Informacje ogólne

Definicja

• Ciężki maksymalny wariant skórnej reakcji na lek
  • Charakteryzuje się rozległym odwarstwieniem skóry i błon śluzowych.
  • Czasami współistnieją poważne objawy układowe.
  • Wysoka śmiertelność (20–50%).
• Synonimy: zespół Lyella wywołany lekami, Epidermolysis necroticans combustiformis, zespół oparzonej skóry, TEN.
• Ryzyko wystąpienia TEN jest najwyższe między 4. a 28. dniem po rozpoczęciu leczenia farmakologicznego.
• Choroba jest uważana za maksymalny wariant zespołu Stevensa-Johnsona, z minimalnym zajęciem >30% powierzchni ciała.
  • Zespół Stevensa–Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) są uważane za różne stadia rozwojowe tej samej choroby.
  • W przypadku SJS zajęte jest tylko maksymalnie 10% skóry.
  • Istnieją formy przejściowe z zajęciem od 10 do 30% powierzchni skóry.
• SJS i TEN są ostrymi, potencjalnie zagrażającymi życiu chorobami skóry i błon śluzowych z rozległym rumieniem, powstawaniem pęcherzy i ostatecznie odwarstwieniem naskórka.
• Choroba prawie wyłącznie wywoływana jest przez leki.
  • W Europie za najczęstszy czynnik wyzwalający uważa się allopurynol.
• Zobacz również artykuł reakcje skórne wywołane przez leki.

Epidemiologia

• Zapadalność na zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka (wraz z postaciami przejściowymi) wynosi 4–7 przypadków na 1 milion osób rocznie.¹
  • SJS jako łagodniejsza forma przebiegu występuje około 3 razy częściej niż TEN.
• Najnowsze dane sugerują, że zapadalność na toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) wynosi 1,5–1,8/1 000 000 osób rocznie.
• TEN występuje znacznie częściej u pacjentów z jawnym AIDS: zapadalność wynosi do 1000/1 000 000 rocznie u osób zakażonych wirusem HIV.
• Choroba może wystąpić we wszystkich grupach wiekowych, ale najczęściej występuje u osób starszych (średni wiek to 60–70 lat), u biorców przeszczepu szpiku kostnego oraz u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym lub zakażeniem HIV.²
• Chorują głównie kobiety (nawet 10 razy częściej niż mężczyźni).
• TEN jest chorobą osób starszych, również dlatego, że osoby starsze zwykle przyjmują więcej leków, mają więcej chorób współistniejących, a reakcje układu odpornościowego zmieniają się wraz z wiekiem.
  • Choroba bardzo rzadko występuje wśród dzieci i młodzieży.

Etiologia i patogeneza

• SJS, TEN i rumień (wysiękowy) wielopostaciowy charakteryzują pewne podobieństwa, przez długi czas związek między tymi 3 pęcherzowymi chorobami skóry był niejasny.
• Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, rumień wielopostaciowy jest uważany za odrębną jednostkę chorobową, podczas gdy zespół Stevensa–Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka są tą samą chorobą o różnym stopniu nasilenia.

Rozległa utrata naskórka

• Konsekwencją rozległej utraty naskórka jest duża utrata płynów, zaburzona termoregulacja, zwiększona utrata energii, zaburzenia immunologiczne i uszkodzona bariera mechaniczna, co czyni pacjentów bardziej podatnymi na zakażenia.
• Posocznica jest główną przyczyną zgonu.

