Content

Informacje ogólne

Definicja

• Pierwotny zespół Sjögrena jest odrębną chorobą autoimmunologiczną z grupy chorób tkanki łącznej, charakteryzującą się niedoczynnością gruczołów ślinowych i łzowych oraz potencjalnie objawami wielonarządowymi.¹
  • Należy rozróżnić to schorzenie od wtórnego zespołu suchego oka, występującego w przebiegu innej układowej choroby tkanki łącznej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, mieszanej choroby tkanki łącznej, twardziny układowej) lub choroby autoimmunologicznej (np. autoimmunologicznego zapalenia wątroby, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, nieswoistego zapalenia jelit).

Epidemiologia

• Pierwotny zespół Sjögrena – chorobowość oraz zapadalność:
  • Chorobowość: 50–100/100 000
    • Najczęstsza po RZS choroba tkanki łącznej.
  • Roczna zapadalność: 5–9/100 000.
• Płeć
  • Stosunek liczby kobiet do mężczyzn 9:1.
• Wiek
  • Średni wiek zachorowania 50–60 lat.
    • Kolejny szczyt zachorowań pomiędzy 20 a 40 r.ż.²
  • Możliwe wystąpienie w każdym wieku.
• Objawy pozagruczołowe
  • Występują u 30–50% osób chorych.³

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Etiologia pierwotnego zespołu Sjögrena nie jest dotychczas wyjaśniona.
• Rozwojowi choroby mogą sprzyjać czynniki środowiskowe, hormonalne (niedobór estrogenów), infekcje wirusowe, mikrobiom człowieka, predyspozycje genetyczne.⁴ 

Patogeneza

• Choroba rozpoczyna się od zapalenia komórek nabłonka gruczołowego (autoimmunologiczne zapalenie nabłonka).
• Nadaktywność komórek B objawia się obecnością autoprzeciwciał (anty–SS–A/Ro, anty–SS–B/La, RF), krioglobulinemią i hipergammaglobulinemią.
• Uwolnione cytokiny (interferony, IL–12, B–cell Activating Factor: czynnik aktywujący komórki B) stymulują swoiste czynniki układu odpornościowego.
• Przeciwciała przeciwko muskarynowym receptorom acetylocholinowym gruczołów ślinowych powodują blokadę nerwową, a tym samym ograniczenie ich czynności, pomimo początkowego braku zmian w obrazie histopatologicznym.

Objawy kliniczne pierwotnego zespołu Sjögrena

Gruczołowe

• Suchość oczu z nawracającym suchym zapaleniem spojówki i rogówki, erozjami rogówki.
• Suchość błony śluzowej jamy ustnej ze zwiększoną częstością występowania próchnicy, infekcji grzybiczych (pleśniawki).
• Obrzęk ślinianek.

Pozagruczołowe

• W pojedynczych przypadkach objawy pozagruczołowe mogą wystąpić przed objawami zespołu suchego oka.
• Zmęczenie/ osłabienie mięśni (50%).
• Ból stawów (50%), zapalenie stawów (5%).
  • Symetryczne bóle wielostawowe, szczególnie stawów skokowych, śródręczno–paliczkowych, śródstopno–paliczkowych, stawów rąk i ramion.
• Dyspepsja, refluks, zaparcia, biegunka (50%).
• Polineuropatia (20–35%).
• Zapalenie opłucnej (pleuritis)/ zapalenie osierdzia (pericarditis) (30%).
• Śródmiąższowe zapalenie płuc (5–40%).
• Powiększenie węzłów chłonnych (20%).
• Objaw Raynauda (20%).
• Inne skórne postaci zapalenia naczyń (około 15 %). 
• Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (10–70%).
• Śródmiąższowe zapalenie nerek (10%).
• Chłoniak nieziarniczy (5%).

Wtórny zespół suchego oka

• Wtórny zespół suchego oka występuje głównie w przebiegu takich chorób jak:
  • toczeń rumieniowaty układowy (15–36%)
  • reumatoidalne zapalenie stawów (20–32%)
  • twardzina układowa (11–24%)
  • rzadziej w stwardnieniu rozsianym oraz autoimmunologicznych chorobach wątroby i tarczycy.

