Definicja: Choroba metaboliczna, charakteryzująca się zaburzeniem biosyntezy hemu wywołana defektami enzymatycznymi z akumulacją metabolitów zwanych porfirynami, które mogą powodować między innymi objawy neurologiczne, endokrynologiczne, sercowe, brzuszne lub skórne.
Częstość występowania: Rzadko, szacowany współczynnik chorobowości AIP w Europie 1:20 000.
Objawy: Silny, napadowy, nawracający kolkowy ból brzucha, zwykle z objawami towarzyszącymi takimi jak zaparcia, biegunka, wymioty oraz przyspieszona akcja serca i nadciśnienie tętnicze.
Badanie fizykalne: Często błędnie rozpoznawana jako „ostry brzuch”. W przypadku ciężkich napadów mogą wystąpić porażenia wiotkie czterokończynowe, niewydolność oddechowa, zaburzenia świadomości, drgawki, nagłe zatrzymanie krążenia.
Diagnostyka: Badania laboratoryjne krwi (morfologia, kreatynina, poziom sodu, magnezu, enzymów wątrobowych), a także oznaczenie porfiryn w moczu, krwi i w kale. Kluczowym badaniem jest badanie genetyczne. W przypadku podejrzenia ostrej porfirii należy przesłać próbkę materiału (mocz, stolec, krew) w opakowaniu chroniącym przed światłem do laboratorium.
Leczenie: Odstawienie leków wyzwalających, podanie glukozy, argininianu hemu, ewentualnie giwosiranu. W ciężkich przypadkach hospitalizacja (obserwacja na oddziale intensywnej terapii, kontrola elektrolitów i płynów). Leczenie objawowe i wspomagające. Jako ostateczny środek — przeszczep wątroby.
Informacje ogólne
Definicja
Porfirie to niejednorodna grupa dziedzicznych chorób metabolicznych, które są najczęściej dziedziczone w sposób autosomalny dominujący i mają niską penetrację kliniczną.
Ich wspólną cechą jest to, że jeden z ośmiu enzymów syntezy hemu ma defekt genetyczny, a tym samym zmienioną aktywność.
Najczęstsze postaci to ostra porfiria przerywana (acute intermittent porphyria — AIP), porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda — PCT) i protoporfiria erytropoetyczna (erythropoietic protoporphyria — EPP)
Ostrą porfirię przerywaną zalicza się do grupy ostrych porfirii wątrobowych.
Przy ostrej porfirii przerywanej (AIP) występuje zmniejszona aktywność trzeciego enzymu syntezy hemu, deaminazy porfobilinogenu (PBGD), czyli syntetazy hydroksymetylobilanu (HMBS).
Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ale tylko u 10–20% nosicieli mutacji występują objawy kliniczne.
W przypadku zwiększonego zapotrzebowania na hem, nagromadzenie metabolitów może prowadzić do ostrych napadów z objawami nerwowo-trzewnymi, takimi jak silny ból brzucha, niedowłady, objawy psychiczne (objawy depresji, zaburzeń osobowości, bezsenność, omamy wzrokowe i słuchowe, śpiączka, a rzadko występują objawy ostrej psychozy), nadciśnienie tętnicze, tachykardia i inne.1
Zapadalność na EPP w Europie: około 1:50 000–1:75 0002
Etiologia i patogeneza
Ze względu na defekt genetyczny deaminazy porfobilinogenu (PBGD), przy wzmożonym zapotrzebowaniu na hemoglobinę (np. podczas przyjmowania niektórych leków, infekcji, gorączki, itp.) dochodzi do akumulacji prekursorów porfiryn — kwasu delta-aminolewulinowego (ALA) i porfobilinogenu (PBG).
Przy AIP aktywność PBGD jest zmniejszona nawet o 50%.
Oznacza to, że w normalnych warunkach biosynteza hemu może być utrzymana.
W przypadku, gdy czynniki wywołujące spowodują wzrost biosyntezy hemu, enzym nie „nadąża” już za metabolizmem i dochodzi do akumulacji prekursorów porfiryn.4
Choroba wywołuje zatem objawy kliniczne dopiero po aktywacji wątrobowej syntezy hemu.
Objawy AIP można wytłumaczyć uszkodzeniem neuronów. Dokładny sposób powstawania tego uszkodzenia nie został jeszcze dostatecznie wyjaśniony.
