Document version compare

Informacje ogólne

Definicja

Grupa chorób charakteryzujących się pozakomórkowym odkładaniem nierozpuszczalnego materiału białkowego (amyloidu).¹
- Nierozpuszczalne białka fibrylarne mają zawsze strukturę harmonijki beta.²
- Makrofagi nie są w stanie przeprowadzić procesu fagocytozy białek w wystarczającym stopniu.
  - Odkładanie się białek prowadzi do ~~ograniczenia~~upośledzenia czynności narządów, np. serca, nerek czy OUN.
Nazwa „amyloid” pochodzi od greckiego ámylon – skrobia.
- W badaniu laboratoryjnym amyloid po podaniu jodu zabarwia się na niebiesko, podobnie jak skrobia.³
Powstawanie złogów białkowych może mieć różne przyczyny:⁴
- Występowanie nieprawidłowych białek, np. w wyniku mutacji genu białka TTR.
- Zwiększone gromadzenie się białek, np. beta–2–mikroglobuliny przy długotrwałej dializie (białko to nie ulega odfiltrowaniu podczas dializy) lub surowiczego amyloidu A jako białka ostrej fazy w przewlekłym zapaleniu.
- Odkładanie się białek jako czynnik towarzyszący procesowi starzenia.
Klasyfikacja na podstawie rodzaju nierozpuszczalnych białek fibrylarnych w złogach amyloidowych:
- Obecnie znanych jest 9 podtypów.⁴
- W krajach zachodnich około 2/3 wszystkich przypadków amyloidozy spowodowanych jest zwiększonym gromadzeniem się wolnych łańcuchów lekkich w monoklonalnych komórkach plazmatycznych.⁴
  - Amyloidoza łańcuchów lekkich AL związana jest ze szpiczakiem mnogim / MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance – gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu).
Objawy kliniczne, rokowanie i rodzaje leczenia różnią się znacznie w zależności od postaci amyloidozy.⁵

Epidemiologia

Zapadalność na amyloidozę układową w Anglii wynosi około 1:100 000.⁶
Zapadalność na amyloidozę układową w krajach zachodnich szacuje się na 5–13:1 000 000.³
Częstość występowania podtypów amyloidozy według brytyjskiego ośrodka ds. amyloidozy (National Amyloidosis Centre):⁴
- 68% amyloidoza AL (łańcuchy lekkie).
- 12% amyloidoza wtórna (AA) (prekursorem amyloidu A jest białko ostrej fazy SAA [serum amyloid A] w chorobach zapalnych).
- 9,8% amyloidoza transtyretynowa (ATTR) (nieprawidłowo złożone białko TTR).
- 1,8% amyloidoza A–Beta2–M (nadmierne gromadzenie beta–2–mikroglobuliny w wyniku długoterminowego dializowania).
- 1,7% amyloidoza AFib (nieprawidłowo złożony fibrynogen).
- Bardzo rzadkie przyczyny w pozostałych przypadkach.
Częstość występowania podtypów różni się znacznie w zależności od lokalizacji na świecie.
- Amyloidoza AA to najczęstszy podtyp w krajach rozwijających się z powodu dużej częstości występowania przewlekłych chorób zapalnych o podłożu infekcyjnym.³

Etiologia i patogeneza

Fibryle amyloidowe to prawidłowo występujące białka lub ich zmutowane warianty, które zmieniły swoją strukturę trójwymiarową.
- Powstawanie nierozpuszczalnych harmonijek beta fibryli, które odkładają się jako amyloid.⁴
- Zaburzenia architektury narządu i prawdopodobnie także bezpośrednie działanie toksyczne na komórki.²

Czynniki predysponujące

Przewlekłe choroby zapalne (rodzinna gorączka śródziemnomorska, reumatoidalne zapalenie stawów) lub przewlekłe infekcje (zapalenie kości i szpiku – osteomyelitis).
- Zwiększone wytwarzanie białka ostrej fazy i tym samym ryzyko wystąpienia amyloidozy AA.
Szpiczak mnogi / MGUS
- Wytwarzanie monoklonalnych łańcuchów lekkich i tym samym ryzyko wystąpienia amyloidozy AL.
Długotrwała dializoterapia
- Retencja beta–2–mikroglobuliny i tym samym ryzyko amyloidozy A–beta2–M.
Wywiad rodzinny
- Dziedziczna amyloidoza z mutacją genu białka TTR.

