Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Rzadka choroba należąca do chłoniaków indolentnych.
  • powolny i przewlekły przebieg
• Klasyfikacja WHO
  • chłoniak limfoplazmocytowy z naciekiem szpiku kostnego i gammapatią monoklonalną IgM
• Gammapatia IgM (makroglobuliny) powoduje między innymi zwiększoną lepkość surowicy
• Opisana po raz pierwszy przez szwedzkiego internistę Jana Göstę Waldenströma¹

Częstość występowania

• Wskaźnik zapadalności standaryzowany dla Europy²
  
  • 7,3/1 000 000 mieszkańców wśród mężczyzn
  • 4,2/1 000 000 mieszkańców wśród kobiet
• Choroba stanowi 1–3% wszystkich chłoniaków nie-Hodgkina.
• Mediana wieku 72–75 lat

Etiologia i patogeneza

• U >90% pacjentów mutacja MYD88^{L265P 3}
  
  • Mutacja uruchamia 2 kinazy, które aktywują NF-ΚB, czynnik onkogenny w rozwoju chłoniaków złośliwych.
• Niejasna jest rola przewlekłej stymulacji immunologicznej poprzez zakażenia lub choroby autoimmunologiczne.

Patofizjologia

• Monoklonalna IgM (pentamer o wysokiej masie cząsteczkowej)
  
  • nadlepkość
    • zaburzenia krzepnięcia krwi, objawy neurologiczne (zwłaszcza neuropatie), zaburzenia widzenia, dławica piersiowa
  • krioglobulinemia
    • U 20% pacjentów IgM zachowuje się jak krioglobulina.
    • cecha charakterystyczna — zespół Raynauda
  • amyloidoza
    • U <3% pacjentów rozwija się amyloidoza łańcuchów lekkich.
• Naciekanie narządów
  • szpik kostny: objawy niewydolności układu krwiotwórczego
  • narządy trzewne: splenomegalia, hepatomegalia, limfadenopatia

Czynniki predysponujące

• U krewnych 1. stopnia pacjentów z chorobą Waldenströma występuje:
  • 20-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju tej choroby
  • od 3- do 5-krotnie zwiększone w porównaniu z resztą populacji ryzyko rozwoju innych chłoniaków nie-Hodgkina, przewlekłej białaczki limfocytowej lub MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance - gammapatia monoklonalna o niezdefiniowanym znaczeniu)
• Pacjenci z gammapatią monoklonalną IgM o niezdefiniowanym znaczeniu są narażeni na większe ryzyko zachorowania.

ICD-10

• C88 Złośliwe choroby immunoproliferacyjne
  • C88.0 Makroglobulinemia Waldenströma

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Do rozpoznania konieczne występowanie wszystkich trzech kryteriów:
  1. obecność chłoniaka limfoplazmocytowego
  2. naciek szpiku kostnego (≥10%)
  3. wykrycie monoklonalnej IgM metodą immunofiksacji

Diagnostyka różnicowa

• Gammapatia monoklonalna o niezdefiniowanym znaczeniu
• Szpiczak mnogi
• Przewlekła białaczka limfocytowa
• Inne chłoniaki z komórek B o niskim stopniu złośliwości

Wywiad lekarski

• Chorują zwłaszcza osoby starsze.
• Stopniowy początek z objawami nieswoistymi (objawami B) i pogorszeniem stanu ogólnego
• Skłonność do zakażeń, osłabienie, skłonność do krwiaków/wybroczyn
  • wskutek leukopenii, niedokrwistości i małopłytkowości w nacieku szpiku kostnego
• Zespół Raynauda w krioglobulinemii
• Zaburzenia widzenia jako objaw nadlepkości

Badanie przedmiotowe

• Wyczuwalna wątroba, śledziona lub obwodowe węzły chłonne?
• Orientacyjne badanie neurologiczne
• W zaburzeniach widzenia wziernikowanie dna oka
• Objawy niedokrwistości lub małopłytkowości?
  • blade spojówki/błony śluzowe, wybroczyny

Badania uzupełniające

• Badania laboratoryjne (nie wszystkie dostępne w ramach świadczeń gwarantowanych w POZ)
  
  • pełna morfologia krwi, retikulocyty
  • OB, elektroforeza, białko całkowite
  • AST, ALT, ALP, gamma-GT, bilirubina, kreatynina, kwas moczowy, glukoza we krwi
  • LDH, beta_²-mikroglobulina
  • wskaźnik Quicka, PTT
  • immunoglobuliny (IgG, IgA, IgM) w surowicy, ilościowo
  • elektroforeza z immunofiksacją w surowicy i w moczu
  • wolne łańcuchy lekkie kappa i lambda w surowicy ilościowo, z wyliczeniem stosunku kappa/lambda
  • dobowa zbiórka moczu do ilościowego oznaczania wydalania białka i wydalania łańcuchów lekkich

