Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Pierwotny zespół Sjögrena jest odrębną chorobą autoimmunologiczną z grupy chorób tkanki łącznej, charakteryzującą się niedoczynnością gruczołów ślinowych i łzowych oraz potencjalnie objawami wielonarządowymi.¹
  • Należy rozróżnić to schorzenie od wtórnego zespołu suchego oka, występującego w przebiegu innej układowej choroby tkanki łącznej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, mieszanej choroby tkanki łącznej, twardziny układowej) lub choroby autoimmunologicznej ( w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia wątroby, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, nieswoistego zapalenia jelit).

Epidemiologia

• Pierwotny zespół Sjögrena – chorobowość oraz zapadalność:
  • Chorobowość: 50–100/100 000
    • Najczęstsza po RZS choroba tkanki łącznej.
  • Roczna zapadalność: 5–9/100 000.
• Płeć
  • Stosunek liczby kobiet do mężczyzn 9:1.
• Wiek
  • Średni wiek zachorowania 50–60 lat.
    • Kolejny szczyt zachorowań pomiędzy 20 a 40 r.ż.²
  • Możliwe wystąpienie w każdym wieku.
• Objawy pozagruczołowe
  • Występują u 30–50% osób chorych.³

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Etiologia pierwotnego zespołu Sjögrena nie jest dotychczas wyjaśniona.
• Rozwojowi choroby mogą sprzyjać czynniki środowiskowe, hormonalne (niedobór estrogenów), infekcje wirusowe, mikrobiom człowieka, predyspozycje genetyczne.⁴ 

Patogeneza

• Choroba rozpoczyna się od zapalenia komórek nabłonka gruczołowego (autoimmunologiczne zapalenie nabłonka).
• Nadaktywność komórek B objawia się obecnością autoprzeciwciał (anty–SS–A/Ro, anty–SS–B/La, RF), krioglobulinemią i hipergammaglobulinemią.
• Uwolnione cytokiny (interferony, IL–12, B–cell Activating Factor: czynnik aktywujący komórki B) stymulują swoiste czynniki układu odpornościowego.
• Przeciwciała przeciwko muskarynowym receptorom acetylocholinowym gruczołów ślinowych powodują blokadę nerwową, a tym samym ograniczenie ich czynności, pomimo początkowego braku zmian w obrazie histopatologicznym.

Objawy kliniczne pierwotnego zespołu Sjögrena

Gruczołowe

• Suchość oczu z nawracającym suchym zapaleniem spojówki i rogówki, erozjami rogówki.
• Suchość błony śluzowej jamy ustnej ze zwiększoną częstością występowania próchnicy, infekcji grzybiczych (pleśniawki).
• Obrzęk ślinianek.

Pozagruczołowe

• W pojedynczych przypadkach objawy pozagruczołowe mogą wystąpić przed objawami zespołu suchego oka.
• Zmęczenie / osłabienie mięśni (50%).
• Ból stawów (50%), zapalenie stawów (5%).
  • Symetryczne bóle wielostawowe, szczególnie stawów skokowych, śródręczno–paliczkowych, śródstopno–paliczkowych, stawów rąk i ramion.
• Dyspepsja, refluks, zaparcia, biegunka (50%).
• Polineuropatia (20–35%).
• Zapalenie opłucnej (pleuritis) / zapalenie osierdzia (pericarditis) (30%).
• Śródmiąższowe zapalenie płuc (5–40%).
• Powiększenie węzłów chłonnych (20%).
• Objaw Raynauda (20%).
• Inne skórne postacie zapalenia naczyń (około 15 %). 
• Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (10–70%).
• Śródmiąższowe zapalenie nerek (10%).
• Chłoniak nieziarniczy (5%).

Wtórny zespół suchego oka

• Wtórny zespół suchego oka występuje głównie w przebiegu takich chorób jak:
  • toczeń rumieniowaty układowy (15–36%)
  • reumatoidalne zapalenie stawów (20–32%)
  • twardzina układowa (11–24%)
  • rzadziej w stwardnieniu rozsianym oraz autoimmunologicznych chorobach wątroby i tarczycy.