ICD–10

E85 Amyloidoza [skrobiawica].
E85.0 Amyloidoza układowa dziedziczna lub rodzinna, postać nieneuropatyczna.
E85.1 Amyloidoza dziedziczna lub rodzinna, postać nieneuropatyczna.
E85.2 Amyloidoza dziedziczna lub rodzinna, nieokreślona.
E85.3 Wtórna amyloidoza układowa.
E85.4 Amyloidoza ograniczona do określonego narządu.
E85.8 Inne postacie amyloidozy.
E85.9 Amyloidoza, nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

Ze względu na rzadkie występowanie choroby, amyloidoza jest często pomijana w diagnostyce różnicowej, ale powinna być brana pod uwagę, jeśli występują niżej wymienione objawy (zwłaszcza, gdy kilka z nich występuje jednocześnie:³
- organomegalia (np. języka, śledziony, wątroby)
- nowo występujący białkomocz o niejasnej przyczynie u pacjentów z przewlekłym stanem zapalnym
- u pacjentów z MGUS / szpiczakiem mnogim
- u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca i przerostem komory serca
- neuropatia bez choroby podstawowej
- zaburzenia wchłaniania.

Diagnostyka różnicowa

Szpiczak mnogi/MGUS.
Kłębuszkowe zapalenie nerek.
Niewydolność nerek / zespół nerczycowy z innej przyczyny.
Inne przyczyny przewlekłej niewydolności serca, hepatomegalia, splenomegalia, neuropatia itp.

Wywiad lekarski

Objawy występują z powodu obecności amyloidu w różnych narządach.
Ze względu na niecharakterystyczny obraz objawów rozpoznanie jest zwykle opóźnione.
Możliwe dolegliwości wynikające ze złogów amyloidu to:
- ~~znużenie~~zmęczenie, duszność wysiłkowa
- biegunka, zaburzenia wchłaniania
- utrata masy ciała
- obrzęki
- zespół cieśni nadgarstka.

Badanie fizykalne

Organomegalia
- Makroglosja. (macroglossia)
- Czy wątroba lub śledziona są powiększone podczas palpacji (hepatomegalia, splenomegalia)?
Obrzęki
- Mogą wskazywać na niewydolność serca lub zespół nerczycowy.
Neuropatia autonomiczna lub obwodowo–czuciowa.
Objawy śluzówkowo–skórne
- Możliwe są wybroczyny, siniaki, skazy krwotoczne, guzki, grudki i blaszki.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

Kreatynina
- Występowanie cech niewydolności nerek.
Testy paskowe do badania moczu / badanie ogólne moczu z oceną osadu moczu
- białkomocz
- zespół nerczycowy.
CRP i OB
- Zwykle podwyższone przy amyloidozie AA.
EKG.
Wolne łańcuchy lekkie w surowicy i moczu (kappa, lambda) oraz elektroforeza białek (proteinogram).
- Wzrost przy amyloidozie AL.

Diagnostyka w placówce specjalistycznej / oddziale szpitalnym

Złotym standardem przy stawianiu diagnozy jest biopsja dotkniętego narządu.
Pobranie biopsji podskórnej tkanki tłuszczowej lub biopsji gruczołów ślinowych wargi dolnej lub gruczołów błony śluzowej przewodu pokarmowego jest również możliwe, szczególnie gdy nakłucie zajętego narządu jest zbyt ryzykowne.⁴
- Biopsja podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha jest często pierwszym wyborem (czułość 70–80%).⁷
- Barwienie czerwienią Kongo powoduje, że w świetle spolaryzowanym fibryle wykazują zieloną dwójłomność.⁸
- Określanie typu fibryli metodą immunohistochemiczną.³
Scyntygrafia z użyciem znakowanego surowiczego komponentu P amyloidu:
- Identyfikacja i ocena ilościowa złogów amyloidów za pomocą scyntygrafii całego ciała w specjalistycznych ośrodkach (kilka w całej Europie).²
- Nie nadaje się do wykrywania zmian w obrębie serca lub nerwów.²
W przypadku amyloidozy AL z obecnością monoklonalnych łańcuchów lekkich konieczne jest wykluczenie szpiczaka mnogiego⁹
- Biopsja szpiku kostnego.
Zgodnie z decyzją konsensusu międzynarodowego sympozjum dotyczącego amyloidozy, wszyscy pacjenci, u których podejrzewa się amyloidozę, powinni być poddani badaniom przesiewowym pod kątem ewentualnego zajęcia następujących czterech narządów:¹⁰
- Nerka
  - mocz z dobowej zbiórki: białkomocz >0,5 g/dobę.
- Serce
  - średnia grubość ściany lewej komory >12 mm
  - podwyższony poziom NT–proBNP.
- Wątroba
  - wymiar podłużny >15 cm (gdy nie stwierdzono niewydolności serca) lub
  - poziom fosfatazy alkalicznej (ALP) ponad 1,5 razy większy od górnej granicy normy.
- Nerwy
  - kliniczne cechy neuropatii obwodowej
  - kliniczne cechy neuropatii autonomicznej
    - zaburzenia erekcji
    - zaburzenia opróżniania żołądka
    - hipotensja ortostatyczna.

