Informacje ogólne
Definicja
- Rodzinna gorączka śródziemnomorska to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie.
- Amyloidoza wiąże się z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością.
- Najczęściej chorują mieszkańcy wschodnich regionów Morza Śródziemnego (Turcja, Bliski Wschód, Afryka Północna, kraje arabskie, Armenia, rzadziej Włochy i Grecja).1
- Choroba charakteryzuje się występującymi sporadycznymi epizodami przebiegającymi z gorączką i zapaleniem bł
onyonsurowiczejsurowiczych (otrzewnej, opłucnej, błon maziowych).1 - Choć wzmianki o rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej można znaleźć już w Biblii, jednak po raz pierwszy jej obraz kliniczny został opisany po raz pierwszy w 1945 roku.
- W zależności od objawów wyróżnić można trzy postaci choroby:
- Typ 1: opisany w tym artykule obraz kliniczny.
- Typ 2: niewydolność nerek spowodowana przez złogi amyloidowe, ale bez typowych epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.
- Typ 3: występowanie mutacji, jednak bez obecności epizodów gorączki i uszkodzenia nerek.
Epidemiologia
- Głównie we wschodnich regionach Morza Śródziemnego, gdzie chorobowość wynosi od 1:200 do 1:1000.2
- Nosicielami mutacji genowych są często osoby pochodzenia sefardyjsko–żydowskiego, tureckiego, ormiańskiego, arabskiego, greckiego i włoskiego.3
- W przypadku osób spoza basenu Morza Śródziemnego chorobowość utrzymuje się na bardzo niskim poziomie.
- U około połowy pacjentów objawy występują przed ukończeniem 4. roku życia, u około 80% przed ukończeniem 20. roku życia.2
Etiologia i patogeneza
- Gen odpowiedzialny za rodzinną gorączkę śródziemnomorską znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 16 i koduje białko, pirynę (gr. pyros – gorączka), zwane także marenostryną (łac. mare nostrum – Morze Śródziemne).
- Gen ten nosi nazwę MEFV (Mediterranean Fever).
- Gen wykryto w 1997 roku.
- Powiązane z nim białko można znaleźć wyłącznie w granulocytach.
- Przyczyną typowych ataków bólu jest zapalenie błon surowiczych w różnych obszarach: zapalenie otrzewnej (peritonitis), zapalenie opłucnej (pleuritis), zapalenie błony maziowej (synovitis).
- Nawracające epizody zapalenia otrzewnej mogą spowodować zrosty, które w dłuższej perspektywie powodują niekiedy niedrożność jelit i zmniejszenie płodności u kobiet.
- Wtórna amyloidoza (amyloidoza AA) zajmuje głównie nerki i w przypadku braku leczenia, poprzez zespół nerczycowy, może doprowadzić do mocznicy (uremii).
Zzłogi amyloidowe powodujące zaburzenia czynności narządów można znaleźć także w układzie krwionośnym i sercu, układzie pokarmowym, tarczycy, śledzionie, jądrach – jest to najczęściej występujące powikłanie.Amyloidozaamyloidoza wiąże się z gorszymi rokowaniami i wyższą śmiertelnością.
Czynniki predysponujące
- Pochodzenie etniczne.
ICD–10
- E85.0 Amyloidoza układowa dziedziczna lub rodzinna, postać nieneuropatyczna (rodzinna gorączka śródziemnomorska).
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
- Rozpoznanie kliniczne można postawić na podstawie:
- pochodzenia etnicznego
- typowych objawów klinicznych
- stwierdzonej odpowiedzi na kolchicynę.
- Kryteria diagnostyczne Tel Hashomer dla rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.
Kryteriakryteria duże:
- Typowe napady – nawracające (co najmniej 3 tego samego typu), gorączkowe (temperatura w odbycie powyżej 38oC) i krótkie (trwające od 12 godzin do 3 dni).
- Zapalenie otrzewnej (uogólnione).
- Zapalenie opłucnej (jednostronne) lub zapalenie osierdzia.
- Zapalenie pojedynczego stawu (biodrowego, kolanowego, skokowego).
- Gorączka jako jedyny objaw.
Kryteriakryteria małe:- 1–3 niepełne napady (bolesne i nawracające, różniące się od typowych napadów w jednej lub dwóch cechach), dotyczące jednej lub więcej z poniższych lokalizacji:
- brzuch
- klatka piersiowa
- staw.
