Informacje ogólne

Definicja

• Porfirie obejmują grupę heterogennych zaburzeń metabolicznych, które przeważnie są skutkiem dziedzicznych, niekiedy nabytych, zaburzeń biosyntezy hemu.
• Na podstawie objawów klinicznych porfirie dzieli się na ostre i nieostre.¹
• Diagnoza jest często opóźniona, ponieważ objawy są zwykle nieswoiste, ponadto parametry biochemiczne pokrywają się w poszczególnych postaciach porfirii.
• Dotyczy to szczególnie ostrych porfirii, które mogą objawiać się zagrażającymi życiu ostrymi napadami neurologicznymi i wymagają natychmiastowego leczenia. Takie napady są wywoływane głównie przez leki porfirynogenne, ale także przez post, hormony, alkohol i przewlekłe zakażenia.

Informacje ogólne

• Porfirie dzieli się w oparciu o swoistą dla danego narządu ekspresję niedoboru enzymu na postać wątrobową i erytropoetyczną.
• Z klinicznego punktu widzenia bardziej przydatne jest rozróżnienie między ostrymi a nieostrymi postaciami porfirii.

Porfirie ostre

• Ostra porfiria przerywana (AIP), dziedziczona autosomalnie dominująco z ograniczoną penetracją
  • Najczęstsza na świecie postać ostrej porfirii, przy czym występują różnice geograficzne.
  • Chorobowość: W Europie Zachodniej (Francja) minimalny współczynnik chorobowości dla mutacji potencjalnie powodujących chorobę wynosi 1/1299, ale tylko 0,5–1% nosicieli mutacji wykazuje objawy (niska penetracja). W rodzinach z objawowymi nosicielami mutacji penetracja wynosi 22,9%, co wskazuje na inne czynniki genetyczne lub środowiskowe sprzyjające chorobie.²
  • Wiek pacjentów: po okresie dojrzewania, zwykle w wieku 18–45 lat.
  • W 80–90% dotyczy płci żeńskiej.³
  • Obraz kliniczny: „ostry brzuch” z kolkowymi bólami brzucha (90%), wymioty (80%) i zaparcia (75%); objawy neurologiczne o różnym nasileniu (50–60%) – zaburzenia ruchowe i czuciowe, zajęcie nerwów czaszkowych i uogólnione napady drgawek; bez zmian skórnych.⁴
• Porfiria mieszana (PV), autosomalna dominująca, ostra porfiria wątrobowa
• Chorobowość: rzadka, w Europie szacowana na 1 na 100 000; znaczna chorobowość w Afryce Południowej i Ameryce Południowej („efekt założyciela“).
• Ujawnienie się choroby: po okresie dojrzewania, dotyczy głównie płci żeńskiej.⁵
• Obraz kliniczny: objawy ostre jak w ostrej porfirii przerywanej; jednak mogą dodatkowo wystąpić objawy skórne. U 60% tylko zmiany skórne wyłącznie w obszarach narażonych na działanie światła (pęcherzowe światłoczułe zapalenie skóry): zwiększona wrażliwość skóry, wrażliwość na ucisk, nadwrażliwość na światło, powstawanie pęcherzy, nadżerki, strupy, bliznowacenie.⁶
• Dziedziczna koproporfiria (HCP), autosomalna dominująca, ostra porfiria wątrobowa
  • Chorobowość: w Europie szacunkowo 1 na 1 milion.
  • Ujawnienie się choroby: po okresie dojrzewania, dotyczy głównie płci żeńskiej.⁷
  • Obraz kliniczny: ostre objawy jak w ostrej porfirii przerywanej; u ponad 80% z kolkowymi bólami brzucha, objawami neurologicznymi i psychicznymi; u 30% zmiany skórne w miejscach wystawionych na działanie światła (dłonie, twarz).⁷
• Niedobór dehydratazy ALA (porfiria ALAD/porfiria Dossa), z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym, ostra porfiria wątrobowa; opisano mniej niż 10 przypadków; pierwsze objawy w dzieciństwie.⁸

