Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zmiany przedrakowe szyjki macicy to dysplazje lub szyjkowe neoplazje śródnabłonkowe, będące prekursorami raka szyjki macicy, które można sklasyfikować jako łagodne (CIN1/LGSIL) lub ciężkie (CIN2, CIN3/HGSIL), a ich wykrycie jest możliwe dzięki badaniom przesiewowym.
  
  • zakażenie typami onkogennymi wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) jest głównym czynnikiem etiologicznym rozwoju stanów przedrakowych szyjki macicy oraz raka szyjki macicy
• Klasyfikacja szyjkowej neoplazji śródnabłonkowej (CIN, cervical intraepithelial neoplasia):
  • łagodna dysplazja - CIN1/LGSIL (SIL małego stopnia, low grade SIL)
  • ciężka dysplazja - CIN2, CIN3/HGSIL (SIL dużego stopnia, high grade SIL)

Częstość występowania

Wirusy brodawczaka ludzkiego

• Chorobowość przed wprowadzeniem szczepień
  
  • zakażenie wirusem występowało najczęściej wśród kobiet w wieku pomiędzy 19-25 lat.
  • powyżej tego wieku chorobowość zmniejszała się.
  • kolejny szczyt zachorowań obserwowano u kobiet w wieku około 60 lat.
• Przed wprowadzeniem szczepień wirus HPV był najczęstszym zakażeniem przenoszonym drogą płciową u kobiet i mężczyzn

Zmiany przedrakowe szyjki macicy

• Cytologia
  
  • około 1,5- 2% rozmazów cytologicznych jest nieprawidłowych i wymaga dalszej diagnostyki

Rak szyjki macicy¹

• W 2008 roku rak szyjki macicy był trzecim co do częstości występowania nowotworem u kobiet w skali całego świata. Obecnie zajmuje 4. pozycję.
• W 2020 roku na całym świecie raka szyjki macicy rozpoznano u około 600 000 kobiet.
• Liczba zgonów przypisywanych temu rodzajowi nowotworu złośliwego wyniosła w 2020 roku 25 989 w Europie i 341 831 na świecie.
• W Polsce rak szyjki macicy jest 8. co do częstości występowania nowotworem u kobiet w Polsce²
  • stanowi ponad 2,5% nowotworów u kobiet
  • rocznie jest wykrywany u ponad 2200 kobiet, a 1400 z nich umiera z jego powodu

Etiologia i patogeneza

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus, HPV)³

• Bardzo powszechne zakażenie wirusowe przenoszone drogą płciową
  • ryzyko zachorowania w ciągu całego życia wynosi >70%
  • zakażenie HPV jest w bardzo wielu przypadkach odwracalne
    • około 90% zakażeń HPV samoistnie ustęppuje w ciągu 24–36 miesięcy
  • częstość występowania zakażeń wynosi około 7% u kobiet w przedziale wiekowym 20–25 lat i poniżej 2% u kobiet powyżej 30. roku życia
• Zakażenie typami onkogennymi wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) jest głównym czynnikiem etiologicznym rozwoju stanów przedrakowych szyjki macicy oraz raka szyjki macicy!
• Do powstawania raka szyjki macicy przyczyniają się tylko szczepy wysokiego ryzyka - HPV 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66
  • dwa główne podtypy związane z rozwojem raka szyjki macicy to HPV 16 i 18
    • szczepy HPV 16 i 18 odpowiadają łącznie za około 70% zachorowań na raka szyjki macicy
    • szczep HPV 16 przyczynia się do 50–55% przypadków inwazyjnego raka szyjki macicy
  • onkogenne szczepy HPV niskiego i wysokiego ryzyka prowadzą do dysplazji małego stopnia (CIN1/LGSIL1)
  • tylko szczepy HPV wysokiego ryzyka są odpowiedzialne za progresję choroby
• Przełomem stało się wprowadzenie na rynek szczepionki przeciw onkogennym typom HPV (patrz artykuł: Szczepienie przeciw wirusowi HPV), co pozwoliło na prowadzenie powszechnej profilaktyki pierwotnej raka szyjki macicy
• Więcej informacji znajduje się w artykule: Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV).