Patofizjologia

• Uważa się, że choroba jest reakcją cytotoksyczną przeciwko naskórkowi, w której pośredniczą limfocyty T, co prowadzi do zaprogramowanej śmierci komórkowej (apoptozy) keratynocytów.^2-5
• Choroba jest prawie wyłącznie wywoływana przez leki, ale opisano pojedyncze przypadki, w których uważano, że chorobę wywołały antygeny drobnoustrojów, takie jak szczepienia, zakażenia lub narażenie na toksyny.
• Ponad 100 różnych leków zostało zakwalifikowanych jako możliwe czynniki wyzwalające toksyczną nekrolizę naskórka. Najczęściej są to allopurynol, antybiotyki (sulfonamidy, fluorochinolony, minocyklina, cefalosporyny i penicyliny), leki przeciwdrgawkowe (lamotrygina, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne, newirapina i sertralina.^6-7
• Rozpoczęcie przyjmowania leków ma zwykle miejsce 2–4 tygodnie przed wystąpieniem objawów, ale można zaobserwować krótszy okres utajenia, zwłaszcza w przypadku wielokrotnej ekspozycji na lek.
• U niektórych pacjentów ze spowolnionym lub zmienionym metabolizmem leków, może dochodzić do wyższego stężenia leków i nadprodukcji reaktywnych metabolitów, które mogą zmieniać strukturę keratynocytów i predysponować do patologicznej odpowiedzi immunologicznej.
• W rezultacie dochodzi do apoptozy, która prowadzi do śmierci komórkowej keratynocytów, a następnie nekrolizy naskórka.
• Uwalnianie cytokin zapalnych powoduje wysoką gorączkę, syntezę białek ostrej fazy, hipoalbuminemię i leukopenię oraz prowadzi do wystąpienia objawów ogólnych.
• Konsekwencją rozległej utraty naskórka jest duża utrata płynów, zaburzona termoregulacja, zwiększona utrata energii, zaburzenia immunologiczne i uszkodzona bariera skórna, co zwiększa podatność na zakażenia.⁸

Czynniki predysponujące

• Przyjmowanie leków – najczęstszą przyczyną są następujące grupy:
  • allopurynol
    • zwiększone ryzyko w przypadku: istniejącej choroby serca lub nerek, wieku >70 lat, płci żeńskiej, pochodzenia azjatyckiego
  • antybiotyki (sulfonamidy, penicyliny, cefalosporyny)
  • leki przeciwpsychotyczne i przeciwdrgawkowe (lamotrygina, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital)
  • leki przeciwbólowe i NLPZ
  • inne: pantoprazol, tramadol, sertralina.
• Zwiększone ryzyko w przypadku:
  • chorób serca i nerek
  • zakażenia HIV
  • innego zakażenia wirusowego w tym samym czasie
  • uwarunkowań genetycznych
  • chorób immunologicznych.

ICD–10

• L51.2 Toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].
• T88.7 Nieokreślone działanie niepożądane leku lub środka farmakologicznego.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Erytrodermia, powstawanie pęcherzy, oddzielanie się naskórka i gorączka, a także zły stan ogólny.
• Chorobę można często rozpoznać na podstawie badania przedmiotowego i potwierdzić za pomocą biopsji skóry.
• Biopsja: pęcherzy wewnątrznaskórkowych, a zwłaszcza podnaskórkowych; pęcherze pokryte są naskórkiem.
• Do rozpoznania zespołu Stevensa–Johnsona konieczne jest oddzielenie się do 10% naskórka, natomiast do rozpoznania toksycznej nekrolizy naskórka wymagane jest zajęcie ponad 30% powierzchni ciała.

Diagnostyka różnicowa

• Rumień (wysiękowy) wielopostaciowy (częściej wirusowy, samoistnie ustępujący).
• Inne reakcje skórne wywołane przez leki.
• Pemfigoid pęcherzowy.
• Pęcherzyca.
• Gronkowcowy zespół oparzeniowy skóry (staphylococcal scalded skin syndrome – SSSS, głównie u dzieci, pęcherze śródnaskórkowe, a zatem o mniejszym nasileniu).
• Zespół wstrząsu toksycznego (toxic shock syndrome – TSS, bardziej powszechny u pacjentów na intensywnej terapii lub miesiączkujących kobiet stosujących tampony).

Wywiad i badanie fizykalne

• Częste są objawy prodromalne, takie jak:
  • Gorączka, ogólne złe samopoczucie, bóle stawów i mięśni (objawy grypy), ból głowy, ból przy przełykaniu, kaszel i zapalenie spojówek od 1 do 3 dni przed wystąpieniem zmian na skórze i błonach śluzowych.³
  • Jednocześnie częsty ból skóry, fotofobia, podrażnienie oczu i świąd.
• Wysypka
  • Najczęściej zajęte są twarz, tułów i powierzchnie wyprostne kończyn.
  • Zlewający się rumień (erytrodermia), zaczerwienienie i obrzęk twarzy, bóle, martwica skóry, pęcherze i odwarstwianie się skóry.
  • Pęcherze i strupy na błonach śluzowych.
• Początek stosowania leku wyzwalającego zwykle przypada na 2–4 tygodnie przed wystąpieniem objawów, ale można zaobserwować krótszy okres utajenia, szczególnie w przypadku wielokrotnej ekspozycji na działanie danego leku.
• W przebiegu choroby wyróżnia się fazę progresji, stabilizacji i regeneracji.

