Informacje ogólne

Definicja

• Grupa chorób charakteryzujących się pozakomórkowym odkładaniem nierozpuszczalnego materiału białkowego (amyloidu).¹
  • Nierozpuszczalne białka fibrylarne mają zawsze strukturę harmonijki beta.²
  • Makrofagi nie są w stanie przeprowadzić procesu fagocytozy białek w wystarczającym stopniu.
    • Odkładanie się białek prowadzi do upośledzenia czynności narządów, np. serca, nerek czy OUN.
• Nazwa „amyloid” pochodzi od greckiego ámylon – skrobia.
  • W badaniu laboratoryjnym amyloid po podaniu jodu zabarwia się na niebiesko, podobnie jak skrobia.³
• Powstawanie złogów białkowych może mieć różne przyczyny:⁴
  • Występowanie nieprawidłowych białek, np. w wyniku mutacji genu białka TTR.
  • Zwiększone gromadzenie się białek, np. beta–2–mikroglobuliny przy długotrwałej dializie (białko to nie ulega odfiltrowaniu podczas dializy) lub surowiczego amyloidu A jako białka ostrej fazy w przewlekłym zapaleniu.
  • Odkładanie się białek jako czynnik towarzyszący procesowi starzenia.
• Klasyfikacja na podstawie rodzaju nierozpuszczalnych białek fibrylarnych w złogach amyloidowych:
  • Obecnie znanych jest 9 podtypów.⁴
  • W krajach zachodnich około 2/3 wszystkich przypadków amyloidozy spowodowanych jest zwiększonym gromadzeniem się wolnych łańcuchów lekkich w monoklonalnych komórkach plazmatycznych.⁴
    • Amyloidoza łańcuchów lekkich AL związana jest ze szpiczakiem mnogim / MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance – gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu).
• Objawy kliniczne, rokowanie i rodzaje leczenia różnią się znacznie w zależności od postaci amyloidozy.⁵

Epidemiologia

• Zapadalność na amyloidozę układową w Anglii wynosi około 1:100 000.⁶
• Zapadalność na amyloidozę układową w krajach zachodnich szacuje się na 5–13:1 000 000.³
• Częstość występowania podtypów amyloidozy według brytyjskiego ośrodka ds. amyloidozy (National Amyloidosis Centre):⁴
  • 68% amyloidoza AL (łańcuchy lekkie).
  • 12% amyloidoza wtórna (AA) (prekursorem amyloidu A jest białko ostrej fazy SAA [serum amyloid A] w chorobach zapalnych).
  • 9,8% amyloidoza transtyretynowa (ATTR) (nieprawidłowo złożone białko TTR).
  • 1,8% amyloidoza A–Beta2–M (nadmierne gromadzenie beta–2–mikroglobuliny w wyniku długoterminowego dializowania).
  • 1,7% amyloidoza AFib (nieprawidłowo złożony fibrynogen).
  • Bardzo rzadkie przyczyny w pozostałych przypadkach.
• Częstość występowania podtypów różni się znacznie w zależności od lokalizacji na świecie.
  • Amyloidoza AA to najczęstszy podtyp w krajach rozwijających się z powodu dużej częstości występowania przewlekłych chorób zapalnych o podłożu infekcyjnym.³

Etiologia i patogeneza

• Fibryle amyloidowe to prawidłowo występujące białka lub ich zmutowane warianty, które zmieniły swoją strukturę trójwymiarową.
  • Powstawanie nierozpuszczalnych harmonijek beta fibryli, które odkładają się jako amyloid.⁴
  • Zaburzenia architektury narządu i prawdopodobnie także bezpośrednie działanie toksyczne na komórki.²

Czynniki predysponujące

• Przewlekłe choroby zapalne (rodzinna gorączka śródziemnomorska, reumatoidalne zapalenie stawów) lub przewlekłe infekcje (zapalenie kości i szpiku – osteomyelitis).
  • Zwiększone wytwarzanie białka ostrej fazy i tym samym ryzyko wystąpienia amyloidozy AA.
• Szpiczak mnogi / MGUS
  • Wytwarzanie monoklonalnych łańcuchów lekkich i tym samym ryzyko wystąpienia amyloidozy AL.
• Długotrwała dializoterapia
  • Retencja beta–2–mikroglobuliny i tym samym ryzyko amyloidozy A–beta2–M.
• Wywiad rodzinny
  • Dziedziczna amyloidoza z mutacją genu białka TTR.