ICD–10

• M35 Inne układowe choroby tkanki łącznej.
  • M35.0 Zespół suchości (zespół Sjögrena).

Diagnostyka

Kryteria rozpoznania

• Kryteria klasyfikacji ACR/EULAR, pierwotnie opracowane do celów badawczych, są pomocne w rozpoznaniu.
  • Patrz tabela zespół Sjögrena, kryteria klasyfikacji.
• Pierwotny zespół Sjögrena rozpoznaje się gdy:¹
  • spełnione są kryteria potwierdzenia i wykluczenia oraz
  • suma punktów z kryteriów klasyfikacji wynosi co najmniej 4.

Diagnostyka różnicowa

Zespół suchego oka²

• Czynniki środowiskowe (klimatyzacja, palenie tytoniu, praca przy komputerze).
• Dysfunkcja gruczołów Meiboma, trądzik różowaty (rosacea).
• Noszenie soczewek kontaktowych.
• Niedoczulica rogówki po laserowych zabiegach chirurgicznych, w cukrzycy.
• Niedomykanie powieki.
• Wywołany przez leki: przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), diuretyki.
• Zależne od wieku/ menopauza.
• Stan po radioterapii głowy/szyi.
• Przewlekłe infekcje wirusowe (HCV, HIV).
• Sarkoidoza, chłoniak.

Suchość w ustach²

• Spowodowana przez leki: przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), diuretyki, leki hipotensyjne i wiele innych.
• Zaburzenia lękowe, endogenna depresja, fibromialgia, bulimia/anoreksja (anorexia nervosa).
• Stan po radioterapii okolic głowy/szyi.
• W przebiegu chorób układowych (sarkoidoza, amyloidoza, HCV, HIV).

Obrzęk ślinianki przyusznej²

• Jednostronny
  • infekcja bakteryjna, promienica, niedrożność mechaniczna spowodowana przez złogi
  • przewlekłe zapalenie gruczołów ślinowych, nowotwór (guzy mieszane ślinianek).
• Obustronny
  • infekcja wirusowa (świnka, mononukleoza, cytomegalia)
  • przewlekłe infekcje (HCV, HIV), cukrzyca, choroba alkoholowa, anoreksja, amyloidoza, choroba związana z IgG4, hiperlipoproteinemia.

Wywiad

• Często niecharakterystyczne objawy, zwłaszcza na początku choroby, dlatego czasem do momentu postawienia prawidłowego rozpoznania upływają lata.
• Zespół suchego oka i związane z nim objawy
  • Suchość oczu (kseroftalmia), suchość w ustach (kserostomia) - podczas wywiadu można zadać wystandaryzowane pytania:
    • Czy od ponad 3 miesięcy pacjent odczuwa codzienną, uciążliwą suchość oczu i błony śluzowej jamy ustnej?
    • Czy pacjent często ma wrażenie obecności ciała obcego w oczach (piasku)?
    • Czy pacjent używa sztucznych łez częściej niż 3 razy dziennie?
    • Czy od ponad 3 miesięcy pacjent odczuwa codzienną suchość błony śluzowej jamy ustnej?
    • Czy w wieku dorosłym u pacjenta stwierdzono nawracający lub stały obrzęk ślinianek jamy ustnej?
    • Czy w celu przełknięcia suchego pokarmu pacjent musi się czegoś napić?
  • Zaburzenia widzenia (przy zajęciu rogówki).
  • Łzawienie wskutek miejscowego podrażnienia.
  • Zapalenie kątów jamy ustnej (zajady).
  • Zwiększona liczba ognisk próchnicy (brak antybakteryjnego działania śliny).
  • Infekcje jamy ustnej i gardła (pleśniawki).
  • Chrypka.
  • Suchy kaszel.
  • Suchość pochwy: ból podczas stosunku seksualnego, świąd, częste infekcje.
  • Suchość skóry, świąd.
• Ogólne objawy:
  • zmęczenie
  • stany podgorączkowe
  • nocne poty
  • ból stawów
  • ból mięśni
  • osłabienie mięśni.
• Ciąża
  • U kobiet w ciąży z przeciwciałami SSA/ SSB w przebiegu zespołu Sjögrena ryzyko wystąpienia bloku przewodzenia przedsionkowo–komorowego AV III stopnia u płodu wynosi 2% (wzrasta w kolejnej ciąży).