- Ból kończyn dolnych po wysiłku.
- Dobra odpowiedź na kolchicynę.
- 1–3 niepełne napady (bolesne i nawracające, różniące się od typowych napadów w jednej lub dwóch cechach), dotyczące jednej lub więcej z poniższych lokalizacji:
Dodatkowedodatkowe kryteria:- Dodatni wywiad rodzinny w kierunku rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.
- Odpowiednie pochodzenie etniczne.
- Wiek poniżej 20 lat w momencie wystąpienia choroby.
- Cechy napadów:
- ciężkie, wymagające leżenia w łóżku
- spontaniczna remisja
- okresy bezobjawowe
- przejściowa odpowiedź zapalna z 1 lub więcej nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych: leukocytoza, przyspieszony OB, zwiększone stężenie białka SAA (Serum Amyloid A) i/lub fibrynogenu.
- Okresowy białkomocz lub krwiomocz.
- Laparotomia zwiadowcza, która nie wykazała patologii lub usunięcie prawidłowego wyrostka robaczkowego.
- Pokrewieństwo wśród rodziców.
Ww celu rozpoznania spełnione powinny być:- przynajmniej jedno
lub więcejduże kryterium lub - przynajmniej dwa
lub więcejmałekryteriumkryteria lub - przynajmniej jedno
lub więcejmałe kryterium wraz z pięcioma dodatkowymi kryteriami.
- przynajmniej jedno
- Pozytywna wartość predykcyjna analizy genetycznej wynosi 70–80%.
Wynikawynika to z heterogeniczności genetycznej i niepełnej penetracji genu.- Rozpoznanie powinno zostać postawione przez lekarzy z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (np. specjalistów reumatologii/reumatologii dziecięcej).4
Diagnostyka różnicowa
PstryOstry brzuch: ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, wgłobienie jelita, perforacja wrzodu żołądka.- Ostra porfiria przerywana.
- Nawracające zapalenie trzustki.
- Toczeń rumieniowaty układowy oraz zapalenie naczyń.
- Migrena brzuszna.
Wywiad
- Typowymi objawami klinicznymi rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej są krótkie (trwające od 12 godzin do 3 dni) epizody gorączki, którym towarzyszą objawy zapalenia otrzewnej lub rzadziej zapalenia opłucnej lub zapalenia błony maziowej stawów.1
- U 90–95% pacjentów występują bóle brzucha, które pojawiają się nagle w trakcie rzutu gorączki i stanowią dominujący objaw choroby.5
- Pacjenci należą do etnicznej grupy ryzyka.
- Pomiędzy epizodami osoby dotknięte dolegliwościami są całkowicie zdrowe.1
- U 80% chorych pierwsze epizody występują przed ukończeniem 20. roku życia.2
- Nawroty występują zazwyczaj w odstępach od 1 tygodnia do kilku miesięcy.
- Częstotliwość występowania epizodów jest różna u poszczególnych pacjentów.1
- Pacjenci zazwyczaj nie potrafią wskazać wydarzenia wyzwalającego, ale u niektórych epizody występują po dużym obciążeniu fizycznym lub psychicznym.4
PrzyWleczeniutrakcie leczenia kolchicyną epizod rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej może przebiegać również bez gorączki.1- U ponad połowy pacjentów występują objawy prodromalne, takie jak drażliwość, zawroty głowy, zmiany odczuwania smaku i obniżony apetyt.6
Badanie fizykalne
- Gorączka, typowo 38–40oC.1
- Często w badaniu fizykalnym obserwuje się dodatni objaw Blumberga i wzdęcia brzucha.
Ww związku z tym obraz może fałszywie wskazywać na ostre zapalenie wyrostka robaczkowego.Śśledziona jest powiększona u 30–50% pacjentów.1
- Możliwe jest również ostre zapalenie stawów, z zajęciem dużych stawów, najczęściej biodrowych, kolanowych lub skokowych.3
Najcznajczęściej można zaobserwować je u osób z Afryki Północnej1 i u Żydów Sefardyjskich.3Zwyklezwykle przyjmuje formę zapalenia jednego stawu, rzadko większej ich liczby.3Zapaleniezapalenie stawów może w nielicznych przypadkach utrzymywać się przewlekle i prowadzić do trwałego uszkodzenia stawów.