Diagnostyka specjalistyczna

• Aspiracja i biopsja szpiku kostnego obowiązkowe do postawienia diagnozy 
• Genetyka molekularna
  • Różnicowanie wobec innych indolentnych chłoniaków nie-Hodgkina
  • Określenie statusu mutacji MYD88 w związku z planowaną terapią ibrutynibem
• Diagnostyka obrazowa
  • TK klatki piersiowej/jamy brzusznej do oceny stopnia zaawansowania (staging)
  • USG jamy brzusznej: wielkość śledziony
• Echokardiografia
  • Jeśli istnieją objawy kliniczne wskazujące na niewydolność serca.
  • przed rozpoczęciem chemioterapii
  • w przypadku podejrzenia amyloidozy

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W każdym przypadku podejrzenia choroby 

Leczenie

Cele leczenia

• Zmniejszenie obciążenia objawami, jesli występują; w początkowym stadium niekonieczne – wymagana obserwacja
• Zapobieganie powikłaniom
• Wydłużenie czasu przeżycia pacjenta w dobrym komforcie

Ogólne informacje o leczeniu

• Obecnie nie ma możliwości wyleczenia.
• Czekanie i obserwacja u pacjentów bezobjawowych
• Leczenie dopiero w przypadku wystąpienia objawów klinicznych związanych z chłoniakiem i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:
  
  • objawy kliniczne: gorączka, nocne poty, utrata masy ciała, zmęczenie, objawy zespólu nadlepkości, objawowe powiększenie węzłów chłonnych ≥5cm, objawowa hepatomegalia lub splenomegalia, neuropatia obwodowa
  • wskazania laboratoryjne: objawowa krioglobulinemia, choroba zimnych aglutynin, immunologiczna niedokrwistość hemolityczna i/lub małopłytkowość, nefropatia związana z makroglobulinemią, stężenie hemoglobiny ≤10g/dL, liczba płytek krwi <100G/L, cytopenii lub szybko rosnącego i/lub silnie podwyższonego poziomu IgM w surowicy.
  • Przy IgM >6g/dl istnieje wskazanie do leczenia z powodu zagrożenia zespołem nadlepkości⁴ leczenie zespołu nadlepkości za pomocą plazmaferezy⁵
• Leczenie ogólnoustrojowe zależy od ogólnego stanu chorego.
• Ze względu na rzadkość choroby pacjenci powinni w miarę możliwości przed rozpoczęciem leczenia zostać włączeni do badań naukowych.

Leczenie ogólnoustrojowe

• Sprawni pacjenci
  • leczenie skojarzone z zastosowaniem rytuksymabu (przeciwciało CD20) i standardowej chemioterapii
    • standardowa chemioterapia: bendamustyna lub deksametazon + cyklofosfamid
• Pacjenci z niewielkimi objawami
  
  • monoterapia rytuksymabem
• Pacjenci z wieloma chorobami, niekwalifikujący się do chemioterapii
  • ibrutynib (inhibitor kinazy tyrozynowej)
    • przed rozpoczęciem leczenia określenie statusu mutacji MYD88
    • przy typie dzikim jedynie niska skuteczność ibrutynibu
    • w Polsce aktualnie nierefundowany

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Stopniowy początek z powolną progresją⁶

Powikłania

• Spowodowane przede wszystkim przez zespół nadlepkości
  • m. in. zaburzenia widzenia, zaburzenia krzepnięcia krwi, choroby nerek
• Zespół Raynauda w krioglobulinemii
• Amyloidoza
• Zjawiska autoimmunologiczne, takie jak niedokrwistość hemolityczna lub neuropatie wywołane przez przeciwciała skierowane przeciwko mielinie
• Pancytopenia spowodowana naciekiem szpiku kostnego
• Działania niepożądane chemioterapii

Rokowanie

• Rokowanie można określić liczbowo, posługując się skalą „International Scoring System for Waldenström's Macroglobulinemia” (ISSWM)⁷; W praktyce stosowane są także inne systemy rokownicze.⁵
• Za każdy czynnik ryzyka przyznaje się 1 punkt:
  • wiek ≥65 lat
  • Hb1 ≤11,5 g/dl
  • płytki krwi ≤100.000/mcl
  • beta2M2 >3 mg/l
  • IgM3 >70 g/l
• Liczba punktów i związane z nią ryzyko nawrotu oraz wskaźnik 5-letniego przeżycia:
  • 0–1 punkt (oprócz wieku)
    • niskie ryzyko nawrotu
    • wskaźnik przeżycia 87%
  • 2 punkty lub wiek ≥65 lat
    
    • umiarkowane ryzyko nawrotu
    • wskaźnik przeżycia 68%
  • ≥3 punkty
    • wysokie ryzyko nawrotu
    • wskaźnik przeżycia 36%

Dalsze postępowanie

• Dalsze postępowanie po zakończeniu leczenia w odstępach 3-miesięcznych, od 3. roku w odstępach 6–12-miesięcznych:
  • wywiad lekarski i badanie przedmiotowe
  • liczba krwinek, pełna morfologia krwi z rozmazem
  • monoklonalna IgM ilościowo
  • LDH
  • kontrola wstępnych wyników patologicznych (procedury obrazowania)

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Makroglobulinemia Waldenströma