o niskiej aktywności choroby,
• Duże zróżnicowanie przebiegu choroby zależnie od przypadku.
  • Spektrum obrazu klinicznego od niewielkiego nasilenia objawów z szybką remisją aż do ciężkiego przebiegu z niewydolnością narządów i zgonem.
• Brak istotnych różnic w obrazie klinicznym pomiędzy kobietami i mężczyznami.¹¹
  • W przypadku mężczyzn wyższa aktywność choroby w momencie rozpoznania.¹¹
• Wraz z wiekiem zasadniczo łagodniejszy przebieg choroby.
• Epizody rzadsze i o mniejszym nasileniu.
• Częstotliwość występowania uszkodzeń narządowych w badaniu kontynuacyjnym (follow–up) po upływie 7 lat.⁵³
  • 61% klinicznie wykrywalne uszkodzenie narządów
  • 21% uszkodzenia neuropsychiatryczne
  • 19% uszkodzenia układu mięśniowo–szkieletowego
  • 16% uszkodzenia nerek.
• Obecnie stosowane leki pozwalają poprawić krótko– i długoterminowe rokowanie u pacjentów z TRU.²
• Pacjenci z TRU nadal mają wyższą śmiertelność w stosunku do pozostałej części populacji, ale dzięki optymalnemu leczeniu wskaźnik przeżycia 5–letniego może wynosić ponad 95%.⁵⁴
  • Wskaźnik przeżycia 10-letniego: >90%.
  • U większości pacjentów długość życia jest zbliżona do średniej populacyjnej.⁸
• Jakość życia: 50–80% pacjentów podaje zmęczenie jako główny objaw.⁵⁵
  • Ból i depresja w przebiegu choroby są czynnikami predykcyjnymi rozwoju przewlekłego zmęczenia.⁵⁶
  • Wsparcie społeczne jest z kolei czynnikiem ochronnym.⁵⁶

Kontrola przebiegu

• Badania kontrolne zależą od przebiegu choroby.²
  
  • Standardowo co 3–6 miesięcy, a w przypadku nefropatii toczniowej początkowo co 2–4 tygodnie w ciągu pierwszych 2–4 miesięcy.
• Kontrola przebiegu choroby powinna obejmować następujące elementy:²
  • Wywiad (między innymi nowe objawy, przyjmowane dodatkowo leki, infekcje).
  • Badanie fizykalne.
  • Odnotowanie aktywności choroby za pomocą ustandaryzowanych testów (np. SLEDAI).
  • Badania laboratoryjne:
    • OB
    • CRP (w przypadku podejrzenia infekcji lub zapalenia opłucnej)
    • morfologia krwi
      
    • kreatynina
    • aminotransferazy
    • badanie ogólne moczu, wskaźnik albumina/kreatynina w moczu
    • składowe układu dopełniacza C3, C4
    • przeciwciała anty–dsDNA: ich miano koreluje z aktywnością choroby:
      • Wzrost poziomu przeciwciał anty–dsDNA często już na kilka miesięcy przed wystąpieniem epizodu zaostrzenia, równolegle do spadku składowych układu dopełniacza.
      • Wysokość miana przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) nie koreluje z aktywnością tocznia!
  • Konsultacja okulistyczna w przypadku stosowania hydroksychlorochiny i chlorochiny: w przypadku braku czynników ryzyka badanie przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 5 lat, a następnie co roku.³¹
  • Ewentualnie dodatkowo diagnostyka inwazyjna (np. biopsja nerki).
• Istotne znaczenie ma systematyczna wymiana informacji na temat przebiegu choroby pomiędzy lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej a reumatologiem.⁵⁷

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Toczeń rumieniowaty układowy.
• Porady dotyczące tocznia rumieniowatego układowego u kobiet w ciąży.

Ilustracje

Źródła

Wytyczne

• Fanouriakis A., Kostopoulou M., Andersen J., et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update, Annals of the Rheumatic Diseases. PubMed
• European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR). Update of the recommendations for the management of lupus nephritis, stan na 2019, www.ard.bmj.com
• European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR). Recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome, stan na 2017, www.eular.org

Piśmiennictwo

• Gajewski P., Jaeschke R. (red.) Interna Szczeklika 2023, s. 2083-95, Medycyna Praktyczna, Kraków. 2023.

Opracowanie

• Natalia Jagiełła (recenzent)
• Adam Windak (redaktor)
• Michael Handke (recenzent/redaktor)