Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Rodzinna gorączka śródziemnomorska to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie.
• Amyloidoza wiąże się z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością.
• Najczęściej chorują mieszkańcy wschodnich regionów Morza Śródziemnego (Turcja, Bliski Wschód, Afryka Północna, kraje arabskie, Armenia, rzadziej Włochy i Grecja).¹
• Choroba charakteryzuje się występującymi sporadycznymi epizodami przebiegającymi z gorączką i zapaleniem błon surowiczych (otrzewnej, opłucnej, błon maziowych).¹
• Choć wzmianki o rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej można znaleźć już w Biblii, jednak po raz pierwszy jej obraz kliniczny został opisany po raz pierwszy w 1945 roku.
• W zależności od objawów wyróżnić można trzy postaci choroby:
• Typ 1: opisany w tym artykule obraz kliniczny.
• Typ 2: niewydolność nerek spowodowana przez złogi amyloidowe, ale bez typowych epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.
• Typ 3: występowanie mutacji, jednak bez obecności epizodów gorączki i uszkodzenia nerek.

Epidemiologia

• Głównie we wschodnich regionach Morza Śródziemnego, gdzie chorobowość wynosi od 1:200 do 1:1000.²
  • Nosicielami mutacji genowych są często osoby pochodzenia sefardyjsko–żydowskiego, tureckiego, ormiańskiego, arabskiego, greckiego i włoskiego.³
• W przypadku osób spoza basenu Morza Śródziemnego chorobowość utrzymuje się na bardzo niskim poziomie.
• U około połowy pacjentów objawy występują przed ukończeniem 4. roku życia, u około 80% przed ukończeniem 20. roku życia.²

Etiologia i patogeneza

• Gen odpowiedzialny za rodzinną gorączkę śródziemnomorską znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 16 i koduje białko, pirynę (gr. pyros – gorączka), zwane także marenostryną (łac. mare nostrum – Morze Śródziemne).
  • Gen ten nosi nazwę MEFV (Mediterranean Fever).
• Gen wykryto w 1997 roku.
  • Powiązane z nim białko można znaleźć wyłącznie w granulocytach.
• Przyczyną typowych ataków bólu jest zapalenie błon surowiczych w różnych obszarach: zapalenie otrzewnej (peritonitis), zapalenie opłucnej (pleuritis), zapalenie błony maziowej (synovitis).
• Nawracające epizody zapalenia otrzewnej mogą spowodować zrosty, które w dłuższej perspektywie powodują niekiedy niedrożność jelit i zmniejszenie płodności u kobiet.
• Wtórna amyloidoza (amyloidoza AA) zajmuje głównie nerki i w przypadku braku leczenia, poprzez zespół nerczycowy, może doprowadzić do mocznicy (uremii).
  • złogi amyloidowe powodujące zaburzenia czynności narządów można znaleźć także w układzie krwionośnym i sercu, układzie pokarmowym, tarczycy, śledzionie, jądrach – jest to najczęściej występujące powikłanie.
  • amyloidoza wiąże się z gorszymi rokowaniami i wyższą śmiertelnością.

Czynniki predysponujące

• Pochodzenie etniczne.

ICD–10

• E85.0 Amyloidoza układowa dziedziczna lub rodzinna, postać nieneuropatyczna (rodzinna gorączka śródziemnomorska).

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie kliniczne można postawić na podstawie:
  • pochodzenia etnicznego
  • typowych objawów klinicznych 
  • stwierdzonej odpowiedzi na kolchicynę.
• Kryteria diagnostyczne Tel Hashomer dla rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.
  • kryteria duże:
    