ICD–10

• M35 Inne układowe choroby tkanki łącznej.
  • M35.0 Zespół suchości (zespół Sjögrena).

Diagnostyka

Kryteria rozpoznania

• Kryteria klasyfikacji ACR/EULAR, pierwotnie opracowane do celów badawczych, są pomocne w rozpoznaniu.
  • Patrz tabela zespół Sjögrena, kryteria klasyfikacji.
• Rozpoznaje się pierwotny zespół Sjögrena, gdy:¹
  • spełnione są kryteria potwierdzenia i wykluczenia oraz
  • suma punktów z kryteriów klasyfikacji wynosi co najmniej 4.

Diagnostyka różnicowa

Zespół suchego oka²

• Czynniki środowiskowe (klimatyzacja, palenie tytoniu, praca przy komputerze).
• Dysfunkcja gruczołów Meiboma, trądzik różowaty (rosacea).
• Noszenie soczewek kontaktowych.
• Niedoczulica rogówki po laserowych zabiegach chirurgicznych, w cukrzycy.
• Niedomykanie powieki.
• Wywołany przez leki: przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), diuretyki.
• Zależne od wieku/ menopauza.
• Stan po radioterapii głowy/szyi.
• Przewlekłe infekcje wirusowe (HCV, HIV).
• Sarkoidoza, chłoniak.

Suchość w ustach²

• Spowodowana przez leki: przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), diuretyki, leki hipotensyjne i wiele innych.
• Zaburzenia lękowe, endogenna depresja, fibromialgia, bulimia/anoreksja (anorexia nervosa).
• Stan po radioterapii okolic głowy/szyi.
• W przebiegu chorób układowych (sarkoidoza, amyloidoza, HCV, HIV).

Obrzęk ślinianki przyusznej²

• Jednostronnie
  • Infekcja bakteryjna, promienica, niedrożność mechaniczna spowodowana przez złogi.
  • Przewlekłe zapalenie gruczołów ślinowych, nowotwór (guzy mieszane ślinianek).
• Obustronnie
  • Infekcja wirusowa (świnka, mononukleoza, cytomegalia).
  • Przewlekłe infekcje (HCV, HIV), cukrzyca, choroba alkoholowa, anoreksja, amyloidoza, choroba związana z IgG4, hiperlipoproteinemia.

Wywiad

• Często niecharakterystyczne objawy, zwłaszcza na początku choroby, dlatego czasem do momentu postawienia prawidłowego rozpoznania upływają lata.
• Zespół suchego oka i związane z nim objawy
  • Suche oczy (kseroftalmia), suchość w ustach (kserostomia), podczas wywiadu można zadać wystandaryzowane pytania:
    • Czy od ponad 3 miesięcy pacjent cierpi na codzienną, uciążliwą suchość oczu i błony śluzowej jamy ustnej?
    • Czy pacjent często ma wrażenie obecności ciała obcego w oczach (piasku)?
    • Czy pacjent używa sztucznych łez częściej niż 3 razy dziennie?
    • Czy od ponad 3 miesięcy pacjent cierpi na codzienną suchość błony śluzowej jamy ustnej?
    • Czy w wieku dorosłym pacjent cierpiał na nawracający lub stały obrzęk ślinianek jamy ustnej?
    • Czy w celu przełknięcia suchego pokarmu pacjent musi się czegoś napić?
  • Zaburzenia widzenia (przy zajęciu rogówki).
  • Łzawienie wskutek miejscowego podrażnienia.
  • Zajady (zapalenie kątów jamy ustnej).
  • Zwiększona liczba ognisk próchnicy (brak antybakteryjnego działania śliny).
  • Infekcje jamy ustnej i gardła (pleśniawki).
  • Chrypka.
  • Suchy kaszel.
  • Suchość pochwy: bóle podczas stosunku seksualnego, świąd, częste infekcje.
  • Suchość skóry, świąd.
• Ogólne objawy:
  • zmęczenie
  • stany podgorączkowe
  • nocne poty
  • ból stawów
  • ból mięśni
  • osłabienie mięśni.
• Ciąża
  • U kobiet w ciąży z przeciwciałami SSA/SSB w przebiegu zespołu Sjögrena, ryzyko wystąpienia bloku przewodzenia przedsionkowo–komorowego AV III stopnia u płodu wynosi 2% (wzrasta w kolejnej ciąży).