ICD–10

• E85 Amyloidoza [skrobiawica].
• E85.0 Amyloidoza układowa dziedziczna lub rodzinna, postać nieneuropatyczna.
• E85.1 Amyloidoza dziedziczna lub rodzinna, postać nieneuropatyczna.
• E85.2 Amyloidoza dziedziczna lub rodzinna, nieokreślona.
• E85.3 Wtórna amyloidoza układowa.
• E85.4 Amyloidoza ograniczona do określonego narządu.
• E85.8 Inne postacie amyloidozy.
• E85.9 Amyloidoza, nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Ze względu na rzadkie występowanie choroby, amyloidoza jest często pomijana w diagnostyce różnicowej, ale powinna być brana pod uwagę, jeśli występują niżej wymienione objawy (zwłaszcza, gdy kilka z nich występuje jednocześnie:³
  • organomegalia (np. języka, śledziony, wątroby)
  • nowo występujący białkomocz o niejasnej przyczynie u pacjentów z przewlekłym stanem zapalnym
  • u pacjentów z MGUS / szpiczakiem mnogim
  • u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca i przerostem komory serca
  • neuropatia bez choroby podstawowej
  • zaburzenia wchłaniania.

Diagnostyka różnicowa

• Szpiczak mnogi/MGUS.
• Kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Niewydolność nerek / zespół nerczycowy z innej przyczyny.
• Inne przyczyny przewlekłej niewydolności serca, hepatomegalia, splenomegalia, neuropatia itp.

Wywiad lekarski

• Objawy występują z powodu obecności amyloidu w różnych narządach.
• Ze względu na niecharakterystyczny obraz objawów rozpoznanie jest zwykle opóźnione.
• Możliwe dolegliwości wynikające ze złogów amyloidu to:
  • zmęczenie, duszność wysiłkowa
  • biegunka, zaburzenia wchłaniania
  • utrata masy ciała
  • obrzęki
  • zespół cieśni nadgarstka.

Badanie fizykalne

• Organomegalia
  • Makroglosja. (macroglossia)
  • Czy wątroba lub śledziona są powiększone podczas palpacji (hepatomegalia, splenomegalia)?
• Obrzęki
  • Mogą wskazywać na niewydolność serca lub zespół nerczycowy.
• Neuropatia autonomiczna lub obwodowo–czuciowa.
• Objawy śluzówkowo–skórne 
  • Możliwe są wybroczyny, siniaki, skazy krwotoczne, guzki, grudki i blaszki.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Kreatynina
  • Występowanie cech niewydolności nerek.
• Testy paskowe do badania moczu / badanie ogólne moczu z oceną osadu moczu
  • białkomocz
  • zespół nerczycowy.
• CRP i OB
  • Zwykle podwyższone przy amyloidozie AA.
• EKG.
• Wolne łańcuchy lekkie w surowicy i moczu (kappa, lambda) oraz elektroforeza białek (proteinogram).
  • Wzrost przy amyloidozie AL.

