Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Porfirie to niejednorodna grupa dziedzicznych chorób metabolicznych, które są najczęściej dziedziczone w sposób autosomalny dominujący i mają niską penetrację kliniczną.
  • Ich wspólną cechą jest to, że jeden z ośmiu enzymów syntezy hemu ma defekt genetyczny, a tym samym zmienioną aktywność.
• Najczęstsze postaci to ostra porfiria przerywana (acute intermittent porphyria — AIP), porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda — PCT) i protoporfiria erytropoetyczna (erythropoietic protoporphyria — EPP) 
• Ostrą porfirię przerywaną zalicza się do grupy ostrych porfirii wątrobowych.
• Przy ostrej porfirii przerywanej (AIP) występuje zmniejszona aktywność trzeciego enzymu syntezy hemu, deaminazy porfobilinogenu (PBGD), czyli syntetazy hydroksymetylobilanu (HMBS).
• Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ale tylko u 10–20% nosicieli mutacji występują objawy kliniczne.
• W przypadku zwiększonego zapotrzebowania na hem, nagromadzenie metabolitów może prowadzić do ostrych napadów z objawami nerwowo-trzewnymi, takimi jak silny ból brzucha, niedowłady, objawy psychiczne (objawy depresji, zaburzeń osobowości, bezsenność, omamy wzrokowe i słuchowe, śpiączka, a rzadko występują objawy ostrej psychozy), nadciśnienie tętnicze, tachykardia i inne.¹

Częstość występowania

• Zapadalność na AIP w Europie: około 1:20 000²
  • Ujawnienie się choroby: zwykle po okresie dojrzewania, w około 80% dotyczy płci żeńskiej.^2-3
• Zapadalność na PCT w Europie: około 1:10 000²
• Zapadalność na EPP w Europie: około 1:50 000–1:75 000²

Etiologia i patogeneza

• Ze względu na defekt genetyczny deaminazy porfobilinogenu (PBGD), przy wzmożonym zapotrzebowaniu na hemoglobinę (np. podczas przyjmowania niektórych leków, infekcji, gorączki, itp.) dochodzi do akumulacji prekursorów porfiryn — kwasu delta-aminolewulinowego (ALA) i porfobilinogenu (PBG).
• Przy AIP aktywność PBGD jest zmniejszona nawet o 50%.
  • Oznacza to, że w normalnych warunkach biosynteza hemu może być utrzymana.
  • W przypadku, gdy czynniki wywołujące spowodują wzrost biosyntezy hemu, enzym nie „nadąża” już za metabolizmem i dochodzi do akumulacji prekursorów porfiryn.⁴
  • Choroba wywołuje zatem objawy kliniczne dopiero po aktywacji wątrobowej syntezy hemu.
• Objawy AIP można wytłumaczyć uszkodzeniem neuronów. Dokładny sposób powstawania tego uszkodzenia nie został jeszcze dostatecznie wyjaśniony.
  • Obecne badania sugerują między innymi oksydacyjne uszkodzenie mitochondriów i synaps, wywołane wysokim poziomem ALA.
  • Innymi czynnikami wywołującymi mogą być metaboliczne dysfunkcje cytochromów i innych białek hemowych.⁵

Czynniki predysponujące

• Wszystkie sytuacje, które zwiększają zapotrzebowanie organizmu na hem.⁶
• Jednym z najczęstszych czynników wywołujących jest przyjmowanie leków metabolizowanych przez układ cytochromu P450 lub układ ALAS1 w wątrobie. Obejmuje to wiele powszechnie stosowanych leków (leki można sprawdzić w bazie danych EPNET).
  • zakażenia/zapalenia
  • post/dieta niskowęglowodanowa
  • stres
  • wahania progesteronu
  • alkohol
  • palenie⁷

ICD-10

• E80 Zaburzenia przemian porfiryn i bilirubiny
  • E80.2 Porfirie inne

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Zwiększone wydalanie prekursorów porfiryn ALA i PBG w moczu w połączeniu z charakterystycznymi objawami⁶
• Wykluczenie innych ostrych porfirii, zwłaszcza dziedzicznej koproporfirii (hereditary coproporphyria — HCP) i porfirii mieszanej (variegate porphyria — PV) za pomocą badań biochemicznych osocza i kału.
• Rozpoznanie jest zwykle potwierdzane przez analizę DNA.