Porfirie nieostre

• Porfiria skórna późna (PCT), dziedziczona autosomalnie dominująco
  • Najczęstsza postać porfirii na świecie.
  • Chorobowość: w Europie Zachodniej szacunkowo 2–10 przypadków na 100 000.
  • Ujawnienie się choroby: ta choroba częściej dotyczy mężczyzn. Formy dziedziczne (25%) i nabyte (75%). U 69% pacjentów występuje zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 53% pacjentów wykazuje mutację genu hemochromatozy (HFE).^4,9
  • Obraz kliniczny: pęcherzowe fotokontaktowe zapalenie skóry z bezbolesnymi pęcherzami, kruchą skórą i bardziej obfitym owłosieniem w miejscach narażonych na działanie światła; możliwe uszkodzenie wątroby (syderoza, stłuszczenie, martwica, przewlekłe zapalenie wątroby, rak).
• Protoporfirie: należą do nich dziedziczona autosomalnie dominująco protoporfiria erytropoetyczna (EPP) i protoporfiria dominująca sprzężona z chromosomem X.
  • Chorobowość: w Europie Zachodniej szacunkowo 0,9 na 100 000, około 10% przypadków dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X.¹
  • Ujawnienie się choroby: we wczesnym dzieciństwie przy pierwszej ekspozycji na słońce;¹⁰ pogorszenie jakości życia przez całe życie.
  • Obraz kliniczny: fotokontaktowe zapalenie skóry z piekącym rumieniem (oparzenie słoneczne, „alergia na słońce“), nadżerki i strupy na obszarach skóry wystawionych na działanie światła; kamienie żółciowe; w około 5% przypadków niewydolności wątroby konieczność przeszczepu.⁴
• Wrodzona porfiria erytropoetyczna (CEP) / choroba Günthera, dziedziczona autosomalnie recesywnie.¹¹
  • Ujawnienie się choroby: po urodzeniu, możliwa diagnostyka prenatalna.
  • Obraz kliniczny: ciężki przebieg kliniczny: niedokrwistość hemolityczna, zajęcie kości (złamania mnogie), okaleczenia skóry.
• Porfiria wątrobowo–erytropoetyczna (HEP), dziedziczona autosomalnie recesywnie
  • Opisano mniej niż 40% przypadków.
  • Ujawnia się w dzieciństwie.
  • Fotokontaktowe zapalenie skóry.¹²

Etiologia i patogeneza

• 

  Porfirie, niedobory enzymów
  Większość porfirii jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ale penetracja kliniczna jest niska. Ważną rolę odgrywają inne czynniki genetyczne i środowiskowe.^1-2
• Wspólną cechą poszczególnych wariantów jest to, że 1 z 8 enzymów syntezy hemu ma zmienioną aktywność.
• Każdy defekt enzymatyczny prowadzi do gromadzenia się porfiryn lub ich metabolitów i prekursorów w moczu, krwi i kale.

Czynniki predysponujące

• W przypadku porfirii z ostrymi objawami przyczyną napadów mogą być różne leki, stres, post, zakażenia, hormony itp.
• W porfiriach z objawami skórnymi bezpośrednim czynnikiem wywołującym jest światło słoneczne.

ICD–10

• E80 Zaburzenia przemian porfiryn i bilirubiny.
  • E80.0 Porfiria erytropoetyczna dziedziczna.
  • E80.1 Porfiria skórna późna.
  • E80.2 Inne porfirie.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Poszczególne postacie porfirii mogą objawiać się klinicznie w bardzo różny sposób. Rozpoznanie opiera się na badaniach biochemicznych, w razie potrzeby uzupełnionych badaniem genetycznym.