Diagnostyka w placówce specjalistycznej / oddziale szpitalnym

• Złotym standardem przy stawianiu diagnozy jest biopsja dotkniętego narządu.
• Pobranie biopsji podskórnej tkanki tłuszczowej lub biopsji gruczołów ślinowych wargi dolnej lub gruczołów błony śluzowej przewodu pokarmowego jest również możliwe, szczególnie gdy nakłucie zajętego narządu jest zbyt ryzykowne.⁴
  • Biopsja podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha jest często pierwszym wyborem (czułość 70–80%).⁷
  • Barwienie czerwienią Kongo powoduje, że w świetle spolaryzowanym fibryle wykazują zieloną dwójłomność.⁸
  • Określanie typu fibryli metodą immunohistochemiczną.³
• Scyntygrafia z użyciem znakowanego surowiczego komponentu P amyloidu:
  • Identyfikacja i ocena ilościowa złogów amyloidów za pomocą scyntygrafii całego ciała w specjalistycznych ośrodkach (kilka w całej Europie).²
  • Nie nadaje się do wykrywania zmian w obrębie serca lub nerwów.²
• W przypadku amyloidozy AL z obecnością monoklonalnych łańcuchów lekkich konieczne jest wykluczenie szpiczaka mnogiego⁹
  • Biopsja szpiku kostnego.
• Zgodnie z decyzją konsensusu międzynarodowego sympozjum dotyczącego amyloidozy, wszyscy pacjenci, u których podejrzewa się amyloidozę, powinni być poddani badaniom przesiewowym pod kątem ewentualnego zajęcia następujących czterech narządów:¹⁰
  • Nerka
    • mocz z dobowej zbiórki: białkomocz >0,5 g/dobę.
  • Serce
    • średnia grubość ściany lewej komory >12 mm
    • podwyższony poziom NT–proBNP.
  • Wątroba
    • wymiar podłużny >15 cm (gdy nie stwierdzono niewydolności serca) lub 
    • poziom fosfatazy alkalicznej (ALP) ponad 1,5 razy większy od górnej granicy normy.
  • Nerwy
    • kliniczne cechy neuropatii obwodowej
    • kliniczne cechy neuropatii autonomicznej
      • zaburzenia erekcji
      • zaburzenia opróżniania żołądka
      • hipotensja ortostatyczna.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia amyloidozy konieczne skierowanie pacjenta do poradni specjalistycznej (wybór w zależności od podtypu amyloidozy i zajętych przez amyloid organów / ośrodka specjalistycznego ds. amyloidozy (w Polsce ośrodki leczenia amyloidozy AL i ATTR).

Leczenie

Cele leczenia

• Obecnie: zmniejszenie ilości białek prekursorowych, które odkładają się jako amyloid („koncepcja prekursor–produkt”).³
• Przyszłe cele, które aktualnie są jeszcze w fazie badań klinicznych:
  • Rozpuszczanie już istniejących złogów amyloidu poprzez znakowanie złogów przeciwciałami.²
  • Ingerencja w białka prekursorowe w celu ich stabilizacji i zapobiegania tworzeniu amyloidu.¹¹
  • Zapobieganie syntezie nieprawidłowych białek poprzez zastosowanie interferującego RNA (selektywna ingerencja w proces transkrypcji i translacji genów – „wyciszanie genów".¹²
• Leczenie objawowe manifestacji narządowych, np. farmakoterapia niewydolności serca.

Ogólne informacje o leczeniu

• Obecnie przy amyloidozie stosuje się przede wszystkim leczenie paliatywne.
• Leczenie zależy od podtypu.

Amyloidoza AL

• Cel: redukcja łańcuchów lekkich poprzez zwalczanie monoklonalnych komórek plazmatycznych.
• Sposób:
• Stratyfikacja pacjentów na różne grupy ryzyka.¹³
• W przypadku niskiego lub średniego ryzyka często stosuje się leczenie dużymi dawkami melfalanu, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych.¹⁴
• Obecnie stosuje się wiele nowych substancji, takich jak talidomid, bortezomib czy lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem.¹⁵

Amyloidoza AA

• Cel: obniżenie stężenia białka ostrej fazy – SAA w surowicy do prawidłowego poziomu.³
• Sposób:
  • Leczenie przyczynowej zapalnej choroby podstawowej:
  • przy chorobach reumatycznych stosuje się np. inhibitory TNF lub IL–1
  • przy rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej podaje się kolchicynę¹⁶
  • w leczeniu gruźlicy stosuje się antybiotykoterapię.