Diagnostyka różnicowa

• Inne ostre porfirie, tj. głównie dziedziczna koproporfiria (HCP) i porfiria mieszana (PV), mogą wykazywać taki sam obraz ostrych objawów jak AIP. Są one klinicznie nie do odróżnienia.
  • Przy HCP i PV mogą również występować objawy skórne w postaci pęcherzy i skóry podatnej na urazy w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych.
  • W celu zapewnienia wiarygodnego rozróżnienia między ostrymi porfiriami wymagane jest pełne badanie biochemiczne. 
• Inne przyczyny ostrego brzucha, niedowładów, objawów psychiatrycznych
• Zatrucie ołowiem
• Zespół Guillaina-Barrégo⁸

Wywiad lekarski i badanie przedmiotowe

• Napad rozwija się w ciągu kilku godzin i może trwać od kilku dni do kilku tygodni.
• Charakterystyczne cechy⁹
  • kolkowy ból brzucha (90%)
  • wymioty (80%)
  • zaparcia (75%)
    • UWAGA: błędne rozpoznanie „ostry brzuch”!
  • objawy neurologiczne o różnym nasileniu (50–60%): zaburzenia ruchowe i czuciowe, zajęcie nerwów czaszkowych i drgawki
  • brak zmian skórnych

Możliwe dodatkowe objawy^9-10

• Biegunka
• Ból pleców i/lub mięśni kończyn
• Niedowład/osłabienie mięśni kończyn
• Zaburzenia psychiczne (lęk, niepokój, bezsenność)
• Gorączka
• Częstoskurcz
• Nadciśnienie tętnicze
• Paraliż oddechowy
• Zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia)
• W przypadku w pełni rozwiniętego napadu, u pacjentów może wystąpić niedowład wiotki, zatrzymanie akcji oddechowej, drgawki i/lub poważne zaburzenia psychiczne. W przypadku ciężkich napadów zwykle występuje również hiponatremia (zespół Schwartza-Barttera). Te napady mogą zagrażać życiu!⁶
• Może również wystąpić przewlekły dyskomfort między atakami.

Badania specjalistyczne

• W przypadku podejrzenia ostrej porfirii należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku porfirii.
  • ewentualnie skan fluorescencyjny (surowica/osocze)
  • badanie moczu na obecność 5-ASA, porfobilinogenu, porfiryn całkowitych (wystarczy 10 ml przygodnej próbki moczu!)¹¹
  • próbka kału na obecność porfiryn całkowitych
  • krew (surowica lub osocze) do oznaczania protoporfiryny wolnej i cynkowej
• Wysyłka próbki materiału w opakowaniu chronionym przed światłem (zapakowane w folię aluminiową) do laboratorium oferującego diagnostykę porfirii. 
  • W Polsce jedynym ośrodkiem prowadzącym kompleksową diagnostykę porfirii jest Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych wraz z Pracownią Genetyki Hemostazy i Porfirii Zakładu Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji

• Podejrzenie choroby
• W przypadku ostrych napadów⁴
  • NIE WOLNO zwlekać z hospitalizacją, jeśli:
    • Występują deficyty neurologiczne.
    • Występują nudności i wymioty przy braku możliwości przyjmowania płynów oraz cukru.
    • Często konieczna jest hospitalizacja na oddziale intensywnej opieki medycznej.

Leczenie

Zalecenia profilaktyczne

• Unikanie stresu, znanych czynników oraz leków wyzwalających.
• W przypadku bardzo łagodnych/rozpoczynających się napadów i dobrze poinformowanych pacjentów, można rozważyć samodzielne stosowanie glukozy/syropu dekstrozowego, w celu uniknięcia rozwoju ciężkiego napadu. 