Badanie fizykalne

• Objawy gruczołowe:
  • oczy
    • przekrwienie spojówek
  • jama ustna
    • suchy język i błony śluzowe
    • próchnica (występowanie w nietypowych miejscach, takich jak siekacze)
  • ślinianka przyuszna, ślinianka podżuchwowa
    • obrzęk (jedno– lub obustronny).
• Objawy pozagruczołowe
  • węzły chłonne
    • obrzęk (węzły szyjne, pachowe, pachwinowe).
  • skóra
    • suchość skóry
    • plamica hipergammaglobulinemiczna – możliwa do palpacji (ang. palpable purpura) (przede wszystkim kończyny dolne) – związana z krioglobulinemią⁵
    • zespół Raynauda.
  • stawy
    • objawy zapalenia stawów
  • układ nerwowy 
    • objawy neuropatii obwodowych, zwłaszcza dystalnych symetrycznych lub asymetrycznych neuropatii czuciowych (czuciowo–ruchowych)
    • możliwe zajęcie OUN, np. zapalenie naczyń mózgowych.

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Badania laboratoryjne

• Parametry zapalne:
  • OB – związany jest z aktywnością choroby.
  • CRP – zazwyczaj prawidłowe.
• Morfologia krwi
  
  • łagodna leukopenia/ małopłytkowość, niedokrwistość normocytarna.
• Proteinogram – eleftroforetyczny rozdział białek osocza
  • wyraźna hipergammaglobulinemia skorelowana z aktywnością choroby.
• Transaminazy
  • Mogą być podwyższone.
• Czynnik reumatoidalny
  • dodatni u nawet 50%.

Diagnostyka specjalistyczna oraz algorytm diagnostyczny

Badania uzupełniające

Badania laboratoryjne

• Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)
  
  • dodatnie u ponad 80% pacjentów.
• Przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądrowym (extractable nuclear antigens - ENA) 
  • S–A/Ro dodatnie w 30–70%
  • SS–B/La dodatnie w 25–40%.
• Krioglobuliny 
  
  • dodatnie u 10–20%, predyktor chłoniaków złośliwych.
• Składowe układu dopełniacza (C3, C4, CH50)
• aktywność obniżona u 10–20%, predyktor chłoniaków złośliwych.

Obiektywizacja zespołu suchego oka

• Test Schirmera
  • W worku spojówkowym umieszcza się pasek bibuły, po 5 minutach następuje pomiar zwilżonego odcinka.
  • Zwilżenie >15mm interpretuje się jako wynik prawidłowy. Zwilżenie 10–15 mm oznacza początkowy, a 5–10 mm nasilony deficyt wodnej składowej łez. Wynik <5 mm świadczy o zaawansowanym stadium choroby z niedoborem filmu łzowego.
• Ocena powierzchni oczu
  • Barwienie różem bengalskim lub zielenią lizaminową, oraz półilościowa ocena zmian za pomocą systemu punktowego (wskaźnik wybarwienia oka Ocular Staining Score ≥5 lub wskaźnik Van Bijsterfeld ≥4 uznawane są za nieprawidłowe).

Obiektywizacja suchości błony śluzowej jamy ustnej

• Sialometria
  • Test niestymulowanego wydzielania śliny.
  • Ślina przez 15 minut zbierana jest do probówki (ilość ≤1,5 ml uznawana jest za patologiczną).
• Test Saxona (nieobjęty kryteriami klasyfikacji)
  • Trwające 2 minuty żucie kompresu gazowego w jamie ustnej.
  • Pomiar różnicy masy kompresu przed i po żuciu (wzrost masy kompresu <2,75 g po 2 minutach żucia uznawany jest za patologiczny).