Wskazania do skierowania do specjalisty

W przypadku podejrzenia amyloidozy konieczne skierowanie pacjenta do poradni specjalistycznej (wybór w zależności od podtypu amyloidozy i zajętych przez amyloid organów / ośrodka specjalistycznego ds. amyloidozy (w Polsce ośrodki leczenia amyloidozy AL i ATTR).

Leczenie

Cele leczenia

Obecnie: zmniejszenie ilości białek prekursorowych, które odkładają się jako amyloid („koncepcja prekursor–produkt”).³
Przyszłe cele, które aktualnie są jeszcze w fazie badań klinicznych:
- Rozpuszczanie już istniejących złogów amyloidu poprzez znakowanie złogów przeciwciałami.²
- Ingerencja w białka prekursorowe w celu ich stabilizacji i zapobiegania tworzeniu amyloidu.¹¹
- Zapobieganie syntezie nieprawidłowych białek poprzez zastosowanie interferującego RNA (selektywna ingerencja w proces transkrypcji i translacji genów – „wyciszanie genów".¹²
Leczenie objawowe manifestacji narządowych, np. farmakoterapia niewydolności serca.

Ogólne informacje o leczeniu

Obecnie przy amyloidozie stosuje się przede wszystkim leczenie paliatywne.
Leczenie zależy od podtypu.

Amyloidoza AL

Cel: redukcja łańcuchów lekkich poprzez zwalczanie monoklonalnych komórek plazmatycznych.
Sposób:

Stratyfikacja pacjentów na różne grupy ryzyka.¹³
W przypadku niskiego lub średniego ryzyka często stosuje się leczenie dużymi dawkami melfalanu, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych.¹⁴
Obecnie stosuje się wiele nowych substancji, takich jak talidomid, bortezomib czy lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem.¹⁵

Amyloidoza AA

Cel: obniżenie stężenia białka ostrej fazy – SAA w surowicy do prawidłowego poziomu.³
Sposób:
- Leczenie przyczynowej zapalnej choroby podstawowej:

Amyloidoza ATTR (dziedziczna amyloidoza)

Cel: zapobieganie powstawaniu nieprawidłowego białka TTR.
Sposób:
- przeszczep wątroby, gdzie w 99% syntetyzowane jest błędnie złożone białko TTR.¹⁷

Dalsze leczenie

Chirurgiczne usuwanie miejscowych guzów amyloidowych.
Dializa lub przeszczep nerki przy niewydolności nerek.

Zapobieganie

Leczenie przewlekłych infekcji i przewlekłych chorób zapalnych.
Odpowiednia terapia immunosupresyjna w chorobach reumatycznych wydaje się zmnieszać ryzyko rozwoju amyloidozy AA.³

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

Przebieg zależy od podtypu amyloidozy.

Powikłania

Hepatomegalia i splenomegalia.
Makroglosja.
Autonomiczna i obwodowa neuropatia.
Zespół nerczycowy i niewydolność nerek.
Kardiomiopatie, niewydolność serca, dusznica bolesna, arytmia i zaburzenia przewodzenia.
Zespół cieśni nadgarstka.
Bóle stawów.
Zaburzenia wchłaniania, biegunka.

Rokowanie

Rokowanie zależy od podtypu i rozprzestrzenienia się amyloidozy.
Zajęcie serca i więcej niż 2 z 4 poniższych narządów wiąże się z gorszym rokowaniem:
- nerka
- wątroba
- serce
- nerwy.³
Mediana czasu przeżycia bez leczenia:¹⁸
- amyloidoza AL: 6–12 miesięcy
- amyloidoza AA: 3–4 lata.
Mediana czasu przeżycia z leczeniem:¹⁹
- amyloidoza AAL: 3 lata
- amyloidoza AA: 4 lata.
Amyloidoza ATTR z przeszczepem wątroby
- Wskaźnik przeżycia 20 lat: 55%.¹⁷
Przy amyloidozie AA w zależności od stężenia amyloidu A w surowicy²⁰
- >10 mg/l: wskaźnik przeżycia 10 lat: 40% (<10 mg/l – odpowiednio 90%).

Dalsze postępowanie

Specjaliści powinni współpracować w trakcie leczenia między sobą oraz z lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej.
Przy amyloidozie AA ważna jest optymalizacja leczenia choroby podstawowej.

Co powinno być przedmiotem kontroli?