    • Typowe napady – nawracające (co najmniej 3 tego samego typu), gorączkowe (temperatura w odbycie powyżej 38^oC) i krótkie (trwające od 12 godzin do 3 dni).
    • Zapalenie otrzewnej (uogólnione).
    • Zapalenie opłucnej (jednostronne) lub zapalenie osierdzia.
    • Zapalenie pojedynczego stawu (biodrowego, kolanowego, skokowego).
    • Gorączka jako jedyny objaw.
  • kryteria małe:
    • 1–3 niepełne napady (bolesne i nawracające, różniące się od typowych napadów w jednej lub dwóch cechach), dotyczące jednej lub więcej z poniższych lokalizacji:
      • brzuch
      • klatka piersiowa
      • staw.
    • Ból kończyn dolnych po wysiłku.
    • Dobra odpowiedź na kolchicynę.
  • dodatkowe kryteria:
    • Dodatni wywiad rodzinny w kierunku rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.
    • Odpowiednie pochodzenie etniczne.
    • Wiek poniżej 20 lat w momencie wystąpienia choroby.
    • Cechy napadów:
      • ciężkie, wymagające leżenia w łóżku
      • spontaniczna remisja
      • okresy bezobjawowe
      • przejściowa odpowiedź zapalna z 1 lub więcej nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych: leukocytoza, przyspieszony OB, zwiększone stężenie białka SAA (Serum Amyloid A) i/lub fibrynogenu.
    • Okresowy białkomocz lub krwiomocz.
    • Laparotomia zwiadowcza, która nie wykazała patologii lub usunięcie prawidłowego wyrostka robaczkowego.
    • Pokrewieństwo wśród rodziców.
  • w celu rozpoznania spełnione powinny być:
    • przynajmniej jedno duże kryterium lub
    • przynajmniej dwa małe kryteria lub
    • przynajmniej jedno małe kryterium wraz z pięcioma dodatkowymi kryteriami.
• Pozytywna wartość predykcyjna analizy genetycznej wynosi 70–80%.
• wynika to z heterogeniczności genetycznej i niepełnej penetracji genu.
• Rozpoznanie powinno zostać postawione przez lekarzy z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (np. specjalistów reumatologii/reumatologii dziecięcej).⁴

Diagnostyka różnicowa

• Ostry brzuch: ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, wgłobienie jelita, perforacja wrzodu żołądka.
• Ostra porfiria przerywana.
• Nawracające zapalenie trzustki.
• Toczeń rumieniowaty układowy oraz zapalenie naczyń.
• Migrena brzuszna.

Wywiad

• Typowymi objawami klinicznymi rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej są krótkie (trwające od 12 godzin do 3 dni) epizody gorączki, którym towarzyszą objawy zapalenia otrzewnej lub rzadziej zapalenia opłucnej lub zapalenia błony maziowej stawów.¹
• U 90–95% pacjentów występują bóle brzucha, które pojawiają się nagle w trakcie rzutu gorączki i stanowią dominujący objaw choroby.⁵ 
  • mogą przy tym wystąpić zarówno biegunka, jak i zaparcia.¹
• Pacjenci należą do etnicznej grupy ryzyka.
• Pomiędzy epizodami osoby dotknięte dolegliwościami są całkowicie zdrowe.¹
• U 80% chorych pierwsze epizody występują przed ukończeniem 20. roku życia.²
• Nawroty występują zazwyczaj w odstępach od 1 tygodnia do kilku miesięcy.
  • Częstotliwość występowania epizodów jest różna u poszczególnych pacjentów.¹
• Pacjenci zazwyczaj nie potrafią wskazać wydarzenia wyzwalającego, ale u niektórych epizody występują po dużym obciążeniu fizycznym lub psychicznym.⁴
• W trakcie leczenia kolchicyną epizod rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej może przebiegać również bez gorączki.¹
• U ponad połowy pacjentów występują objawy prodromalne, takie jak drażliwość, zawroty głowy, zmiany odczuwania smaku i obniżony apetyt.⁶