- Zapalenie opłucnej występuje u 30% pacjentów, zwykle jednostronne i z reguły ustępuje w ciągu kilku godzin lub dni.
Czczęsto związane jest z bólem w klatce piersiowej, nasilającym się podczas głębokich oddechów i kaszlu.Wystwystępuje częściej u Ormian, Japończyków i Włochów.3
- Lekko tkliwa, rumieniowa wysypka przypominająca różę, zlokalizowana jest zwykle w okolicy goleni, stawów skokowych, stóp i bioder, występuje nawet u 40% chorych (częściej u Żydów)3 i zanika samoistnie.
-
Antybiotykoterapiaantybiotykoterapia nie jest konieczna.
-
- Rzadziej stwierdza się zapalenie stawów krzyżowo–biodrowych, zapalenie wielostawowe mniejszych stawów, zapalenie osierdzia, bóle mięśni lub zajęcie moszny.
Badania uzupełniające
- Podczas epizodów choroby wykrywalne są podwyższone markery stanu zapalnego:
- Dalsza diagnostyka
Wynikiwyniki badania rentgenowskiego lub tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha nie są specyficzne ani diagnostyczne, ale mogą być pomocne w postawieniu diagnozy.
Badania genetyczne
- Opisano około 300 mutacji genu MEFV, ale większość najczęściej występujących mutacji znajduje się w eksonie 10 kodującym domenę B30.2/SPRY w C–końcowym regionie białka.7
- Rozpowszechnienie mutacji jest zależne od badanej populacji.1
- Około 10% pacjentów, u których zdiagnozowano rodzinną gorączkę śródziemnomorską, nie ma mutacji w genie MEFV.3
Wskazania do skierowania do specjalisty
- W przypadku klinicznego podejrzenia choroby
Rozpoznanierozpoznanie powinno zostać postawione przez specjalistów w dziedzinie rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (np. reumatologa, reumatologa dziecięcego, a często także przez współpracowników, którzy sami pochodzą z regionu śródziemnomorskiego).4
- Raz w roku pacjenci powinni odbywać konsultacje u specjalisty w dziedzinie rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (reumatologa/reumatologa dziecięcego).4
Leczenie
Cele leczenia
- Unikanie niesprowokowanych ostrych napadów.
- Minimalizacja subklinicznego zapalenia pomiędzy napadami.
- Unikanie wzrostu stężenia amyloidu A w surowicy.
- Unikanie powikłań długoterminowych.
Ogólne informacje o leczeniu
- Kolchicyna jest zalecanym lekiem dla pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską.
Zastosowaniezastosowanie pozarejestracyjne (off-label).
- Odpowiedź kliniczna na kolchicynę prawie zawsze jest uznawana za diagnostyczną.3,8
- Kolchicyna może znacząco wpływać na przebieg epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.9
- Całkowitą lub częściową remisję napadów uzyskuje się odpowiednio u 65% i 30% pacjentów, a tylko 5% nie odpowiada na leczenie.
- W przypadku częściowej odpowiedzi na leczenie, napady są zwykle krótsze i łagodniejsze, przy czym nadal istnieje dobra ochrona przed amyloidozą.
- Celem leczenia jest całkowite uniknięcie epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej oraz minimalizacja subklinicznego zapalalenia.4
Farmakoterapia
Stosowanie przewlekłe – kolchicyna
- Po postawieniu rozpoznania należy niezwłocznie rozpocząć leczenie kolchicyną.4
- Jeśli nadal występują epizody rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, należy zwiększyć dawkę kolchicyny.4
Dawkadawka początkowa wynosi 1–1,5 mg kolchicyny na dobę u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat, 0,5–1 mg na dobę u dzieci w wieku 5–10 lat oraz 0,5 mg lub mniej na dobę u dzieci w wieku poniżej 5 lat.- Częste kontrole leczenia w pierwszych 3–6 miesiącach.4
- Dawka stosowana długoterminowo u dorosłych wynosi od 0,5 mg do 2 mg, zwykle 1 mg na dobę.