Obecne badania sugerują między innymi oksydacyjne uszkodzenie mitochondriów i synaps, wywołane wysokim poziomem ALA.
Innymi czynnikami wywołującymi mogą być metaboliczne dysfunkcje cytochromów i innych białek hemowych.5
Czynniki predysponujące
Wszystkie sytuacje, które zwiększają zapotrzebowanie organizmu na hem.6
Jednym z najczęstszych czynników wywołujących jest przyjmowanie leków metabolizowanych przez układ cytochromu P450 lub układ ALAS1 w wątrobie. Obejmuje to wiele powszechnie stosowanych leków (leki można sprawdzić w bazie danych EPNET).
Zwiększone wydalanie prekursorów porfiryn ALA i PBG w moczu w połączeniu z charakterystycznymi objawami6
Wykluczenie innych ostrych porfirii, zwłaszcza dziedzicznej koproporfirii (hereditary coproporphyria — HCP) i porfirii mieszanej (variegate porphyria — PV) za pomocą badań biochemicznych osocza i kału.
Rozpoznanie jest zwykle potwierdzane przez analizę DNA.
Diagnostyka różnicowa
Inne ostre porfirie, tj. głównie dziedziczna koproporfiria (HCP) i porfiria mieszana (PV), mogą wykazywać taki sam obraz ostrych objawów jak AIP. Są one klinicznie nie do odróżnienia.
Przy HCP i PV mogą również występować objawy skórne w postaci pęcherzy i skóry podatnej na urazy w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych.
W celu zapewnienia wiarygodnego rozróżnienia między ostrymi porfiriami wymagane jest pełne badanie biochemiczne.
W przypadku w pełni rozwiniętego napadu, u pacjentów może wystąpić niedowład wiotki, zatrzymanie akcji oddechowej, drgawki i/lub poważne zaburzenia psychiczne. W przypadku ciężkich napadów zwykle występuje również hiponatremia (zespół Schwartza-Barttera). Te napady mogą zagrażać życiu!6
Może również wystąpić przewlekły dyskomfort między atakami.
Badania specjalistyczne
W przypadku podejrzenia ostrej porfirii należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku porfirii.
badanie moczu na obecność 5-ASA, porfobilinogenu, porfiryn całkowitych (wystarczy 10 ml przygodnej próbki moczu!)11
próbka kału na obecność porfiryn całkowitych
krew (surowica lub osocze) do oznaczania protoporfiryny wolnej i cynkowej
Wysyłka próbki materiału w opakowaniu chronionym przed światłem (zapakowane w folię aluminiową) do laboratorium oferującego diagnostykę porfirii.
W Polsce jedynym ośrodkiem prowadzącym kompleksową diagnostykę porfirii jest Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych wraz z Pracownią Genetyki Hemostazy i Porfirii Zakładu Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.
Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji
Występują nudności i wymioty przy braku możliwości przyjmowania płynów oraz cukru.
Często konieczna jest hospitalizacja na oddziale intensywnej opieki medycznej.
Leczenie
Zalecenia profilaktyczne
Unikanie stresu, znanych czynników oraz leków wyzwalających.
W przypadku bardzo łagodnych/rozpoczynających się napadów i dobrze poinformowanych pacjentów, można rozważyć samodzielne stosowanie glukozy/syropu dekstrozowego, w celu uniknięcia rozwoju ciężkiego napadu.
zalecenie: 24 kcal/kg m.c. dziennie, w tym glukoza 4 g/kg m.c. dziennie11
Glukoza ma hamujący wpływ na wątrobową syntetazę kwasu aminolewulinowego.