Strefa transformacji

• W szyjce macicy spotykają się dwa rodzaje komórek: cylindryczne komórki nabłonkowe (endocerwikalne) i płaskie komórki nabłonkowe (ektocerwikalne).
• Strefa transformacji jest szczególnie podatna na zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), a tym samym rozwój dysplazji i neoplazji
• 85% wszystkich nowotworów szyjki macicy ma właśnie taką pierwotną lokalizację
• Więcej informacji znajduje się w artykule: Cytologia szyjki macicy.

Przebieg zmian w komórkach

• Utrzymujące się zakażenie szczepami HPV wysokiego ryzyka prowadzi do rozwoju śródnabłonkowych dysplazji dużego stopnia i raka szyjki macicy
  • w przebiegu zakażenia HPV dochodzi do ekspresji dwóch onkoprotein - E6 i E7, które z kolei hamują geny supresorowe przeciwdziałające transformacji nowotworowej (p53, retinoblastoma — Rb), prowadząc w rezultacie do niekontrolowanego podziału komórek
  • nie każde utrzymujące się zakażenie szczepami HPV wysokiego ryzyka prowadzi do rozwoju raka, co wskazuje na inne, nie do końca określone kofaktory działające jako czynniki wyzwalające proces karcynogenezy
• Rozwój choroby przebiega kilkuetapowo
  1. Zakażenie strefy transformacji w szyjce macicy wirusem HPV
  2. Utrzymanie się wirusa
  3. Rozwój zmian przednowotworowych (dysplazja)
  4. Penetracja błony podstawnej
• Zobacz tabela: Zmiany przedrakowe szyjki macicy: naturalny przebieg zmian CIN u kobiet niebędących w ciąży.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy

• Zakażenie typem HPV wysokiego ryzyka
• Zachowania seksualne
  • wczesny pierwszy stosunek seksualny
  • wykryte inne zakażenie przenoszone drogą płciową (np. chlamydia, opryszczka zwykła)
  • duża liczba partnerów seksualnych
    • efekt ochronny stosowania prezerwatyw szacuje się na zaledwie 70%, ponieważ nie chronią one całkowicie przed kontaktem ze skórą narządów płciowych
• Doustne środki antykoncepcyjne
  • długotrwałe stosowanie (>5 lat) preparatów złożonych wydaje się predysponować do występowania raka szyjki macicy.
• Palenie tytoniu
  • wiąże się zarówno ze zwiększonym ogólnym ryzykiem zakażenia HPV, jak i zwiększonym ryzykiem przetrwałego zakażenia
• Immunosupresja
  • np. zakażenie HIV/AIDS, leki immunosupresyjne
  • powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia CIN 2 i CIN 3
• Zakażenia narządów płciowych innymi patogenami
  • chlamydia
  • wirus opryszczka zwykła
• Duża liczba porodów
• Niski status socjoekonomiczny

ICD-10

• N87 Dysplazja szyjki macicy
  • N87.0 Łagodna dysplazja szyjkowa
    • Śródnabłonkowa neoplazja płaskonabłonkowa małego stopnia [LSIL]
    • Śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy [CIN] I stopnia
  • N87.1 Umiarkowana dysplazja szyjki macicy
    • Śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy [CIN] II stopnia
  • N87.2 Ciężka dysplazja szyjki macicy, niesklasyfikowana gdzie indziej
    • Ciężka dysplazja szyjki macicy BNO
    • nie obejmuje: śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy [CIN] III stopnia, z informacją lub bez informacji o nasilonej dysplazji
  • N87.9 Dysplazja szyjki macicy, nieokreślona
• D06 Rak in situ szyjki macicy
  • Obejmuje: śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy [CIN] III stopnia, z informacją lub bez informacji o nasilonej dysplazji
  • D06.0 Błona śluzowa kanału szyjki macicy
  • D06.1 Błona śluzowa zewnętrznej powierzchni szyjki macicy
  • D06.7 Inna część szyjki macicy
  • D06.9 Szyjka macicy, umiejscowienie nieokreślone

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Zobacz tabela: Nomenklatura monachijska dla cytodiagnostyki ginekologicznej szyjki macicy.