Faza progresji

• Przebieg
  • Choroba często rozwija się etapami w ciągu 3–4 dni (faza progresji) aż do maksymalnego zajęcia skóry.
  • Pacjenci mają wrażliwą, piekącą skórę, pojawiają się pęcherze, które szybko pękają, prowadząc do bolesnych nadżerek pokrytych martwiczymi komórkami nabłonka, fibryną lub krwotocznymi skorupami.
• 

  Zespół Stevensa-Johnsona
  

  Toksyczna nekroliza naskórka
  Zmiany skórne
  • Po upływie od 1 do 3 dni na twarzy, szyi i tułowiu pojawia się czerwona wysypka przypominająca odrę, która szybko rozprzestrzenia się na kończyny.
  • Często wrażliwe, szarawe, blade wykwity skórne zlewają się ze sobą i stają się obrzęknięte.
  • W SJS można zaobserwować zmiany kształtem przypominające błyskawicę, ale mogą one być również całkowicie nieobecne.
  • Objaw Nikolskiego jest dodatni: lekkie pocieranie skóry może powodować łuszczenie się naskórka, pozostawiając krwawiące nadżerki.
  • Choroba przypomina rozległe oparzenia II stopnia. Zajęte jest średnio do 70% skóry, podczas gdy 100% utraty naskórka może nastąpić w ciągu 24 godzin.
  • Zwykle szybko pojawia się potrzeba przyjęcia pacjenta na oddział intensywnej terapii!
• Zmiany błony śluzowej w ponad 90% przypadków
  • Błony śluzowe zajmowane na wczesnym etapie.
  • Objawy oczne są powszechne w przypadku nadżerkowego rzekomobłoniastego zapalenia spojówek, nadżerek rogówki i synechii.⁹
    • Pacjentom grozi ślepota.
  • Rozległe zmiany błony śluzowej przewodu pokarmowego mogą prowadzić do biegunki, krwawienia lub, w rzadkich przypadkach, perforacji jelit.
  • W niektórych przypadkach może również dojść do zajęcia nabłonka dróg oddechowych (uwaga: duszność i nadmierne wydzielanie śluzu w oskrzelach!).¹⁰
• Inne zmiany
  • Śródmiąższowy obrzęk płuc może występować u 30% pacjentów, ewentualnie też zespół ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome – ARDS).
  • Uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki i zajęcie nerek są rzadszymi powikłaniami.¹¹

Faza stabilizacji i faza regeneracji

• Po fazie progresji („faza mokra”) następuje faza stabilizacji („faza sucha”) z reepitelializacją, zwykle w okresie 1–3 tygodni.
• Zwykle gojenie bez blizn, ale możliwe ze zmianami pigmentowymi, prosakami, łysieniem i dystrofią paznokci.
• Gojenie się zmian na błonie śluzowej może trwać kilka miesięcy i pozostawiać synechie.
• Powikłania okulistyczne są powszechne i obejmują liczne zmiany, od suchości oczu do przewlekłego zapalenia spojówek, owrzodzeń, unaczynienia rogówki i zrośnięcia się powieki z gałką oczną, co może prowadzić do ślepoty.⁹

Badania uzupełniające (zwykle nie są wykonywane w trybie ambulatoryjnym)

• W przypadku podejrzenia choroby pacjenci muszą zostać natychmiast przyjęci do szpitala z oddziałem intensywnej opieki medycznej.
  • Opóźnienie przyjęcia z powodu przeprowadzania badań krwi nie jest wskazane.
  • W przypadku rozległego oddzielenia naskórka korzystne jest przeniesienie do ośrodka leczenia oparzeń.
• Zazwyczaj podwyższony OB, leukocytoza, małopłytkowość i niedokrwistość normochromiczna, normocytarna.
• Można również zaobserwować leukopenię (zwykle limfopenię), która jest objawem niekorzystnym rokowniczo.⁸
• Nieswoisty wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych (AST, ALT) od 2 do 3 razy powyżej górnej granicy normy.
• Wyraźny spadek albuminy w surowicy jest spowodowany utratą płynu bogatego w białko ze skóry, prawdopodobnie w postaci biegunki bogatej w białko.

