Content

Informacje ogólne

Definicja

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł.^1-2
• Fenyloketonuria jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, spowodowaną obniżoną aktywnością enzymu wątrobowego hydroksylazy fenyloalaniny.
• Defekt enzymu uniemożliwia rozkład aminokwasu fenyloalaniny do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do gromadzenia się go we krwi i tkankach (fenyloalaninemia); toksyczny wpływ fenyloalaniny upośledza rozwój umysłowy osób chorych.
• Brak leczenia prowadzi zwykle do poważnego upośledzenia umysłowego.³
• W większości przypadków (98%) zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi jest oznaką różnego stopnia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (PAH).

Częstość występowania

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. ^1-2
• Częstość występowania wykazuje znaczne różnice geograficzne; w Europie szacuje się średnio na 1:10000 żywych urodzeń, a zatem jest wyższa niż w innych grupach etnicznych.
  • 1:2600 w Turcji, 1:8000 w Niemczech, 1:200 000 w Finlandii, 1:7000 w Polsce.⁴

Etiologia i patogeneza

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. ^1-2
• Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, sprzężony z chromosomem 12.
  • Istnieje ponad 400 różnych mutacji, które ograniczają aktywność enzymu wątrobowego hydroksylazy fenyloalaniny (PAH).
• Fenyloalanina nie jest zatem przekształcana w tyrozynę, przez co stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu wzrasta. W wyniku tego powstają fenyloketony (octan fenylu i mleczan fenylu), które są prawdopodobnie przyczyną uszkodzenia mózgu w postaci hipomielinizacji.
• Całkowity niedobór enzymu prowadzi do klasycznej fenyloketonurii, w której stężenie fenyloalaniny w surowicy przekracza 20 mg/dl (1,2 mmol/l) z powodu prawie całkowitego braku aktywności hydroksylazy fenyloalaniny; podwyższone poziomy można również wykryć w moczu.
  • Częściowy niedobór enzymu prowadzi do mniejszego wzrostu poziomu fenyloalaniny.
  • Mutacje inne niż PAH powodują hiperfenyloalaninemię z powodu niedoboru tetrahydrobiopteryny (BH4).Inne formy są spowodowane szerokim zakresem mutacji w genie hydroksylazy fenyloalaniny (PAH<7i>; 12q22-q24.2).
• Mechanizm, w którym zwiększone stężenie fenyloalaniny prowadzi do upośledzenia umysłowego, nie jest znany.³
  • Zakłada się, że zbyt duża ilość fenyloalaniny i zbyt duża ilość fenyloketonów ma szkodliwy wpływ na wzrost mózgu, mielinizację i syntezę neuroprzekaźników.

Czynniki predysponujące

• Podobieństwo genetyczne między rodzicami z rodzin będących nosicielami mutacji zwiększa ryzyko urodzenia homozygotycznego dziecka.

ICD-10

• E70 Zaburzenia przemian aminokwasów aromatycznych.
  • E70.0 Klasyczna fenyloketonuria.
  • E70.1 Inne hiperfenyloalaninemie.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł.^1-2
• Badania przesiewowe noworodków na oddziale położniczym w ciągu pierwszych 60–72 godzin. Próbka krwi jest wysyłana do specjalistycznego laboratorium w celu analizy przy użyciu chromatografii.

Diagnostyka różnicowa

• Upośledzenie umysłowe z innych przyczyn.
• Zaburzenia rozwojowe.
• Inne formy hiperfenyloalaninemii spowodowane niedoborem tetrahydrobiopteryny (BH4).
• Tyrozynemie.

Wywiad lekarski

• O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych.^1-2
• Dzięki badaniom przesiewowym noworodków obecnie tylko u nielicznych dzieci występują objawy.
• U nieleczonych pacjentów dochodzi z czasem do upośledzenia umysłowego, problemów behawioralnych (nadpobudliwość) i zaburzeń ruchowych.
• Przed rozpoczęciem przyjmowania pokarmu przez chore dziecko nie występują żadne objawy.
• Jeśli fenyloketonuria nie zostanie wykryta podczas badań przesiewowych, rozwija się stopniowo i zwykle powoduje objawy w wieku 2‑3 miesięcy.
• U nieleczonych dzieci objawem choroby jest upośledzenie umysłowe.
  • Stan umysłowy pogarsza się podczas mielinizacji we wczesnym dzieciństwie, ale stabilizuje się po zakończeniu dojrzewania mózgu.