Amyloidoza ATTR (dziedziczna amyloidoza)

• Cel: zapobieganie powstawaniu nieprawidłowego białka TTR.
• Sposób:
  • przeszczep wątroby, gdzie w 99% syntetyzowane jest błędnie złożone białko TTR.¹⁷

Dalsze leczenie

• Chirurgiczne usuwanie miejscowych guzów amyloidowych.
• Dializa lub przeszczep nerki przy niewydolności nerek.

Zapobieganie

• Leczenie przewlekłych infekcji i przewlekłych chorób zapalnych.
• Odpowiednia terapia immunosupresyjna w chorobach reumatycznych wydaje się zmnieszać ryzyko rozwoju amyloidozy AA.³

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Przebieg zależy od podtypu amyloidozy.

Powikłania

• Hepatomegalia i splenomegalia.
• Makroglosja.
• Autonomiczna i obwodowa neuropatia.
• Zespół nerczycowy i niewydolność nerek.
• Kardiomiopatie, niewydolność serca, dusznica bolesna, arytmia i zaburzenia przewodzenia.
• Zespół cieśni nadgarstka.
• Bóle stawów.
• Zaburzenia wchłaniania, biegunka.

Rokowanie

• Rokowanie zależy od podtypu i rozprzestrzenienia się amyloidozy.
• Zajęcie serca i więcej niż 2 z 4 poniższych narządów wiąże się z gorszym rokowaniem:
  • nerka
  • wątroba
  • serce 
  • nerwy.³
• Mediana czasu przeżycia bez leczenia:¹⁸
  • amyloidoza AL: 6–12 miesięcy
  • amyloidoza AA: 3–4 lata.
• Mediana czasu przeżycia z leczeniem:¹⁹
  • amyloidoza AL: 3 lata
  • amyloidoza AA: 4 lata.
• Amyloidoza ATTR z przeszczepem wątroby
  • Wskaźnik przeżycia 20 lat: 55%.¹⁷
• Przy amyloidozie AA w zależności od stężenia amyloidu A w surowicy²⁰
  • >10 mg/l: wskaźnik przeżycia 10 lat: 40% (<10 mg/l – odpowiednio 90%).

Dalsze postępowanie

• Specjaliści powinni współpracować w trakcie leczenia między sobą oraz z lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej.
• Przy amyloidozie AA ważna jest optymalizacja leczenia choroby podstawowej.

Co powinno być przedmiotem kontroli?

• Należy regularnie badać stan narządów dotkniętych chorobą oraz zagrożonych amyloidozą i w razie potrzeby rozpocząć leczenie objawowe.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Pacjentów z amyloidozą AA należy informować o tym, że leczenie choroby podstawowej jest ważne dla opóźnienia progresji choroby.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Amyloidoza.

Ilustracje

USG nerek w Amyloidozie: Prawidłowa wielkość nerki, wysoka echogeniczność miąższu nerkowego, piramidy nerkowe słabo odgraniczone (chorobą podstawową jest nowotwór złośliwy z przerzutami do wątroby). Dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg.

Źródła

• Bustamante J.G., Zaidi SRH. Amyloidosis. [Updated 2023 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 01.2023, ncbi.nlm.nih.gov, dostęp 21.10.2023.