Badanie fizykalne

• Gorączka, typowo 38–40^oC.¹
• Często w badaniu fizykalnym obserwuje się dodatni objaw Blumberga i wzdęcia brzucha.
  • w związku z tym obraz może fałszywie wskazywać na ostre zapalenie wyrostka robaczkowego.
  • śledziona jest powiększona u 30–50% pacjentów.¹
• Możliwe jest również ostre zapalenie stawów, z zajęciem dużych stawów, najczęściej biodrowych, kolanowych lub skokowych.³
  • najczęściej można zaobserwować je u osób z Afryki Północnej¹ i u Żydów Sefardyjskich.³
  • zwykle przyjmuje formę zapalenia jednego stawu, rzadko większej ich liczby.³
  • zapalenie stawów może w nielicznych przypadkach utrzymywać się przewlekle i prowadzić do trwałego uszkodzenia stawów.
• Zapalenie opłucnej występuje u 30% pacjentów, zwykle jednostronne i z reguły ustępuje w ciągu kilku godzin lub dni.
  • często związane jest z bólem w klatce piersiowej, nasilającym się podczas głębokich oddechów i kaszlu.
  • występuje częściej u Ormian, Japończyków i Włochów.³
• Lekko tkliwa, rumieniowa wysypka przypominająca różę, zlokalizowana jest zwykle w okolicy goleni, stawów skokowych, stóp i bioder, występuje nawet u 40% chorych (częściej u Żydów)³ i zanika samoistnie.
  •  antybiotykoterapia nie jest konieczna.
• Rzadziej stwierdza się zapalenie stawów krzyżowo–biodrowych, zapalenie wielostawowe mniejszych stawów, zapalenie osierdzia, bóle mięśni lub zajęcie moszny.

Badania uzupełniające

• Podczas epizodów choroby wykrywalne są podwyższone markery stanu zapalnego:
  • OB
  • CRP
  • surowiczy amyloid A (SAA)
  • leukocytoza (z neutrofilią).
• Dalsza diagnostyka
  • wyniki badania rentgenowskiego lub tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha nie są specyficzne ani diagnostyczne, ale mogą być pomocne w postawieniu diagnozy.

Badania genetyczne

• Opisano około 300 mutacji genu MEFV, ale większość najczęściej występujących mutacji znajduje się w eksonie 10 kodującym domenę B30.2/SPRY w C–końcowym regionie białka.⁷
• Rozpowszechnienie mutacji jest zależne od badanej populacji.¹
• Około 10% pacjentów, u których zdiagnozowano rodzinną gorączkę śródziemnomorską, nie ma mutacji w genie MEFV.³

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku klinicznego podejrzenia choroby
  • rozpoznanie powinno zostać postawione przez specjalistów w dziedzinie rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (np. reumatologa, reumatologa dziecięcego, a często także przez współpracowników, którzy sami pochodzą z regionu śródziemnomorskiego).⁴
• Raz w roku pacjenci powinni odbywać konsultacje u specjalisty w dziedzinie rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (reumatologa/reumatologa dziecięcego).⁴

Leczenie

Cele leczenia

• Unikanie niesprowokowanych ostrych napadów.
• Minimalizacja subklinicznego zapalenia pomiędzy napadami.
• Unikanie wzrostu stężenia amyloidu A w surowicy.
• Unikanie powikłań długoterminowych.

Ogólne informacje o leczeniu

• Kolchicyna jest zalecanym lekiem dla pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską.
  • zastosowanie pozarejestracyjne (off-label).
• Odpowiedź kliniczna na kolchicynę prawie zawsze jest uznawana za diagnostyczną.^3,8
• Kolchicyna może znacząco wpływać na przebieg epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.⁹
  • Całkowitą lub częściową remisję napadów uzyskuje się odpowiednio u 65% i 30% pacjentów, a tylko 5% nie odpowiada na leczenie.
  • W przypadku częściowej odpowiedzi na leczenie, napady są zwykle krótsze i łagodniejsze, przy czym nadal istnieje dobra ochrona przed amyloidozą.
• Celem leczenia jest całkowite uniknięcie epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej oraz minimalizacja subklinicznego zapalalenia.⁴