Należy regularnie badać stan narządów dotkniętych chorobą oraz zagrożonych amyloidozą i w razie potrzeby rozpocząć leczenie objawowe.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

Pacjentów z amyloidozą AA należy informować o tym, że leczenie choroby podstawowej jest ważne dla opóźnienia progresji choroby.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

Amyloidoza.

Ilustracje

Amyloidoza: prawidłowa wielkość nerki, wysoka echogeniczność miąższu nerkowego, piramidy nerkowe słabo odgraniczone (gdy chorobą podstawową jest nowotwór złośliwy z przerzutami do wątroby). Dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg

USG nerek w Amyloidozie: Prawidłowa wielkość nerki, wysoka echogeniczność miąższu nerkowego, piramidy nerkowe słabo odgraniczone (chorobą podstawową jest nowotwór złośliwy z przerzutami do wątroby). Dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg.

Źródła

Bustamante J.G., Zaidi SRH. Amyloidosis. [Updated 2023 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 01.2023, ncbi.nlm.nih.gov, dostęp 21.10.2023.

Piśmiennictwo

Falk R.H., Comenzo R.L., Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997, 337: 898–909, New England Journal of Medicine.
D'Aguanno V., Ralli M., Artico M., et al. Systemic Amyloidosis: a Contemporary Overview, Clin Rev Allergy Immunol 2019, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Nienhuis H.L.A., Bijzet J., Hazenberg BPC. The Prevalence and Management of Systemic Amyloidosis in Western Countries, Kidney Dis (Basel) 2016, 2(1): 10-9, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Wechalekar A.D., Gillmore J.D., Hawkins P.N. Systemic amyloidosis. Lancet 2016, 387(1038): 2641-54, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Rajkumar S.V., Gertz M.A. Advances in the treatment of amyloidosis, N Engl J Med 2007, 356: 2413-5, PubMed.
Pinney J.H., Smith C.J., Taube J.B., et al. Systemic amyloidosis in England: an epidemiological study, Br J Haematol 2013,; 161(4): 525-32, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Westermark P. Amyloid diagnosis, subcutaneous adipose tissue, immunohistochemistry and mass spectrometry, Amyloid 2011, 18:175, PubMed.
Sipe J.D., Benson M.D., Buxbaum J.N., et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis, Amyloid 2014, 21(4): 221-4, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Gillmore J.D.1, Wechalekar A., Bird J, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis, Br J Haematol 2015, 168(2): 207-18, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Gertz M.A., Comenzo R., Falk R.H., et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004, Am J Hematol 2005, 79(4): 319-28, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Kristen A.V., Lehrke S., Buss S., et al. Green tea halts progression of cardiac transthyretin amyloidosis: an observational report, Clin Res Cardiol 2012, 101(10): 805-13, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Coelho T., Adams D., Silva A., et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis, N Engl J Med 2013, 369(9): 819-29, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Gatt M.E., Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era, Br J Haematol 2013, 160(5): 582-98, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Skinner M., Sanchorawala V., Seldin D.C., et al. High-dose melphalan and autologous stem–cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8–year study.. Ann Intern Med 2004, 140(2): 85-92, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Kastritis E. Dimopoulos M,A,. Recent advances in the management of AL Amyloidosis, Br J Haematol 2016, 172(2): 170-86, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Lane T., Loeffler J.M., Rowczenio D.M., et al. AA amyloidosis complicating the hereditary periodic fever syndromes, Arthritis Rheum 2013, 65(4): 1116-21, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Ericzon B.G., Wilczek H.E., Larsson M., et al. Liver Transplantation for Hereditary Transthyretin Amyloidosis: After 20 Years Still the Best Therapeutic Alternative?, Transplantation 2015, 99(9): 1846-54, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Janssen S., Van Rijswijk M.H., Meijer S., et al. Systemic amyloidosis: a clinical survey of 144 cases, Neth J Med 1986, 29(11): 376-85, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Hemminki K., Li X., Försti A., Sundquist J, et al. Incidence and survival in non–hereditary amyloidosis in Sweden, BMC Public Health 2012, 12: 974, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Gillmore J.D.1, Lovat L.B., Persey M.R., et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein, Lancet 2001, 358(9275): 24-9, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Nakamura T., Higashi S., Tomoda K., et al. Etanercept can induce resolution of renal deterioration in patients with amyloid A amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis, Clin Rheumatol 2010,; 29(12): 1395-401, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Pettersson T., Kantonen J., Matikainen S., et al. Setting up TRAPS. Ann Med 2012, 44(2): 109-18, www.ncbi.nlm.nih.gov.

Opracowanie

Sławomir Chlabicz (redaktor)

Krzysztof Studziński (recenzent)
Tomasz Tomasik (redaktor)
Lino Witte (recenzent/redaktor)

Amyloidoza

Streszczenie