Dawkadawka dobowa może zostać podzielona na kilka dawek.Ww stanach większego stresu fizycznego i psychicznego, które mogą wywołać ataki rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, zasadne może być czasowe zwiększenie dawki kolchicyny.4
- W czasie okołokoncepcyjnym, ciąży lub karmienia piersią, nie należy odstawiać kolchicyny.4
- W przypadku pacjentek z rodzinną gorączką śródziemnomorską nieleczonych kolchicyną, odsetek wad rozwojowych jest wyższy.4
- Leki metabolizowane przez cytochrom 3A4 (np. makrolidy, ketokonazol, werapamil, cyklosporyna, statyny) mogą wchodzić w interakcje zwiększające stężenie kolchicyny nawet o 200–300%, należy zatem unikać ich równoczesnego stosowania.4
- Przedawkowanie kolchicyny może spowodować skurcze w obrębie jamy brzusznej, wymioty oraz biegunkę, z czasem również odwodnienie, wstrząs, ostrą niewydolność nerek, niewydolność wątroby oraz napady drgawkowe.4
- Możliwe skutki niepożądane kolchicyny: biegunka, ból brzucha, nudności i wymioty, rzadziej odwracalna cytopenia, mioneuropatia, rumień.
Wypadaniewypadanie włosów jestjużobjawem wskazującym na zatrucie.
- Dawka śmiertelna wynosi 0,5–1 mg/kg m.c., brak specyficznych metod detoksykacji.
- U około 5% pacjentów kolchicyna nie jest w stanie zapobiegać epizodom gorączki.
Inne leki
- Leki biologiczne są zalecane u pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską o przebiegu opornym na kolchicynę (1 lub więcej epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej w miesiącu przez okres dłuższy niż 6 miesięcy pomimo prawidłowego przestrzegania zaleceń).4
- Istnieją badania na małych grupach pacjentów, u których skuteczne było leczenie blokerami IL–1: rilonaceptem, kanakinumabem i anakinrą, a także inhibitorami TNF–alfa.4
- Podczas takiego leczenia należy kontynuować podawanie kolchicyny (o ile jest tolerowana), ponieważ obniża to ryzyko wystąpienia amyloidozy.4
Amyloidoza AA
- Jest najbardziej niebezpiecznym powikłaniem rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej i wiąże się z niewydolnością nerek oraz zwiększoną śmiertelnością.4
- Amyloidozę AA należy zatem leczyć największą tolerowaną dawką kolchicyny.4
- Leki biologiczne należy zastosować, jeśli leczenie kolchicyną jest niewystarczające.4
- Nie można w ten sposób zlikwidować powstałych już złogów amyloidu, ale można zapobiec dalszemu pogarszaniu się stanu pacjenta.
Ostry epizod rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej4
- Należy wykluczyć inne przyczyny objawów epizodu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, przede wszystkim w sytuacji, gdy jego przebieg jest inny niż zazwyczaj (np. zapalenie wyrostka robaczkowego).
- W momencie epizodu choroby nie należy zmieniać dawki kolchicyny (jej zwiększenie nie wpływa na sukces terapeutyczny).4
- Zaleca się leczenie objawowe NLPZ.
- Glikokortykosteroidy mogą skrócić czas trwania epizodów, ale zwiększają częstotliwość ich występowania.
Prowadzprowadzą do złagodzenia objawów przedłużającego się gorączkowego bólu mięśni.
- Opcją leczenia mogą być również NLPZ lub antagoniści IL–1.4
Badania kontrolne
- Kontrola leczenia powinna być
realizowanaprowadzona co najmniej raz na 6 miesięcy; zadanie to w części może przejąć lekarz POZ.4 - Monitorowane powinny być następujące aspekty:
Skutecznoskutecznośćterapeutycznaleczenia (brak epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, amyloidozy AA i objawów zapalenia).Toksycznotoksyczność kolchicyny (pogorszenie czynności wątroby i nerek, łysienie, neutropenia oraz neuropatia obwodowa).Przestrzeganieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta.
- Podczas badań kontrolnych należy sprawdzać następujące parametry laboratoryjne:4
- morfologia krwi z rozmazem
- CRP
- surowiczy amyloid A (SAA) – badanie nie będące w koszyku świadczeń gwarantowanych w POZ
- próby wątrobowe: AST, ALT
- czynność nerek: eGFR
- CK
- mocz pod kątem białkomoczu.