Badanie fizykalne

• Objawy gruczołowe:
  • Oczy
    • przekrwienie spojówek.
  • Jama ustna
    • suchy język i błony śluzowe
    • próchnica (występowanie w nietypowych miejscach, takich jak siekacze).
  • Ślinianka przyuszna, ślinianka podżuchwowa
    • obrzęk (jedno– lub obustronny).
• Objawy pozagruczołowe
  • Węzły chłonne
    • obrzęk (węzły szyjne, pachowe, pachwinowe).
  • Skóra
    • suchość skóry
    • plamica hipergammaglobulinemiczna – możliwa do palpacji (ang. palpable purpura) (przede wszystkim nóg) – związana z krioglobulinemią⁵
    • zespół Raynauda.
  • Stawy
    • objawy zapalenia stawów.
  • Układ nerwowy 
    • objawy neuropatii obwodowych, zwłaszcza dystalnych symetrycznych lub asymetrycznych neuropatii czuciowych (czuciowo–ruchowych)
    • możliwe zajęcie OUN, np. zapalenie naczyń mózgowych.

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Badania laboratoryjne

• Parametry zapalne:
  • OB – związany jest z aktywnością choroby.
  • CRP – zazwyczaj prawidłowe.
• Morfologia krwi
  
  • Łagodna leukopenia/małopłytkowość, niedokrwistość normocytarna.
• Proteinogram – eleftroforetyczny rozdział białęk osocza
  • Wyraźna hipergammaglobulinemia skorelowana z aktywnością choroby.
• Transaminazy
  • Mogą być podwyższone.
• Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) (badanie niedostępne w POZ)
  
  • Dodatnie u ponad 80% pacjentów.
• Przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądrowym (extractable nuclear antigens, ENA) (badanie niedostępne w POZ)
  • S–A/Ro dodatnie w 30–70%.
  • SS–B/La dodatnie w 25–40%.
• Czynnik reumatoidalny
  • Dodatni u nawet 50%.
• Krioglobuliny (badanie niedostępne w POZ)
  
  • Dodatnie u 10–20%, predyktor chłoniaków złośliwych.
• Składowe układu dopełniacza (C3, C4, CH50) (badanie niedostępne w POZ)
• Aktywność obniżona u 10–20%, predyktor chłoniaków złośliwych.

Diagnostyka specjalistyczna oraz algorytm diagnostyczny

Badania uzupełniające

Obiektywizacja zespołu suchego oka

• Test Schirmera
  • W worku spojówkowym umieszcza się pasek bibuły, po 5 minutach następuje pomiar zwilżonego odcinka.
  • Zwilżenie >15mm interpretuje się jako wynik prawidłowy. Zwilżenie 10–15 mm oznacza początkowy, a 5–10 mm nasilony deficyt wodnej składowej łez. Wynik <5 mm świadczy o zaawansowanym stadium choroby z niedoborem filmu łzowego.
• Ocena powierzchni oczu
  • Barwienie różem bengalskim lub zielenią lizaminową, oraz półilościowa ocena zmian za pomocą systemu punktowego (wskaźnik wybarwienia oka Ocular Staining Score ≥5 lub wskaźnik Van Bijsterfeld ≥4 uznawane są za nieprawidłowe).

Obiektywizacja suchości błony śluzowej jamy ustnej

• Sialometria
  • Test niestymulowanego wydzielania śliny.
  • Ślina przez 15 minut zbierana jest do probówki (ilość ≤1,5 ml uznawana jest za patologiczną).
• Test Saxona (nieobjęty kryteriami klasyfikacji)
  • Trwające 2 minuty żucie kompresu gazowego w jamie ustnej.
  • Pomiar różnicy masy kompresu przed i po żuciu (wzrost masy kompresu <2,75 g po 2 minutach żucia uznawany jest za patologiczny).