Argininian hemu
w przypadku ciężkiego przebiegu i objawów neurologicznych: 3 mg/kg m.c. dziennie (maks. 250 mg/d) dożylnie, 30 min przez żyłę o dużym świetle lub CVC przez maksymalnie 4 kolejne dni11
nowe podejście w leczeniu ostrych porfirii, zwłaszcza z objawami neurologicznymi12 i często nawracającymi atakami13
siRNA, którego celem jest mRNA ALAS hepatocytów, który hamuje translację genu5,14 i w efekcie zmniejsza stężenie ALAS (lek dostępny w Polsce w ramach programu lekowego).15
unikanie głodówek lub przewlekłych niedoborów kalorycznych, postu i ekstremalnych diet
sprawdzanie leków za pośrednictwem bazy danych leków (lista leków bezpiecznych w porfirii)
Czynniki wyzwalające napady różnią się znacznie w zależności od pacjentów, chorzy często muszą sami przeanalizować, co tolerują, a czego nie.4
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Wiele napadów porfirii ustępuje samoistnie w ciągu kilku dni po wyeliminowaniu czynników wyzwalających.4,7
Powikłania
Ostre napady porfirii mogą w rzadkich przypadkach prowadzić do trwałych uszkodzeń neurologicznych lub zagrażać życiu w wyniku niewydolności oddechowej.7
AIP wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka wątrobowokomórkowego bez wcześniejszego przewlekłego zaburzenia wątroby; w związku z tym zaleca się coroczne badania przesiewowe z badaniem ultrasonograficznym wątroby u wszystkich osób w wieku powyżej 50 lat.
badanie ultrasonograficzne wątroby u osób po 50. roku życia
W przypadku nosicieli mutacji, którzy nigdy nie wykazywali objawów (utajona AIP), zaleca się badanie kontrolne co 3–5 lat; jednak od 50. roku życia każdy powinien mieć coroczne badanie ultrasonograficzne wątroby.
Informacje dla pacjentów
O czym należy poinformować pacjentów?
Edukacja/szkolenie chorych w zakresie czynników wyzwalających: leki, hormony, alkohol, nikotyna, post
Edukacja pacjentów, aby samodzielnie sprawdzać wszystkie leki, w tym leki dostępne bez recepty, przed ich zażyciem w bazie danych leków.
W razie potrzeby samodzielne leczenie glukozą w przypadku zbliżającego się ataku.
Wydanie międzynarodowej karty porfirii, w miarę możliwości przez ośrodek zajmujący się porfirią.
Ricci A, Di Pierro E, Marcacci M, Ventura P. Mechanisms of Neuronal Damage in Acute Hepatic Porphyrias. Diagnostics (Basel). 2021 Nov 26;11(12):2205 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med 2005; 142: 439. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
BylesjöI, Wikberg A, Andersson C . Clinical aspects of acute intermittent porphyria in northern Sweden: a population-based study. Scand J Clin Lab Invest 2009; 69: 612. PubMed
Gerischer LM, Scheibe F, Nümann A, Köhnlein M, Stölzel U, Meisel A. Acute porphyrias - A neurological perspective. Brain Behav. 2021 Nov;11(11):e2389. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Simon A, Pompilus F, Querbes W et al. Patient Perspective on Acute Intermittent Porphyria with Frequent Attacks: A Disease with Intermittent and Chronic Manifestations. Patient 2018. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical Guide and Update on Porphyrias. Gastroenterology. 2019 Aug;157(2):365-381.e4. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Stölzel U, Stauch T, Kubisch I. Porphyrien [Porphyria]. Internist (Berl). 2021 Sep;62(9):937-951. www.ncbi.nlm.nih.gov
Kazamel M, Desnick RJ, Quigley JG. Porphyric Neuropathy: Pathophysiology, Diagnosis, and Updated Management. Curr Neurol Neurosci Rep. 2020 Oct 7;20(12):56. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Wang B. Novel treatment options for acute hepatic porphyrias. Curr Opin Gastroenterol. 2021 May 1;37(3):194-199. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020 Jun 11;382(24):2289-2301. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Wasilewski R, Lipniacka R, Odnoczko E, et al. Ostra porfiria przerywana. Interna - Mały podręcznik. Medycyna Praktyczna. (dostęp 11.03.2024) www.mp.pl
Pischik E, Kauppinen R. An update of clinical management of acute intermittent porphyria. Appl Clin Genet. 2015 Sep 1;8:201-14. www.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
Katarzyna Stella Hołownia, lekarz, Akademicka Praktyka Medycyny Rodzinnej w Białystoku (recenzent)
Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
Kristin Haavisto, Fachärztin für Innere Medizin und Hämato-/Onkologie, Münster
Definicja: Choroba metaboliczna, charakteryzująca się zaburzeniem biosyntezy hemu wywołana defektami enzymatycznymi z akumulacją metabolitów zwanych porfirynami, które mogą powodować między innymi objawy neurologiczne, endokrynologiczne, sercowe, brzuszne lub skórne.