Farmakoterapia

Stosowanie przewlekłe – kolchicyna

• Po postawieniu rozpoznania należy niezwłocznie rozpocząć leczenie kolchicyną.⁴
• Jeśli nadal występują epizody rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, należy zwiększyć dawkę kolchicyny.⁴
  
  • dawka początkowa wynosi 1–1,5 mg kolchicyny na dobę u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat, 0,5–1 mg na dobę u dzieci w wieku 5–10 lat oraz 0,5 mg lub mniej na dobę u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
  • Częste kontrole leczenia w pierwszych 3–6 miesiącach.⁴
• Dawka stosowana długoterminowo u dorosłych wynosi od 0,5 mg do 2 mg, zwykle 1 mg na dobę.
  • dawka dobowa może zostać podzielona na kilka dawek.
  • w stanach większego stresu fizycznego i psychicznego, które mogą wywołać ataki rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, zasadne może być czasowe zwiększenie dawki kolchicyny.⁴
• W czasie okołokoncepcyjnym, ciąży lub karmienia piersią, nie należy odstawiać kolchicyny.⁴
  • kolchicyna nie powoduje częstszego występowania poronień ani wad rozwojowych.⁴
    • Przyjmowanie kolchicyny w czasie ciąży nie jest wskazaniem do amniopunkcji.⁴
• W przypadku pacjentek z rodzinną gorączką śródziemnomorską nieleczonych kolchicyną, odsetek wad rozwojowych jest wyższy.⁴
• Leki metabolizowane przez cytochrom 3A4 (np. makrolidy, ketokonazol, werapamil, cyklosporyna, statyny) mogą wchodzić w interakcje zwiększające stężenie kolchicyny nawet o 200–300%, należy zatem unikać ich równoczesnego stosowania.⁴
• Przedawkowanie kolchicyny może spowodować skurcze w obrębie jamy brzusznej, wymioty oraz biegunkę, z czasem również odwodnienie, wstrząs, ostrą niewydolność nerek, niewydolność wątroby oraz napady drgawkowe.⁴
• Możliwe skutki niepożądane kolchicyny: biegunka, ból brzucha, nudności i wymioty, rzadziej odwracalna cytopenia, mioneuropatia, rumień.
  • wypadanie włosów jest objawem wskazującym na zatrucie.
• Dawka śmiertelna wynosi 0,5–1 mg/kg m.c., brak specyficznych metod detoksykacji.
• U około 5% pacjentów kolchicyna nie jest w stanie zapobiegać epizodom gorączki.

Inne leki

• Leki biologiczne są zalecane u pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską o przebiegu opornym na kolchicynę (1 lub więcej epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej w miesiącu przez okres dłuższy niż 6 miesięcy pomimo prawidłowego przestrzegania zaleceń).⁴
• Istnieją badania na małych grupach pacjentów, u których skuteczne było leczenie blokerami IL–1: rilonaceptem, kanakinumabem i anakinrą, a także inhibitorami TNF–alfa.⁴
• Podczas takiego leczenia należy kontynuować podawanie kolchicyny (o ile jest tolerowana), ponieważ obniża to ryzyko wystąpienia amyloidozy.⁴

Amyloidoza AA

• Jest najbardziej niebezpiecznym powikłaniem rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej i wiąże się z niewydolnością nerek oraz zwiększoną śmiertelnością.⁴
• Amyloidozę AA należy zatem leczyć największą tolerowaną dawką kolchicyny.⁴
• Leki biologiczne należy zastosować, jeśli leczenie kolchicyną jest niewystarczające.⁴
• Nie można w ten sposób zlikwidować powstałych już złogów amyloidu, ale można zapobiec dalszemu pogarszaniu się stanu pacjenta.