Biopsja

• Ze względu na możliwość rozpoznania na podstawie testów serologicznych, biopsja zwykle nie jest konieczna.
• Wynik histopatologiczny należy jednak do kryteriów klasyfikacyjnych. Badanie takie należy rozważyć szczególnie w przypadkach podejrzenia klinicznego z ujemnym wynikiem badania na obecność autoprzeciwciał.
• Biopsja – zwykle małoinwazyjna biopsja gruczołu ślinowego dolnej wargi wykonana w znieczuleniu miejscowym.

USG

• Stosunkowo nowe narzędzie do nieinwazyjnej oceny pierwotnego zespołu Sjögrena.
• Obrazowanie USG nie zostało dotychczas ujęte w kryteriach rozpoznania, aczkolwiek wielu autorów postuluje o to ze względu na dużą dostępność oraz łatwość wykonania badania.
• Typowe ogniskowe obszary o niskiej lub zerowej echogeniczności w śliniankach, wyniki są dość swoiste.

Dalsze badania

• W przypadku objawów pozagruczołowych zasadne może być przeprowadzenie dalszych badań, np. USG stawów, punkcja stawu, spirometria, TK, test 6–minutowego chodu, RM czaszki, elektroneuromiografia, punkcja płynu mózgowo–rdzeniowego, biopsja węzłów chłonnych.

Algorytm diagnostyczny

• Do diagnostyki można wykorzystać następujący algorytm:
  • pytania przesiewowe
  • diagnostyka uwzględniająca kryteria klasyfikacji
  • rozszerzenie diagnostyki w przypadku innych objawów chorobowych.
• Patrz Zespół Sjogrena, algorytm diagnostyczny

Wskazania do skierowania

• W razie podejrzenia zespołu Sjögrena skierowanie do reumatologa celem dalszej diagnostyki.

Leczenie

Cele leczenia

• Łagodzenie objawów.⁶
• Unikanie powikłań.

Ogólne informacje o leczeniu

• Wyleczenie nie jest możliwe.
• Leczenie polega na:⁶
  • objawowym leczeniu zespołu suchego oka
  • leczeniu przeciwreumatycznym/ immunosupresyjnym w przypadku choroby układowej.
• Leczenie powinno być prowadzone przez zespół interdyscyplinarny z udziałem lekarzy medycyny rodzinnej, reumatologów, okulistów, laryngologów i stomatologów.²
• W miarę możliwości należy odstawić lub zamienić leki, które hamują wydzielanie łez (np. diuretyki, beta–blokery, leki przeciwhistaminowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

Leczenie zespołu suchego oka

• Patrz też artykuł Zespół suchego oka.

Środki ogólne

• Unikanie suchych, klimatyzowanych pomieszczeń.
• Ciepłe i wilgotne okłady oraz masaż brzegów powiek mogą przynieść ulgę dzięki poprawie stabilności filmu łzowego poprzez uwalnianie lipidów z gruczołów brzegowych powiek.

Leczenie farmakologiczne

• Leczeniem pierwszej linii jest stosowanie sztucznych łez lub żeli/ maści do oczu.⁶
  • Krople do oczu powinny zawierać substancje zwiększające lepkość, takie jak kwas hialuronowy czy hydroksypropylometylocelulozę.
    • Częstość stosowania uzależniona jest od nasilenia objawów – od 2 x na dobę do podawania co godzinę.⁶
    • Krople do oczu bez konserwantów zalecane szczególnie przy stosowaniu >3 x na dobę.⁶
  • Żele do oczu działają dłużej, ale po wyschnięciu mogą stawać się lepkie.
  • Maści do oczu (np. z dekspantenolem) przede wszystkim na noc.
• Jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, w porozumieniu z okulistami można zintensyfikować leczenie poprzez miejscowe stosowanie:⁶
  • NLPZ
  • glikokortykosteroidów
  • cyklosporyny.
• W przypadkach bardzo dużych dolegliwości: zamknięcie kanalików łzowych zatyczkami jako leczenie ratunkowe.⁶

Leczenie suchości błon śluzowych jamy ustnej

• Patrz również artykuł Suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Środki ogólne

• Dobra higiena jamy ustnej, w tym profesjonalne czyszczenie zębów co 3–6 miesięcy (zwiększone ryzyko próchnicy).
  • Stosowanie pasty do zębów zawierającej fluor i roztworu chlorheksydyny w ramach profilaktyki próchnicy.
• Stymulacja wydzielania śliny (guma do żucia, tabletki do ssania bez cukru).