- Jeśli stężenie enzymów wątrobowych wzrośnie do wartości dwukrotnie przekraczającej normę, należy zmniejszyć dawkę kolchicyny oraz wykluczyć inne przyczyny zaburzeń funkcji wątroby.4
- W przypadku zaburzeń czynności nerek istnieje ryzyko zatrucia
;- należy odpowiednio dostosować dawkę kolchicyny. - Zalecana jest coroczna kontrola u reumatologa lub lekarza, który zlecił leczenie kolchicyną.4
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
- Nawracające epizody przebiegające zwykle z gorączką oraz bólami brzucha.1
- U pacjentów, u których napady nie wystąpiły w ciągu 5 lat i którzy nie wykazują wzrostu stężenia amyloidu, w porozumieniu z prowadzącym specjalistą można rozważyć zmniejszenie dawki kolchicyny.4
Nalenależy jednak nadal regularnie przeprowadzać badania kontrolne.
Powikłania
- Postępująca wtórna amyloidoza (amyloidoza AA) może mieć przebieg śmiertelny10, ale leczenie kolchicyną znacznie zmniejsza to ryzyko.
- Przewlekłe zapalenia stawów opisano u 5% pacjentów (przede wszystkim spondyloartropatia, zapalenie stawów krzyżowo–biodrowych oraz zapalenie pojedynczego stawu obwodowego).
Ww przypadku tego powikłania zastosowanie kolchicyny nie zawsze jest wystarczające.Koniecznekonieczne może być podanie leków modyfikujących przebieg choroby (disease–modifying antirheumatic drugs – DMARDs) i leków biologicznych, a także dostawowe iniekcje glikokortykosteroidów.4
- Przewlekły charakter dolegliwości może stanowić obciążenie psychologiczne dla pacjenta.
Rokowanie
- Decydujące dla rokowania jest wystąpienie amyloidozy.
- Ryzyko rozwoju amyloidozy AA u pacjentów nieleczonych wynosi do 60% w ciągu 40 lat życia.
- W przypadku amyloidozy opisywana jest schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu trwającym dekady, ale także już u małych dzieci.
- U pacjentów, u których nie rozwinie się amyloidoza, długość życia nie różni się w stosunku do populacji ogólnej.
Źródła
Piśmiennictwo
- Ben–Chetrit E., Levy M. Familial Mediterranean Fever. Lancet 1998, 351: 659, PMID: 9500348, www.thelancet.com
- Henderson C. et al. Monogenic autoinflammatory diseases: new insights into clinical aspects and pathogenesis, Curr Opin Rheumatol 2010, 22(5): 567-78, doi: 10.1097/BOR.0b013e32833ceff4, www.ncbi.nlm.nih.gov
- Bhatt H. et al. Familial Mediterranean fever In: StatPearls. Treasure Island (FPL): StatPearls Publishing 01.2023, aktulizacja 30.06.2023, www.ncbi.nlm.nih.gov
- Ozen S., Demirkaya E., Erer B., et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2016, 75: 644-51, doi:10.1136/annrheumdis-2015-208690, ard.bmj.com
- Sohar E., et al. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967, 43: 227, PMID: 5340644, www.amjmed.com
- Lidar M., Yaqubov M., Zaks N et al. The prodrome: a prominent yet overlooked pre–attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol 2006, 33: 1089-92, PMID: 16755655, www.ncbi.nlm.nih.gov
- Milhavet F., Cuisset L., Hoffman H.M. et al. The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions, Hum Mutat 2008, 29: 803-8, PMID: 18409191, onlinelibrary.wiley.com
- Livneh A. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever, Arthritis Rheum. 1997, 40(10): 1879-85, doi:10.1002/art.1780401023, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Grateau G., Pêcheux C., Cazeneuve C., et al. Clinical versus genetic diagnosis of familial Mediterranean fever, QJM. 2000;93:223-229, PMID: 10787450, www.ncbi.nlm.nih.gov
- van der Hilst J.C., Simon A., Drenth J.P. Hereditary periodic fever and reactive amyloidosis, Clin Exp Med 2005, 5: 87-98, PMID: 16284730, www.ncbi.nlm.nih.gov
Opracowanie
- Krzysztof Studziński (recenzent)
- Tomasz Tomasik (redaktor)
- Til Uebel (recenzent/redaktor)
- Marlies Karsch–Völk (recenzent/redaktor)
- Kirsten Zimmermann (recenzent/redaktor)