Ostry epizod rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej⁴

• Należy wykluczyć inne przyczyny objawów epizodu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, przede wszystkim w sytuacji, gdy jego przebieg jest inny niż zazwyczaj (np. zapalenie wyrostka robaczkowego).
• W momencie epizodu choroby nie należy zmieniać dawki kolchicyny (jej zwiększenie nie wpływa na sukces terapeutyczny).⁴
• Zaleca się leczenie objawowe NLPZ.
• Glikokortykosteroidy mogą skrócić czas trwania epizodów, ale zwiększają częstotliwość ich występowania.
  • prowadzą do złagodzenia objawów przedłużającego się gorączkowego bólu mięśni.
• Opcją leczenia mogą być również NLPZ lub antagoniści IL–1.⁴

Badania kontrolne

• Kontrola leczenia powinna być prowadzona co najmniej raz na 6 miesięcy; zadanie to w części może przejąć lekarz POZ.⁴
• Monitorowane powinny być następujące aspekty:
  • skuteczność leczenia (brak epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, amyloidozy AA i objawów zapalenia).
  • toksyczność kolchicyny (pogorszenie czynności wątroby i nerek, łysienie, neutropenia oraz neuropatia obwodowa).
  • przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.
• Podczas badań kontrolnych należy sprawdzać następujące parametry laboratoryjne:⁴
  • morfologia krwi z rozmazem
  • CRP
  • surowiczy amyloid A (SAA) – badanie nie będące w koszyku świadczeń gwarantowanych w POZ
  • próby wątrobowe: AST, ALT
  • czynność nerek: eGFR
  • CK
  • mocz pod kątem białkomoczu.
• Jeśli stężenie enzymów wątrobowych wzrośnie do wartości dwukrotnie przekraczającej normę, należy zmniejszyć dawkę kolchicyny oraz wykluczyć inne przyczyny zaburzeń funkcji wątroby.⁴
• W przypadku zaburzeń czynności nerek istnieje ryzyko zatrucia - należy odpowiednio dostosować dawkę kolchicyny.
• Zalecana jest coroczna kontrola u reumatologa lub lekarza, który zlecił leczenie kolchicyną.⁴

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Nawracające epizody przebiegające zwykle z gorączką oraz bólami brzucha.¹
• U pacjentów, u których napady nie wystąpiły w ciągu 5 lat i którzy nie wykazują wzrostu stężenia amyloidu, w porozumieniu z prowadzącym specjalistą można rozważyć zmniejszenie dawki kolchicyny.⁴
  • należy jednak nadal regularnie przeprowadzać badania kontrolne.

Powikłania

• Postępująca wtórna amyloidoza (amyloidoza AA) może mieć przebieg śmiertelny¹⁰, ale leczenie kolchicyną znacznie zmniejsza to ryzyko.
• Przewlekłe zapalenia stawów opisano u 5% pacjentów (przede wszystkim spondyloartropatia, zapalenie stawów krzyżowo–biodrowych oraz zapalenie pojedynczego stawu obwodowego).
  • w przypadku tego powikłania zastosowanie kolchicyny nie zawsze jest wystarczające.
  • konieczne może być podanie leków modyfikujących przebieg choroby (disease–modifying antirheumatic drugs – DMARDs) i leków biologicznych, a także dostawowe iniekcje glikokortykosteroidów.⁴
• Przewlekły charakter dolegliwości może stanowić obciążenie psychologiczne dla pacjenta.

Rokowanie

• Decydujące dla rokowania jest wystąpienie amyloidozy.
• Ryzyko rozwoju amyloidozy AA u pacjentów nieleczonych wynosi do 60% w ciągu 40 lat życia.
• W przypadku amyloidozy opisywana jest schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu trwającym dekady, ale także już u małych dzieci.
• U pacjentów, u których nie rozwinie się amyloidoza, długość życia nie różni się w stosunku do populacji ogólnej.

Opracowanie

• Krzysztof Studziński (recenzent)
• Tomasz Tomasik (redaktor)
• Til Uebel (recenzent/redaktor)
• Marlies Karsch–Völk (recenzent/redaktor)
• Kirsten Zimmermann (recenzent/redaktor)