Wywiad lekarski

• W ostrych napadach porfirii
  • Najważniejszym objawem są silne bóle brzucha (90–95%), o charakterze kolkowym, występujące napadowo na przestrzeni kilku dni lub tygodni. Bóle często promieniują do pleców. Dodatkowo występują wymioty i/lub zaparcia. Często zdarza się, że podobne epizody się powtarzają, a wcześniejsze badania i hospitalizacje nie wskazują jednoznacznej przyczyny.^4,6
  • Ponadto występują objawy neurologiczne i psychiatryczne z deficytami ruchowymi (osłabienie mięśni prostowników rąk), parestezje, napady drgawek i omamy.^1,6
  • Czynniki wywołujące (leki, alkohol, post, stres).
• W przypadku objawów skórnych skóra jest zajęta w różnym stopniu.
  • Objawy skórne występują w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych.
  • Objawy skórne są przewlekłe i zwykle pojawiają się po ekspozycji na słońce. Zwykłe szyby okienne oraz kremy z filtrem nie zapewniają wystarczającej ochrony, szczególnie w przypadku protoporfirii, ponieważ decydujące znaczenie ma światło niebieskie (długość fali 410 nm), a nie ultrafioletowe.⁴
  • Wyraźna wrażliwość, powstawanie pęcherzy i blizn jest szczególnie widoczne na grzbietach dłoni. Może wystąpić nadmierne owłosienie na twarzy.
  • W przypadku protoporfirii objawy skórne przypominające oparzenia słoneczne występują już w dzieciństwie.⁴

Badanie fizykalne

• Objawy można również podzielić w aspekcie klinicznym na ostre objawy ogólne i przewlekłe objawy skórne. Niekiedy występują oba typy objawów.

Obraz ostry

• W badaniu można stwierdzić:
  • ból brzucha aż do wystąpienia „ostrego brzucha“ z obroną mięśniową/objawami otrzewnowymi
  • gorączka
  • częstoskurcz
  • wysokie ciśnienie tętnicze
  • osłabienie mięśni aż do całkowitego niedowładu, począwszy od mięśni prostowników dłoni
  • parestezje
  • objawy neurologiczno–psychiatryczne: zmniejszenie afektu, dezorientacja, pobudzenie, omamy, ograniczenie świadomości
  • brązowo–czerwony mocz, ciemniejący pod wpływem światła.
• Ostre objawy występują w: 
  • ostrej porfirii przerywanej (AIP), najczęściej
  • porfirii mieszanej (PV)
  • dziedzicznej koproporfirii (HCP)
  • niedoborze dehydratazy ALA (niedobór ALAD), bardzo rzadko.

Obraz skórny

• W badaniu można stwierdzić:
  • objawy skórne, szczególnie w miejscach narażonych na działanie światła (dłonie, twarz)
  • powstawanie pęcherzy
  • skóra wrażliwa na urazy
  • powstawanie blizn
  • hiper– lub hipopigmentacja skóry
  • uczucie pieczenia skóry
  • nadmierne owłosienie na twarzy
  • rumień po ekspozycji na światło („oparzenie słoneczne“/„alergia na słońce“)
  • mocz o brązowo–czerwonej barwie, ciemniejący pod wpływem światła.
• Objawy skórne występują w:
  • porfirii skórnej późnej (PCT), najczęściej
  • protoporfirii erytropoetycznej (EPP), pierwsze objawy zwykle w dzieciństwie
  • wrodzonej porfirii erytropoetycznej (CEP), bardzo rzadko
  • dziedzicznej koproporfirii (HCP)
  • porfirii mieszanej (PV).