Leczenie ostrego napadu AIP

• Natychmiastowe odstawienie możliwych leków wyzwalających
• Spożycie kalorii 
  • zalecenie: 24 kcal/kg m.c. dziennie, w tym glukoza 4 g/kg m.c. dziennie¹¹
    • Glukoza ma hamujący wpływ na wątrobową syntetazę kwasu aminolewulinowego.
• Argininian hemu 
  • w przypadku ciężkiego przebiegu i objawów neurologicznych: 3 mg/kg m.c. dziennie (maks. 250 mg/d) dożylnie, 30 min przez żyłę o dużym świetle lub CVC przez maksymalnie 4 kolejne dni¹¹
    • UWAGA: Ma toksyczny wpływ na naczynia krwionośne!
• Giwosyran
  • nowe podejście w leczeniu ostrych porfirii, zwłaszcza z objawami neurologicznymi¹² i często nawracającymi atakami¹³ 
  • siRNA, którego celem jest mRNA ALAS hepatocytów, który hamuje translację genu^5,14 i w efekcie zmniejsza stężenie ALAS (lek dostępny w Polsce w ramach programu lekowego).¹⁵
• Leczenie wspomagające¹¹ 
  • wyrównanie i kontrola elektrolitów i płynów (często hiponatremia)
  • leczenie bólu: np. morfina
  • leczenie nudności i niepokoju: np. ondansetron, lorazepam
  • leczenie tachykardii/nadciśnienia tętniczego: np. propranolol, metroprolol
  • w przypadku niedrożności jelit: neostygmina
  • w przypadku niewydolności oddechowej: mechaniczne wspomaganie wentylacji  
  • w przypadku zakażeń/infekcji: antybiotykoterapia

Profilaktyka

• Analiza rodzinna w celu identyfikacji wcześniej bezobjawowych nosicieli genu¹¹
• Styl życia 
  • unikanie alkoholu
  • rezygnacja z nikotyny
  • unikanie głodówek lub przewlekłych niedoborów kalorycznych, postu i ekstremalnych diet
  • sprawdzanie leków za pośrednictwem bazy danych leków (lista leków bezpiecznych w porfirii)
    
• Czynniki wyzwalające napady różnią się znacznie w zależności od pacjentów, chorzy często muszą sami przeanalizować, co tolerują, a czego nie.⁴

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Wiele napadów porfirii ustępuje samoistnie w ciągu kilku dni po wyeliminowaniu czynników wyzwalających.^4,7

Powikłania

• Ostre napady porfirii mogą w rzadkich przypadkach prowadzić do trwałych uszkodzeń neurologicznych lub zagrażać życiu w wyniku niewydolności oddechowej.⁷
• AIP wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka wątrobowokomórkowego bez wcześniejszego przewlekłego zaburzenia wątroby; w związku z tym zaleca się coroczne badania przesiewowe z badaniem ultrasonograficznym wątroby u wszystkich osób w wieku powyżej 50 lat.
• AIP zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego i zaburzeń funkcji nerek.¹⁶
• Możliwy rozwój zespołu przewlekłego bólu

Rokowanie

• Ogólnie dobre rokowanie dzięki coraz większym możliwościom terapeutycznym
• Większość osób, u których wykryto mutację w genie odpowiedzialnym za kodowanie enzymu deaminazy PBG, nie ma żadnych objawów przez całe życie.⁴
• U niektórych pacjentów występują ciężkie i oporne na leczenie napady, prowadzące do niepełnosprawności i konieczności przeszczepu wątroby.⁷

Dalsze postępowanie

• U wszystkich pacjentów z aktywną AIP zalecane jest coroczne badanie kontrolne obejmujące:
  • mocz na obecność porfiryn
  • pomiar ciśnienia tętniczego⁶
  • ocenę czynności nerek (kreatynina i eGFR)⁶
  • badanie ultrasonograficzne wątroby u osób po 50. roku życia
• W przypadku nosicieli mutacji, którzy nigdy nie wykazywali objawów (utajona AIP), zaleca się badanie kontrolne co 3–5 lat; jednak od 50. roku życia każdy powinien mieć coroczne badanie ultrasonograficzne wątroby.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Edukacja/szkolenie chorych w zakresie czynników wyzwalających: leki, hormony, alkohol, nikotyna, post
• Edukacja pacjentów, aby samodzielnie sprawdzać wszystkie leki, w tym leki dostępne bez recepty, przed ich zażyciem w bazie danych leków.
• W razie potrzeby samodzielne leczenie glukozą w przypadku zbliżającego się ataku.
• Wydanie międzynarodowej karty porfirii, w miarę możliwości przez ośrodek zajmujący się porfirią.

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Porfirie