Biopsja

• Ze względu na testy serologiczne, inwazyjne potwierdzenie rozpoznania przez biopsję zwykle nie jest konieczne.
• Wynik histopatologiczny należy jednak do kryteriów klasyfikacyjnych. Badanie takie należy rozważyć szczególnie w przypadkach podejrzenia klinicznego z ujemnym wynikiem badania na obecność autoprzeciwciał.
• Biopsja – zwykle małoinwazyjna biopsja gruczołu ślinowego dolnej wargi wykonana w znieczuleniu miejscowym.

USG

• Stosunkowo nowe narzędzie do nieinwazyjnej oceny pierwotnego zespołu Sjögrena.
• Obrazowanie USG nie zostało dotychczas ujęte w kryteriach rozpoznania, aczkolwiek wielu autorów postuluje o to, ze względu na dużą dostępność oraz łatwość wykonania badania.
• Typowe ogniskowe obszary o niskiej lub zerowej echogeniczności w śliniankach, wyniki są dość swoiste.

Dalsze badania

• W przypadku objawów pozagruczołowych zasadne może być przeprowadzenie dalszych badań, np. USG stawów, punkcja stawu, spirometria, TK, test 6–minutowego chodu, RM czaszki, elektroneuromiografia, punkcja płynu mózgowo–rdzeniowego, biopsja węzłów chłonnych.

Algorytm diagnostyczny

• Do diagnostyki można wykorzystać następujący algorytm:
  • pytania przesiewowe
  • diagnostyka uwzględniająca kryteria klasyfikacji
  • rozszerzenie diagnostyki w przypadku innych objawów chorobowych.
• Patrz Zespół Sjogrena, algorytm diagnostyczny

Wskazania do skierowania

• W razie podejrzenia zespołu Sjögrena skierowanie do reumatologa celem dalszej diagnostyki.

Leczenie

Cele leczenia

• Łagodzenie objawów.⁶
• Unikanie powikłań.

Ogólne informacje o leczeniu

• Wyleczenie nie jest możliwe.
• Leczenie polega na:⁶
  • objawowym leczeniu zespołu suchego oka
  • leczeniu przeciwreumatycznym/immunosupresyjnym w przypadku choroby układowej.
• Leczenie powinno być prowadzone przez zespół interdyscyplinarny z udziałem lekarzy medycyny rodzinnej, reumatologów, okulistów, laryngologów i stomatologów.²
• W miarę możliwości należy odstawić lub zamienić leki, które hamują wydzielanie łez (np. diuretyki, beta–blokery, leki przeciwhistaminowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

Leczenie zespołu suchego oka

• Patrz też artykuł zespół suchego oka.

Środki ogólne

• Unikanie suchych, klimatyzowanych pomieszczeń.
• Ciepłe i wilgotne okłady oraz masaż brzegów powiek mogą przynieść ulgę dzięki poprawie stabilności filmu łzowego poprzez uwalnianie lipidów z gruczołów brzegowych powiek.

Leczenie farmakologiczne

• Leczeniem pierwszej linii jest stosowanie sztucznych łez lub żeli/maści do oczu.⁶
  • Krople do oczu powinny zawierać substancje zwiększające lepkość, takie jak kwas hialuronowy czy hydroksypropylometylocelulozę.
    • Częstość stosowania uzależniona jest od nasilenia objawów – od 2 x na dobę do podawania co godzinę.⁶
    • Krople do oczu bez konserwantów zalecane szczególnie przy stosowaniu >3 x na dobę.⁶
  • Żele do oczu działają dłużej, ale po wyschnięciu mogą stawać się lepkie.
  • Maści do oczu (np. z dekspantenolem) przede wszystkim na noc.
• Jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, w porozumieniu z okulistami można zintensyfikować leczenie poprzez miejscowe stosowanie:⁶
  • NLPZ
  • glikokortykosteroidów
  • cyklosporyny.
• W przypadkach bardzo dużych dolegliwości: zamknięcie kanalików łzowych zatyczkami jako leczenie ratunkowe.⁶

Leczenie suchości błon śluzowych jamy ustnej

• Patrz również artykuł suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Środki ogólne

• Dobra higiena jamy ustnej, w tym profesjonalne czyszczenie zębów co 3–6 miesięcy (zwiększone ryzyko próchnicy).
  • Stosowanie pasty do zębów zawierającej fluor i roztworu chlorheksydyny w ramach profilaktyki próchnicy.^,
• Stymulacja wydzielania śliny (guma do żucia, tabletki do ssania bez cukru).