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Podstawowa diagnostyka

• Szybka diagnostyka moczu
  • w klasycznym teście paskowym wynik ujemny
  • do badania przesiewowego przy podejrzeniu ostrej porfirii można wykorzystać szybkie testy na zawartość porfobilinogenu w moczu, są one jednak trudno dostępne.⁴
• Badania laboratoryjne
  • hiponatremia.⁴

Specjalistyczna diagnostyka porfirii

• Złotym standardem jest ilościowe oznaczanie metabolitów porfiryn w moczu, osoczu i kale, w zależności od podejrzewanego typu porfirii.^4,6
• W przypadku podejrzenia ostrej porfirii pierwszym badaniem jest oznaczenie porfobilinogenu w moczu spontanicznym. Próbka powinna być transportowana bez dostępu światła.^4,6,13
• Stężenie metabolitów porfiryn jest w czasie ostrego rzutu choroby wyraźnie podwyższone, ale również w fazach remisji przekracza normę. Prawidłowe stężenie metabolitów wyklucza porfirię. Określenie aktywności enzymatycznej nie jest konieczne.^6,13
• Często zwiększone stężenia poszczególnych metabolitów są spowodowane innymi czynnikami i chorobami podstawowymi, takimi jak spożywanie alkoholu, leki, zaburzenia wątroby lub zakażenia. Zaleca się przeprowadzanie diagnostyki i interpretacji wyników w laboratoriach referencyjnych.¹³
• W przypadku potwierdzenia porfirii lub jej występowania u członków rodziny zalecana diagnostyka genetyczna.¹³
• W przypadku potwierdzenia porfirii skórnej późnej: badanie w kierunku hemochromatozy (ferrytyna) i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.⁴

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia ostrej porfirii: niezwłoczna hospitalizacja
  • W szczególności obraz kliniczny ostrego brzucha z objawami neurologicznymi lub psychicznymi, czasami z hiponatremią, powinien budzić podejrzenie porfirii.⁴
• W przypadku potwierdzonej porfirii: konsultacja z ośrodkiem leczenia porfirii lub skierowanie.

Leczenie

Porfirie ostre

• Ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, dziedziczna koproporfiria, niedobór dehydratazy ALA)
  • W razie potrzeby monitorowanie w ramach intensywnej opieki medycznej; kontakt z ośrodkiem leczenia porfirii.
  • Dożylne podawanie arginianu hemu.
  • Identyfikacja i eliminacja czynników wywoławczych (leki porfirynogenne, hormony płciowe, alkohol); modyfikacja leczenia.
  • W razie potrzeby uzupełnianie węglowodanów przez zgłębnik żołądkowy lub dożylnie, np. w postaci roztworu glukozy; kontrola równowagi wodno–elektrolitowej.
  • Odpowiednie leczenie przeciwbólowe z użyciem opiatów (z wyjątkiem pentazocyny).
  • Leczenie przeciwwymiotne, np. promazyna, chloropromazyna lub ondansetron.¹⁴
  • Kontrola laboratoryjna prekursorów porfiryn w moczu.
  • Leczenie tachykardii, nadciśnienia tętniczego, kontrola oraz wyrównanie elektrolitowe ((hipomagnezemia, hiponatremia).
  • W przypadku nawracających ostrych ataków porfirii, można rozważyć leczenie givosiranem. Comiesięczna iniekcja podskórna zmniejsza częstość napadów.

Porfirie nieostre

• Porfiria skórna późna, protoporfiria erytropoetyczna, wrodzona porfiria erytropoetyczna, porfiria hepatoerytropoetyczna.
• Wszystkie nieostre porfirie
  • produkty przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej
  • odpowiednia odzież ochronna (nakrycie głowy, odzież z długimi rękawami itp.) w celu uniknięcia bezpośredniego narażenia na promieniowanie UV
  • sprawdzanie poziomu witaminy D i w razie potrzeby suplementacja.

Dodatkowo

• Porfiria skórna późna
  
  • Chlorochina, np. 125 mg 2 x w tygodniu lub 80 mg co drugi dzień (przestrzegać stałego schematu, stosowanie pozarejestracyjne!).^4,6
  • W przypadku stwierdzenia mutacji w genie hemochromatozy (HFE) upusty krwi przy zagrożeniem przeciążeniem żelazem.
  • W przypadku stwierdzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C leczenie swoiste.
  • Wcześniej zalecane leczenie betakarotenem okazało się nieskuteczne.
  • Abstynencja alkoholowa i nikotynowa oraz unikanie innych czynników nasilających objawy choroby, takich jak hormonalne środki antykoncepcyjne.^4,6
  • Laboratoryjna kontrola porfiryn w moczu oraz, w razie potrzeby, poziomu ferrytyny.
• Protoporfiria erytropoetyczna
  