Podział histologiczny

• Klasyfikacja histologiczna badań cytologicznych szyjki macicy opiera się głównie na dwóch systemach:
• system Papanicolau (Pap) - starszy, obecnie stosowany jedynie zwyczajowo
• system Bethesda (TBS) - bardziej szczegółowy i powszechnie stosowany
  
  • NILM - (negative for intraepithelial lesion or malignancy) — brak zmian śródnabłonkowych lub nowotworowych
  • LSIL/CIN1 - (low-grade squamous intraepithelial lesion) - zmiana środnabłonkowa niskiego stopnia
  • HSIL/CIN2,3  - (high-grade squamous intraepithelial lesion) - zmiana śródnabłonkowa wysokiego stopnia
  • ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance), ASC-H (atypical squamous cells of undetermined significance - cannot exclude HSIL), AGC (atypical glandular cells) - atypowe komórki , które wymagają dalszej diagnostyki

Różnicowanie

• Ostre zapalenie szyjki macicy.
• Nowotwór szyjki macicy

Wywiad lekarski

• Najczęściej brak objawów
• Bardzo rzadko niewielkie krwawienia kontaktowe, np. po stosunku

Badanie fizykalne

• Zwykle brak odchyleń w badaniu przedmiotowym
• Może występować niewielkie krwawienie kontaktowe w trakcie wziernikowania

Badanie cytologiczne

• Badanie cytologiczne wymazu metodą klasyczną lub na podłożu płynnym (LBC)
  • obie metody są obecnie oferowane w ramach programu profilaktyki raka szyjki macicy
• Prawidłowe przygotowanie do badania cytologicznego obejmuje:
  • co najmniej 4 dni przed pobraniem wymazu cytologicznego nie należy stosować żadnych leków dopochwowych
  • od ostatniego badania ginekologicznego lub badania USG przezpochwowego powinien upłynąć co najmniej 1 dzień
  • nie należy zgłaszać się w czasie krwawienia miesiączkowego,
  • najlepiej zgłosić się nie wcześniej niż 4 dni po ostatnim dniu miesiączki i nie później niż 4 dni przed rozpoczęciem miesiączki
• Więcej informacji znajduje się w artykule: Cytologia szyjki macicy.

Test na obecność HPV

• Polega na wykonaniu testu HPV HR z genotypowaniem, który wykrywa DNA lub RNA wirusa brodawczaka ludzkiego o wysokim ryzyku onkogennym w wymazie z szyjki macicy
• Jest obecnie jedną z metod badania przesiewowego w ramach programu profilaktyki raka szyjki macicy
• Więcej informacji znajduje się w artykule: Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV).

Pacjentki w ciąży

• Postępowanie diagnostyczne przebiega według tych samych zasad, co poza ciążą.

Postępowanie w przypadku nieprawidłowego wyniku⁴

• W przypadku nieprawidłowego wyniku konieczne jest skierowanie do ginekologa
• Dalsze postępowanie zależy od wyniku i indywidualnego ryzyka, może obejmować: obserwację i powtórzenie badania, kolposkopię, kolposkopię z biopsją lub ewentualnie konizację diagnostyczną