Leczenie farmakologiczne

• Farmakologiczna stymulacja wytwarzania śliny
  • Pilokarpina doustnie, 3–4 x 5 mg na dobę (chociaż często występują działania niepożądane: nadmierna potliwość, nudności, zaburzenia widzenia). W Polsce niedostępne są doustne preparaty z pilokarpiną – istnieje możliwość wykonania w aptece preparatu na podstawie wypisanej przez reumatologa recepty. ⁷
  • Bromoheksyna doustnie, 3–4 x 8 mg na dobę
    • Lepiej tolerowana niż pilokarpina.
• Substytuty śliny (pochodne metylocelulozy).
• Kontrowersje budzi kwestia możliwości usprawnienia czynności gruczołów przez zastosowanie leków immunosupresyjnych (hydroksychlorochina, rytuksymab).⁸

Leczenie objawów pozagruczołowych

• W leczeniu objawów pozagruczołowych stosuje się leki modyfikujące przebieg choroby/ immunosupresyjne w zależności od zajęcia narządów wewnętrznych.
• Dane na temat ich skuteczności w pierwotnym zespole Sjögrena są ograniczone.²
  • NLPZ
  • glikokortykosteroidy
  • hydroksychlorochina
  • metotreksat
  • rytuksymab
  • cyklofosfamid.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• U 5% pacjentów z pierwotnym zespołem Sjögrena rozwija się chłoniak nieziarniczy.
  • W 80% przypadków lokalizacja pozawęzłowa, u 20% chorych rozwija się w węzłach chłonnych (głównie szyjnych, nadobojczykowych i/lub pachowych).
  • Najczęściej powstaje w gruczołach ślinowych (zwłaszcza ślinianki przyusznej), ale może występować także w innych miejscach.
  • Czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chłoniaka to m.in. krioglobulinemia, zmniejszenie stężenia składowych układu dopełniacza, obrzęk ślinianek, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko SS–A/Ro i SS–B/La.
• Ryzyko wystąpienia płodowego bloku przedsionkowo–komorowego AV III stopnia u kobiet z dodatnim wynikiem badania przeciwciał anty–SS–A/Ro.
  • Początkowo ryzyko 2%, przy kolejnej ciąży 20%.

Przebieg i rokowanie

• Rokowanie w zespole Sjögrena jest dobre, pod warunkiem nieobecności nowotworów złośliwych oraz rozległego zajęcia narządów wewnętrznych.
• W przypadku zajęcia narządów rokowanie jest w dużym stopniu zależne od wzorca zajęcia.

Kontrola przebiegu

• Przy stabilnym przebiegu choroby zaleca się wizytę kontrolną raz do roku (w przypadku zajęcia narządów co 3 miesiące).
  • Badanie fizykalne z uwzględnieniem oczu i jamy ustnej oraz palpacyjnej oceny węzłów chłonnych.
  • USG (wątroba, śledziona).
  • Badania laboratoryjne: OB, morfologia krwi z rozmazem i różnicowaniem granulocytów, parametry nerkowe i wątrobowe, elektroforeza białek – proteinogram (parametrów immunologicznych nie trzeba kontrolować rutynowo).
  • Pacjenci obarczeni ryzykiem rozwoju chłoniaka złośliwego powinni być kontrolowani dokładniej.
• U kobiet w ciąży z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał anty–SS–A/Ro ścisłe monitorowanie płodu ze względu na ryzyko wystąpienia wrodzonego płodowego bloku AV III stopnia.
  
  • Cotygodniowe badania przesiewowe w kierunku bradykardii oraz echokardiografia płodu zalecane między 16 a 28 tygodniem ciąży.
  • Poporodowe badanie EKG nowonarodzonego dziecka.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zespół Sjögrena.