Diagnostyka specjalistyczna

• Biopsja skóry
  • Wycinek może potwierdzić rozpoznanie.
  • Bezpośrednia immunofluorescencja preparatu w celu wykluczenia autoimmunologicznych pęcherzowych chorób skóry.
  • Histologicznie występuje martwica naskórka, której towarzyszy rzadki naciek zapalny w skórze właściwej. Widoczne jest podnaskórkowe odwarstwienie martwiczego naskórka, prowadzące do rozszczepienia i powstawania pęcherzy między naskórkiem a skórą właściwą.
• Identyfikacja leku wyzwalającego 
  • Nie ma wiarygodnego testu in vitro, który mógłby zidentyfikować lek wyzwalający.
  • Test punktowy, test śródskórny i testy płatkowe nie są wiarygodne.
  • Prowokacja może wywołać nowy epizod choroby i dlatego nie jest wykonywana.

Wskazania do hospitalizacji

• Natychmiastowe skierowanie w przypadku podejrzenia rozpoznania.
• Leczenie wymaga interdyscyplinarnej współpracy między oddziałem dermatologii, ewentualnie oddziałem oparzeń, chirurgii plastycznej i oddziałem intensywnej terapii.

Leczenie

Cele leczenia

• Utrzymanie pacjenta przy życiu.
• Zapobieganie powikłaniom.

Ogólne informacje o leczeniu

• W przypadku podejrzenia zespołu Stevensa–Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, należy natychmiast odstawić wszystkie leki, które nie utrzymują pacjenta przy życiu. Szczególne podejrzenie obejmuje produkty lecznicze, które były stosowane w ciągu ostatnich 4 tygodni.¹²
• Terapia wspomagająca ma kluczowe znaczenie w leczeniu choroby: pielęgnacja ran, płynoterapia i uzupełnianie niedoborów elektrolitów, odżywianie, kontrola bólu i temperatury, kontrola zakażeń.
• Ewentualnie leczenie modyfikujące przebieg choroby.
• Leczenie bólu.
• Wczesne rozpoznanie i leczenie zakażeń.

Leczenie wspomagające (szpitalne)

Płynoterapia i leczenie żywieniowe

• Środki intensywnej opieki medycznej.
• Dożylne wyrównanie zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.
• Zintensyfikowane odżywianie, np. za pomocą zgłębnika żołądkowego, jest konieczne, aby zapobiec spadkowi stężenia albumin.

Miejscowe leczenie skóry

• Pacjenci powinni leżeć na folii aluminiowej i materacu przeciwodleżynowym.
• Pacjenci są leczeni w ogrzewanym pomieszczeniu o temperaturze pokojowej 30–33°C, co obniża metabolizm.
• Dbanie o aseptyczność postępowania (odzież ochronna) zmniejsza ryzyko zakażenia.
• Do mycia i ewentualnie kremowania skóry stosuje się miejscowe środki antyseptyczne.
• Opatrunki hydrożelowe i impregnowane srebrem również można zastosować w ramach leczenia miejscowego.
• Obszary zniszczonej skóry z odsłoniętą skórą właściwą należy chronić, aby poprawić kontrolę ciepła i zmniejszyć utratę płynów, ból i ryzyko zakażenia bakteryjnego.
• Zalecany jest nieprzylegający bandaż.
• Obszary z powierzchnią naskórka należy chronić przed urazami i w jak największym stopniu zachowywać nienaruszony naskórek, w razie szybkiej reepitelializacji.
• Oderwany i martwiczy naskórek należy ostrożnie usunąć za pomocą chusteczek nasączonych sterylną solą fizjologiczną.
• Strupy w uszach, nosie i ustach należy codziennie usuwać, aby zapobiec wtórnym zakażeniom.
• Do pielęgnacji jamy ustnej można stosować środki antyseptyczne i miejscowo znieczulające.
• Zmiany śluzówkowe w oczach wymagają szczególnej uwagi i codziennej opieki okulisty.