Kolposkopia

• Kolposkopia, ewentualnie kolposkopia z biopsją
• Wskazania do kolposkopii obejmują:
  • nieprawidłowy wynik badania cytologicznego
  • wynik badania przesiewowego wskazujący na zakażenie HPV wysokiego ryzyka
  • krwawienie kontaktowe
• Kolposkopię wykonuje się w celu:
  • w przypadku wskazań do biopsji, określenia miejsca jej wykonania najbardziej podejrzewanego o obecność HGSIL
  • określenia stanu strefy transformacji i granicy między nabłonkiem płaskim a cylindrycznym
  • wykluczenia obecności inwazyjnego raka szyjki macicy
• Wskazania do kolposkopii z biopsją obejmują:
  • przed wykonaniem ablacji na podstawie danych dotyczących CIN z oceny kolposkopowej
  • niezgodność między cytologią a wynikiem badania kolposkopowego
  • weryfikacja histologiczną nietypowego wyniku oceny kolposkopowej

Konizacja diagnostyczna

• Konieczna tylko w rzadkich przypadkach
• Z reguły zamiast niej wykonuje się kolposkopię z biopsją
• Wiąże się z ryzykiem wcześniactwa i skrócenia szyjki macicy

Pacjentki w ciąży

• Łyżeczkowanie kanału szyjki macicy, biopsja endometrium, jak również zabiegi diagnostycznego wycięcia w przypadku braku podejrzenia zmian inwazyjnych, są przeciwwskazane
• Histologicznie potwierdzone zmiany śródnabłonkowe HSIL CIN2, HSIL CIN3 powinny być obserwowane co 12–24 tygodnie przy użyciu badań cytologicznych oraz kolposkopii na etapie eksperckim; dopuszczalne jest odroczenie badań do czasu minimum 4 tygodni po porodzie
• Elektroreseksja szyjki macicy typu loop electrosur-gical excision procedure (LEEP)/LLETZ może być wykonana u ciężarnej w warunkach szpitalnych do 15. tygodnia ciąży, ale wskazania do tego zabiegu są ograniczone do podejrzenia progresji obserwowanych zmian HSIL CIN3, mikroinwazji stwierdzonej w biopsji, podejrzenia inwazyjnego raka w przypadku wątpliwości na podstawie dotychczasowych wyników badań

Wskazania dla skierowania do specjalisty

• W przypadku nieprawdłowego wyniku badania przesiewowego celem ustalenia dalszego postępowania
• W przypadku cytologicznego, makroskopowego lub innego podejrzenia raka szyjki macicy
• W celu przeprowadzenia odpowiednich badań kontrolnych

Leczenie

Cele leczenia

• Zapobieganie rozwojowi raka szyjki macicy

Ogólne informacje o leczeniu

• Nie można przewidzieć, czy CIN przekształci się w raka szyjki macicy u danej pacjentki.
• Ponieważ ryzyko koreluje z ciężkością dysplazji, planowanie i rodzaj leczenia opiera się głównie na stadium dysplazji.

Leczenie

• Dalsze etapy i częstość kontroli oraz postępowanie diagnostyczne lub lecznicze w zależności od rozpoznania cytologicznego, a następnie histologicznego
  • etap leczenia zmian może obejmować krioterapię/laseroterapię/termoablację lub konizację z biopsją
  • badanie w kierunku HPV HR w przypadku nieprawidłowego wyniku cytologii powinno być wykonywane co 12 miesięcy, potem w przypadku ujemnego wyniku co 3 lata przez kolejne 25 lat lub częściej zgodnie z zaleceniem prowadzącego ginekologa i istniejących dodatkowych czynników wysokiego ryzyka
• Więcej informacji na temat algorytmów postępowania w przypadku nieprawidłowych wyników badania cytologicznego można znaleźć tutaj

Leczenie chirurgiczne

Ablacja laserowa

• Wadą jest brak możliwości oceny histologicznej oraz oceny marginesów resekcji
  • jeśli jednak dalsze kontrole opierają się na diagnostyce pod kątem HPV, nie jest to tak istotne.
• Procedura nie zwiększa ryzyka przedwczesnego porodu