Leczenie farmakologiczne

• Farmakologiczna stymulacja wytwarzania śliny
  • Pilokarpina doustnie, 3–4 x 5 mg na dobę (chociaż często występują działania niepożądane: nadmierna potliwość, nudności, zaburzenia widzenia). W Polsce niedostępne są doustne preparaty z pilokarpiną – istnieje możliwość wykonania w aptece preparatu na podstawie wypisanej przez reumatologa recepty. ⁷
  • Bromoheksyna doustnie, 3–4 x 8 mg na dobę
    • Lepiej tolerowana niż pilokarpina.
• Substytuty śliny (pochodne metylocelulozy).
• Kontrowersje budzi kwestia możliwości usprawnienia czynności gruczołów przez zastosowanie leków immunosupresyjnych (hydroksychlorochina, rytuksymab).⁸

Leczenie objawów pozagruczołowych

• W leczeniu objawów pozagruczołowych stosuje się leki modyfikujące przebieg choroby/ immunosupresyjne w zależności od zajęcia narządów wewnętrznych.
• Dane na temat ich skuteczności w pierwotnym zespole Sjögrena są ograniczone²
  • NLPZ
  • glikokortykosteroidy
  • hydroksychlorochina
  • metotreksat
  • rytuksymab
  • cyklofosfamid.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• U 5% pacjentów z pierwotnym zespołem Sjögrena rozwija się chłoniak nieziarniczy.
  • W 80% przypadków lokalizacja pozawęzłowa, u 20% chorych rozwija się w węzłach chłonnych (głównie szyjnych, nadobojczykowych i/lub pachowych).
  • Najczęściej powstaje w gruczołach ślinowych (zwłaszcza ślinianki przyusznej), ale może występować także w innych miejscach.
  • Czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chłoniaka to m.in. krioglobulinemia, zmniejszenie stężenia składowych układu dopełniacza, obrzęk ślinianek, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko SS–A/Ro i SS–B/La.
• Ryzyko wystąpienia płodowego bloku przedsionkowo–komorowego AV III stopnia u kobiet z dodatnim wynikiem badania przeciwciał anty–SS–A/Ro.
  • Początkowo ryzyko 2%, przy kolejnej ciąży 20%.

Przebieg i rokowanie

• Rokowanie w zespole Sjögrena jest dobre, pod warunkiem nieobecności nowotworów złośliwych oraz rozległego zajęcia narządów wewnętrznych.
• W przypadku zajęcia narządów rokowanie jest w dużym stopniu zależne od wzorca zajęcia.

Kontrola przebiegu

• Przy stabilnym przebiegu choroby zaleca się wizytę kontrolną raz do roku (w przypadku zajęcia narządów co 3 miesiące).
  • Badanie fizykalne z uwzględnieniem oczu i jamy ustnej oraz palpacyjnej oceny węzłów chłonnych.
  • USG (wątroba, śledziona).
  • Badania laboratoryjne: OB, morfologia krwi z rozmazem i różnicowaniem granulocytów, parametry nerkowe i wątrobowe, elektroforeza białek – proteinogram (parametrów immunologicznych nie trzeba kontrolować rutynowo).
  • Pacjenci obarczeni ryzykiem rozwoju chłoniaka złośliwego powinni być kontrolowani dokładniej.
• U kobiet w ciąży z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał anty–SS–A/Ro ścisłe monitorowanie płodu ze względu na ryzyko wystąpienia wrodzonego płodowego bloku AV III stopnia.
  
  • Cotygodniowe badania przesiewowe w kierunku bradykardii oraz echokardiografia płodu zalecane między 16 a 28 tygodniem ciąży.
  • Poporodowe badanie EKG nowonarodzonego dziecka.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zespół Sjögrena.