Piśmiennictwo

1. Falk R.H., Comenzo R.L., Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997, 337: 898–909, New England Journal of Medicine.
2. D'Aguanno V., Ralli M., Artico M., et al. Systemic Amyloidosis: a Contemporary Overview, Clin Rev Allergy Immunol 2019, www.ncbi.nlm.nih.gov.
3. Nienhuis H.L.A., Bijzet J., Hazenberg BPC. The Prevalence and Management of Systemic Amyloidosis in Western Countries, Kidney Dis (Basel) 2016, 2(1): 10-9, www.ncbi.nlm.nih.gov.
4. Wechalekar A.D., Gillmore J.D., Hawkins P.N. Systemic amyloidosis. Lancet 2016, 387(1038): 2641-54, www.ncbi.nlm.nih.gov.
5. Rajkumar S.V., Gertz M.A. Advances in the treatment of amyloidosis, N Engl J Med 2007, 356: 2413-5, PubMed.
6. Pinney J.H., Smith C.J., Taube J.B., et al. Systemic amyloidosis in England: an epidemiological study, Br J Haematol 2013,; 161(4): 525-32, www.ncbi.nlm.nih.gov.
7. Westermark P. Amyloid diagnosis, subcutaneous adipose tissue, immunohistochemistry and mass spectrometry, Amyloid 2011, 18:175, PubMed.
8. Sipe J.D., Benson M.D., Buxbaum J.N., et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis, Amyloid 2014, 21(4): 221-4, www.ncbi.nlm.nih.gov.
9. Gillmore J.D.1, Wechalekar A., Bird J, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis, Br J Haematol 2015, 168(2): 207-18, www.ncbi.nlm.nih.gov.
10. Gertz M.A., Comenzo R., Falk R.H., et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004, Am J Hematol 2005, 79(4): 319-28, www.ncbi.nlm.nih.gov.
11. Kristen A.V., Lehrke S., Buss S., et al. Green tea halts progression of cardiac transthyretin amyloidosis: an observational report, Clin Res Cardiol 2012, 101(10): 805-13, www.ncbi.nlm.nih.gov.
12. Coelho T., Adams D., Silva A., et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis, N Engl J Med 2013, 369(9): 819-29, www.ncbi.nlm.nih.gov.
13. Gatt M.E., Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era, Br J Haematol 2013, 160(5): 582-98, www.ncbi.nlm.nih.gov.
14. Skinner M., Sanchorawala V., Seldin D.C., et al. High-dose melphalan and autologous stem–cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8–year study.. Ann Intern Med 2004, 140(2): 85-92, www.ncbi.nlm.nih.gov.
15. Kastritis E. Dimopoulos M,A,. Recent advances in the management of AL Amyloidosis, Br J Haematol 2016, 172(2): 170-86, www.ncbi.nlm.nih.gov.
16. Lane T., Loeffler J.M., Rowczenio D.M., et al. AA amyloidosis complicating the hereditary periodic fever syndromes, Arthritis Rheum 2013, 65(4): 1116-21, www.ncbi.nlm.nih.gov.
17. Ericzon B.G., Wilczek H.E., Larsson M., et al. Liver Transplantation for Hereditary Transthyretin Amyloidosis: After 20 Years Still the Best Therapeutic Alternative?, Transplantation 2015, 99(9): 1846-54, www.ncbi.nlm.nih.gov.
18. Janssen S., Van Rijswijk M.H., Meijer S., et al. Systemic amyloidosis: a clinical survey of 144 cases, Neth J Med 1986, 29(11): 376-85, www.ncbi.nlm.nih.gov.
19. Hemminki K., Li X., Försti A., Sundquist J, et al. Incidence and survival in non–hereditary amyloidosis in Sweden, BMC Public Health 2012, 12: 974, www.ncbi.nlm.nih.gov.
20. Gillmore J.D.1, Lovat L.B., Persey M.R., et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein, Lancet 2001, 358(9275): 24-9, www.ncbi.nlm.nih.gov.
21. Nakamura T., Higashi S., Tomoda K., et al. Etanercept can induce resolution of renal deterioration in patients with amyloid A amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis, Clin Rheumatol 2010,; 29(12): 1395-401, www.ncbi.nlm.nih.gov.
22. Pettersson T., Kantonen J., Matikainen S., et al. Setting up TRAPS. Ann Med 2012, 44(2): 109-18, www.ncbi.nlm.nih.gov.

Opracowanie

• Sławomir Chlabicz (redaktor)
• Krzysztof Studziński (recenzent)
• Tomasz Tomasik (redaktor)
• Lino Witte (recenzent/redaktor)