Konizacja

• Podczas konizacji usuwana jest część szyjki macicy w kształcie stożka.
  • zabieg może być wykonany w znieczuleniu miejscowym lub ogólnym.
• Powikłania po zabiegu są niewielkie
  • wydzielina 5–6 tygodni po zabiegu jest zjawiskiem normalnym
  • krwawienia: w <5% przypadków, mogą wystąpić do 20 dni po zabiegu
  • zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu po głębokiej konizacji (skrócenie szyjki macicy)
  • zwężenie szyjki: u <2% pacjentek włóknista tkanka bliznowata, która może zablokować kanał szyjki macicy, krwiak zastoinowy macicy (wewnątrzmaciczne nagromadzenie krwi), rzadkie miesiączki (bardzo rzadko)

Histerektomia

• Utrzymujące się lub nawracające CIN 2–3/ACIS po wcześniejszym zabiegu konizacji/rekonizacji lub przy dodatkowych wskazaniach
• W leczeniu ACIS u kobiet, które zakończyły etap planowania rodziny

Profilaktyka

Profilaktyka pierwotna

Szczepienie przeciw HPV⁵

• Preparaty szczepionek przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego są zarejestrowane od ukończenia 9. roku życia, w schemacie 2-dawkowym (w wieku 9-14 lat) lub schemacie 3-dawkowym (w wieku >14 lat)
• Zgodnie z obowiązującym Programem Szczepień Ochornnych, jest szczepieniem zalecanym
  • w tym jako zalecane szczepienie ochronne, dla którego zakup szczepionek został objęty finansowaniem ministra właściwego do spraw zdrowia, osobom po ukończeniu 9. roku życia do ukończenia 14. roku życia
• Obecnie na polskim rynku dostępne są dwa preparaty szczepionek przeciw HPV
  • preparat dwuwalentny
    • zawiera antygeny typów HPV 16,18
    • zapobiega powstawaniu zmian przedrakowych i rakowi szyjki macicy
  • preparat dziewięciowalentny
    • zawiera antygeny typów HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58
    • zapobiega powstawaniu zmian przedrakowych i rakowi szyjki macicy
    • zapobiega także zmianom dysplastycznym oraz rakowi sromu, odbytnicy i kłykcinom kończystym
• Należy informować i aktywnie zachęcać do szczepień - na moment obecny nie należą do szczepień obowiązkowych
• Więcej informacji w artykule: Szczepienie przeciw wiusowi brodawczaka ludzkiego

Profilaktyka wtórna

• Profilaktyka wtórna oparta jest przede wszystkim na regularnych badaniach przesiewowych
  • prowadzone powszechnie i bezpłatnie w ramach profilaktycznego programu raka szyjki macicy
• Polegają na ocenie wymazu cytologicznego (metodą klasyczną lub na podłożu płynnym) oraz ocenie zakażenia wirusem HPV
• Kobiety po 65. roku życia należy motywować do dalszego uczestnictwa w badaniach przesiewowych w kierunku wczesnego wykrywania nowotworów. W przypadku kobiet po 65. roku życia z wielokrotnym ujemnym wynikiem cytologii z HPV można rozważyć zakończenie badań przesiewowych w kierunku nowotworu szyjki macicy.
• Pacjentki leczone z powodu nowotworu złośliwego szyjki macicy po zakończeniu kontroli onkologicznej ponownie mogą zostać objęte badaniami cytologicznymi
• U kobiet po całkowitej histerektomii nie udowodniono korzyści z badań przesiewowych, niezależnie od tego, czy są one oparte na cytologii, czy teście w kierunku HPV.
  • kobiety z dodatnim wynikiem testu w kierunku HPV po całkowitej histerektomii powinny nadal uczestniczyć w badaniach przesiewowych
  • kobiety po histerektomii nadszyjkowej powinny nadal uczestniczyć w badaniach przesiewowych