Leczenie farmakologiczne

Leczenie modyfikujące przebieg choroby

• Nie ma jeszcze wytycznych opartych na dowodach, ponieważ brakuje większych badań ze względu na rzadkość występowania choroby.
• Okno terapeutyczne trwa od 2 do 4 dni.
• Wskazane preparaty mogą obejmować glikokortykosteroidy, cyklosporynę i dożylną immunoglobulinę (IVIG), ale zastosowanie każdego z nich jest kontrowersyjne.^13-15
• Glikokortykosteroidy^16-25
  • Z jednej strony mogą one łagodzić progresję choroby, ale jednocześnie zwiększają ryzyko powikłań, takich jak posocznica, krwawienie z przewodu pokarmowego i przedłużona reepitelializacja.^11,26
  • Niemniej jednak nadal zaleca się krótkotrwałą terapię uderzeniową.
  • Nie zaleca się długotrwałego stosowania.
• Immunoglobuliny podawane dożylnie  
• Zyskały szerokie zastosowanie po pozytywnych wynikach badań.
• Jednak metaanaliza danych obserwacyjnych z 2012 roku wykazała, że leczenie prawdopodobnie nie przynosi oczekiwanego efektu.²⁷
• Cyklosporyna.²⁸
• Infliksymab i etanercept (inhibitory TNF–alfa)
  • Dają obiecujące efekty w indywidualnych przypadkach, ale nie zostały wystarczająco ocenione pod kątem powszechnego stosowania.^29-30

Inne możliwe metody leczenia

• Antybiotyki
  • Tylko w przypadku zakażenia.  
  • W związku z udokumentowanymi zakażeniami lub klinicznymi objawami posocznicy, antybiotyki są podawane w zależności od wyniku posiewu.¹³
• Plazmafereza
  • Może być stosowana początkowo w celu usunięcia z krążenia leku wyzwalającego chorobę, jego metabolitów i reaktywnych cytokin.³¹
• Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G–CSF)
  • Może być stosowany, zwłaszcza u pacjentów z leukopenią.¹³
  • Może również wspierać reepitelializację.³²

Inne metody leczenia

• Wsparcie psychologiczne pacjentów.

Zapobieganie

• Należy unikać leku zidentyfikowanego jako czynnik wyzwalający.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba przebiega w 3 fazach – progresji, stabilizacji i regeneracji.
• Proces całkowitego powrotu do zdrowia jest powolny i trwa 3–6 tygodni.

Powikłania

• Ostre
  • posocznica
  • krwawienie z przewodu pokarmowego
  • powikłania płucne.
• Uszkodzenia następcze
  • Powikłania okulistyczne są powszechne i obejmują wszystkie postaci, od suchości oczu do przewlekłego zapalenia spojówek, owrzodzeń, unaczynienia rogówki i zrośnięcia się powieki z gałką oczną, co może prowadzić do ślepoty.⁹
  • Zmiany skórne bez nadkażeń, często goją się bez powstawania blizn.

Rokowanie

• Toksyczna nekroliza naskórka jest ciężką chorobą o wysokim wskaźniku śmiertelności, który zależy od wieku pacjenta i stopnia zajęcia skóry.
• Rokowanie jest gorsze niż w przypadku pacjentów z oparzeniami o tym samym stopniu zajęcia skóry.
• Przy toksycznej nekrolizie naskórka główną przyczyną zgonu jest posocznica.
• Zgony często występują również po regeneracji skóry, a nie w fazie ostrej.
• Zatwierdzony system punktacji (Severity of Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis – SCORTEN) może pomóc w oszacowaniu ryzyka śmiertelności w warunkach intensywnej terapii.³³
  • Skala SCORTEN jest bardziej wiarygodna u chorych dorosłych, ponieważ uwzględnia takie kryteria, jak wiek >40. roku życia, stan czynności nerek, procent powierzchni ciała zajęty chorobą, stężenie glukozy, częstotliwość rytmu serca oraz współistniejące nowotwory złośliwe.
• Śmiertelność wśród dorosłych wynosi 25–50%.^26,34

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Toksyczna nekroliza naskórka.

Ilustracje

.

Zespół Stevensa–Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka charakteryzują się ciężkimi objawami z erytrodermią i pęcherzowym oddzielaniem się naskórka oraz zajęciem błon śluzowych.

Zespół Stevensa–Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka to różne stadia rozwojowe tej samej choroby. SJS/TEN są ostrymi, potencjalnie zagrażającymi życiu chorobami skóry i błon śluzowych z rozległym rumieniem, powstawaniem pęcherzy i ostatecznie odwarstwieniem naskórka. W TEN odwarstwienie skóry obserwuje się na ponad 30% powierzchni ciała, a w SJS odwarstwienie skóry obserwuje się na maksymalnie 10% powierzchni skóry.