  • Afamelanotyd stymulujący eumelaninę (lek sierocy)
    • Jest on podawany przez podskórne wszczepienie preparatu w postaci depot, wykonywane w ośrodkach leczenia porfirii.⁶
    • Często pozwala pacjentom po raz pierwszy w życiu korzystać ze słońca, co znacznie poprawia ich jakość życia.⁶
  • Kontrola stężenia protoporfiryny w osoczu i parametrów cholestazy.⁴

Przebieg, powikłania i rokowanie

Porfirie ostre

• Decydujące znaczenie ma prawidłowe i wczesne rozpoznanie choroby. W ostrym rzucie zagrażająca życiu manifestacja choroby w postaci postępujących deficytów neurologicznych aż do porażenia mięśni oddechowych.
• Po rozpoznaniu choroby możliwa jest swoista terapia, a rokowania są dobre.
• Zaburzenia neurologiczne zwykle stopniowo ustępują.⁴
• W dalszym przebiegu ważna jest profilaktyka i unikanie leków wyzwalających objawy oraz innych czynników (alkohol, nikotyna, post, stres). U pacjentów z wysoką częstością napadów można profilaktycznie podawać hem.^4,15
• Późnymi powikłaniami są niewydolność wątroby i niewydolność nerek oraz rak wątrobowokomórkowy.⁴

Porfirie nieostre

• Porfiria skórna późna
  • >90% pacjentów reaguje na leczenie.⁴
  • Zdarzają się nawroty, zwłaszcza jeśli nie unika się czynników ryzyka (alkohol, palenie tytoniu).⁴
  • Powikłania występują rzadko.
• Protoporfiria erytropoetyczna
  • Jakość życia jest znacznie obniżona. Pacjenci są znacznie ograniczeni w codziennym życiu, ponieważ podczas aktywności zawodowej i społecznej muszą zachowywać ostrożność, aby zminimalizować ekspozycję na światło.^4,6
  • U około 5% pacjentów rozwija się marskość wątroby z niewydolnością wymagającą przeszczepu.⁴
  • Dotychczas jedyną skuteczną metodą leczenia jest przeszczep szpiku kostnego.¹⁶

Dalsze postępowanie

• Ostra porfiria przerywana⁶
  • Coroczna kontrola parametrów wątrobowych.
  • Od 50 r.ż.: coroczne przesiewowe oznaczania alfa–fetoproteiny i badania USG w kierunku raka wątrobowokomórkowego.
• Porfiria skórna późna^4,16
  • Coroczna kontrola uroporfiryny w moczu lub osoczu.
  • W przypadku mutacji genu HFE: kontrola poziomu ferrytyny.
• Protoporfiria erytropoetyczna^4,6,16
  • Coroczna kontrola parametrów wątrobowych i poziomu protoporfiryny w osoczu.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Edukacja/informacje dla pacjentów: leki, hormony, alkohol.
• Pacjenci powinni informować o swojej chorobie lekarzy i dentystów.
• Rodzinne badania przesiewowe pod kątem ukrytych nosicieli i poradnictwo genetyczne.
• Wydanie „karty pacjenta z porfirią“.⁶

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Porfiria.

Organizacje pacjenckie

• European Porphyria Network: informacje dla pacjentów i ich rodzin (w języku angielskim).

Dodatkowe informacje

• Strona główna Europejskiej Inicjatywy na rzecz Porfirii EPI z adresami krajowych ośrodków leczenia porfirii.
• Leki w ostrej porfirii: Drug Database for Acute Porphyria.

Ilustracje

Porfiria skórna późna prowadzi do powstawania pęcherzy i pęcherzyków w obszarach narażonych na działanie światła.