Program profilaktyki raka szyjki macicy⁶

• Program profilaktyki raka szyjki macicy oferuje bezpłatne badania przesiewowe dla pacjentek w wieku 25 - 64 lat, które nie miały badania cytologicznego w ciągu ostatnich 3 lat
• Obecnie dostępne są dwa rodzaje badań przesiewowych:
  
  • schemat tradycyjny
    • klasyczna cytologia
    • wykonywana co 3 lata
  • schemat nowy
    • test HPV HR z genotypowaniem, który wykrywa DNA lub RNA wirusa brodawczaka ludzkiego o wysokim ryzyku onkogennym
      • jeśli wynik testu HPV HR jest dodatni, z tej samej próbki wykonuje się dodatkowo cytologię na podłożu płynnym (LBC)
    • wykonywany jest co 5 lat
• W przypadku wyniku prawidłowego - kolejne badanie według schematu
• W przypadku wyniku prawidłowego, ale wysokiego ryzyka zmian - kolejne badanie po upływie 12 miesięcy
  • zakażenie wirusem HIV,
  • przyjmowanie leków immunosupresyjnych
  • zakażenie HPV typem wysokiego ryzyka
• W przypadku wyniku nieprawidłowego - konieczne badanie kolposkopowe i dalsza diagnostyka

Inne środki zapobiegawcze

• Rzucenie palenia
• Bezpieczniejsze współżycie
  • prezerwatywy zapewniają względną, ale nie stuprocentową ochronę przed zakażeniem HPV (ich skuteczność w tym przypadku szacuje się na około 70%)

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Zobacz tabela Zmiany przedrakowe szyjki macicy: naturalny przebieg zmian CIN u kobiet niebędących w ciąży.

Powikłania

• Wczesne powikłania po zabiegu konizacji
  • krwotoki około- i pooperacyjne
• Konizacje wiążą się z późniejszym zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego, niewydolnością szyjkową i okołoporodowego zgonu noworodka

Rokowanie

• Leczenie polegające na konizacji prowadzi do całkowitego wyleczenia w >95% przypadków, niezależnie od stopnia CIN
• Nawrót jest definiowany jako nowe nieprawidłowe wyniki badania cytologicznego, które pojawiają się po 2–3 prawidłowych wynikch badań po pierwszym dwuletnim okresie

Dalsze postępowanie

• Kontrolne badania w ramach programu przesiewowego raka szyjki macicy zgodnie z powszechnym schematem
• Indywidualne schematy badań w przypadku wcześniejszych nieprawidłowych wyników - zgodnie z zaleceniem prowadzącego ginekologa
• Dodatkowe badania szyjki macicy u kobiet w ciąży po zabiegu konizacji
  • wczesne kontrole w przypadku podejrzenia niewydolności szyjki macicy lub grożącego wcześniactwa

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentki?

• NALEŻY BEZWZGLĘDNIE ZACHĘCAĆ DO REGULARNYCH BADAŃ PRZESIEWOWYCH
  • badania przesiewowe w ramach programu profilaktycznego są bezpłatne
  • wyszukiwarka placówek oferujących badania w ramach profilaktycznego programu raka szyjki macicy oraz zapisy w formie elektronicznej znajdują się na stronie pacjent.gov
• Należy informować pacjentki, że zmiany przedrakowe, które wykrywają badania przesiewowe są uleczalne, a regularne kontrole zapobiegają rozwojowi raka szyjki macicy
• Podkreślić, że zmiany przedrakowe szyjki macicy są w większości bezobjawowe
• Informować i zachęcać do szczepień przeciw HPV
• Informować o roli zakażenia HPV w rozwoju raka szyjki macicy oraz innych czynnikach ryzyka raka i edukować na temat metod ich minimalizacji (np. stosowanie prezerwatyw, rzucenie palenia)

Informacje dla pacjentów

• Wymaz w kierunku raka szyjki macicy
• Rak szyjki macicy
• Zakażenie wirusem HPV
• Informacje na temat profilaktycznego programu raka szyjki macicy na stronie pacjent.gov

Źródła