Porfiryny mogą absorbować energię świetlną, tworząc wysoce reaktywne związki tlenu (wolne rodniki), które prowadzą do uszkodzeń oksydacyjnych skóry.

Porfiria skórna późna prowadzi do powstawania pęcherzy i pęcherzyków w obszarach narażonych na działanie światła.

Porphyrien, Enzymdefekte

Źródła

• Wang B., Bonkovsky H.L., Lim J.K. et al. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology, 2023, 164(3): 484-91.

Piśmiennictwo

1. Stölzel U., Doss M.O., Schuppan D. Clinical Guide and Update on Porphyrias, Gastroenterology. 2019 Aug, 157(2): 365-81.e4, doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.050. Epub 2019 May 11. Review. PubMed PMID: 31085196, PubMed
2. Lenglet H., Schmitt C., et al. From a dominant to an oligogenic model of inheritance with environmental modifiers in acute intermittent porphyria, Hum Mol Genet. 01.04.2018, 27(7): 1164-73, doi: 10.1093/hmg/ddy030, PubMed PMID: 29360981, PubMed
3. Orphanet. Acute intermittent porphyria, Paris, Orphanet 2009, www.orpha.net
4. Bissell D.M., Anderson K.E., Bonkovsky H.L. Porphyria, N Engl J Med. 31.08.2017, 377(9): 862-72, doi: 10.1056/NEJMra1608634. Review. PubMed PMID: 28854095, PubMed
5. Orphanet. Porphyria variegata. Paris, Orphanet 2009, www.orpha.net
6. Stölzel U., Kubisch I., Stauch T. Porphyrias-what is verified? Internist (Berl). 2018 Dec, 59(12): 1239-48, doi: 10.1007/s00108-018-0509-z. Review. German. PubMed PMID: 30328490, PubMed
7. Orphanet. Hereditary coproporphyria. Paris, Orphanet 2009, www.orpha.net
8. Orphanet. Porphyria due to ALA dehydratase deficiency. Paris, Orphanet 2009, www.orpha.net
9. Jalil S., Grady J.J., Lee C., Anderson K.E. Associations among behavior-related susceptibility factors in porphyria cutanea tarda. Clin Gastroenterol Hepatol., 2010 Mar, 8(3): 297-302, 302.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2009.11.017. Epub 27.11.2009, PubMed PMID: 19948245, PubMed
10. Orphanet. Erythropietic protoporphyria, Paris, Orphanet 2013, www.orpha.net
11. Orphanet. Congenital erythropoietic porphyria, Paris, Orphanet 2009, www.orpha.net
12. Oprhanet. Hepatoerythropoietic porphyria, Paris, Orphanet 2009, www.orpha.net
13. European Porphyria Network, Laboratory diagnosis, 2019, porphyria.eu
14. Stein P., Badminton M., et al; British and Irish Porphyria Network. Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications, Ann Clin Biochem. 2013 May, 50(Pt 3): 217-23, doi: 10.1177/0004563212474555, PubMed PMID: 23605132, PubMed
15. European Porphyria Network, Treatment of the acute attack, 2019, porphyria.eu
16. Rigor J., Pinto S.A., Martins-Mendes D. Porphyrias: A clinically based approach, Eur J Intern Med. 2019 Sep, 67: 24-9, doi: 10.1016/j.ejim.2019.06.014. Epub 27.01.2019, Review. PubMed PMID: 31257150, PubMed
17. Nayak L.J., Sondhi A.R., Westerhoff M. A Rare Complication of a Rare Disease. Gastroenterology. 2019 Sep, 157(3): 616-8, doi: 10.1053/j.gastro.2019.05.053. Epub 30.05.2019, PubMed PMID: 31377276, PubMed
18. Puy H., Gouya L., Deybach J.C. Porphyrias, Lancet 2010, 375: 924-37, PubMed

Opracowanie

• Marta Niwińska (recenzent)
• Sławomir Chlabicz (redaktor)
• Dietrich August (recenzent/redaktor)