Badanie przedmiotowe

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. ^1-2
• Dzięki szybkiej diagnozie i leczeniu nie występują żadne objawy kliniczne.
• W przypadku braku leczenia typowe objawy to:
  • stopniowe opóźnienie rozwoju
  • spowolnienie wzrostu
  • mikrocefalia
  • drgawki
  • drżenia
  • zmiany skórne o charakterze wyprysku.
• Nieleczone dzieci mają jasne włosy i skórę w wyniku niedoboru tyrozyny.
• U pacjentów, którzy nie przestrzegają diety w wieku dorosłym, można zaobserwować demielinizację i zmniejszoną produkcję dopaminy, noradrenaliny i serotoniny.
• Ze względu na wysokie stężenie fenyloalaniny, mocz i pot pacjentów często mają bardzo specyficzny zapach („stęchły”).

Badania uzupełniające

Na oddziale położniczym

• Badanie noworodków na dużą skalę pod kątem fenyloketonurii (badanie przesiewowe).
• Po 60–72 godzinach pobiera się próbkę krwi od noworodka na oddziale położniczym, a stężenie fenyloalaniny we krwi jest mierzone z wysoką czułością przy użyciu prostej chromatografii papierowej.⁵
• Jeśli stężenie fenyloalaniny w surowicy jest podwyższone, wynik badania jest dodatni.
• Nie ma międzynarodowego konsensusu co do poziomu fenyloalaniny we krwi, przy którym wskazane jest leczenie.⁶
• Jakakolwiek diagnostyka wykraczająca poza powtórzenie badania z 2. testu bibułowego suchej kropli krwi powinna być zorganizowana i oceniona przez ośrodek leczenia chorób metabolicznych, który może przejąć dalszą opiekę nad pacjentem.

Uszkodzenie mózgu spowodowane fenyloketonurią

• Rezonans magnetyczny może wykazać uszkodzenia istoty białej mózgu, które są typowe dla nieleczonej fenyloketonurii.
• Jeśli leczenie zostanie przerwane w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, u pacjentów mogą rozwinąć się zaburzenia neurologiczne i psychologiczne, a także trudności z koncentracją i bóle głowy.
• Często obserwuje się zaburzenie rozwoju umysłowego.
  • Objawy, które wystąpiły w wyniku przerwania terapii żywieniowej w okresie dojrzewania lub później, mogą ulec zmniejszeniu lub ustąpić po wznowieniu leczenia.

Wskazania dla skierowania do specjalisty

• Wykrycie choroby w szpitalu podczas badań przesiewowych noworodków
• Pozytywny wynik badania przesiewowego jest potwierdzany przez oznaczenie fenyloalaniny we krwi lub osoczu.

Leczenie

Cele leczenia

• Celem jest zapobieganie chorobie lub rozwojowi objawów spowodowanych niedoborem enzymu.

Ogólne informacje o leczeniu

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. ^1-2
• Terapia żywieniowa ma działanie lecznicze.
  • Dzieci, które wcześnie rozpoczynają terapię żywieniową, rozwijają się zgodnie ze swoim wiekiem.
  • Szkody powstałe w młodym wieku są nieodwracalne.
  • Leczenie należy zatem rozpocząć przed ich wystąpieniem, najlepiej w pierwszym tygodniu życia.
• Dieta o obniżonej zawartości fenyloalaniny przez całe życie od momentu postawienia rozpoznania.⁷
  • Wymaga to ścisłej współpracy między lekarzami, dietetykami i rodzicami.
• Zaleca się również podawanie mieszanki aminokwasów:
  • Specjalna żywność do picia zawierająca mieszankę aminokwasów bez fenyloalaniny lub hydrolizat kazeiny bez fenyloalaniny, maltodekstrynę, skrobię, a także witaminy i minerały.
  • Mieszanki powinny być przyjmowane w 5 pojedynczych dawkach w ciągu dnia.
  • Rozsądne wydaje się wzbogacenie diety o aminokwasy tyrozynę i tryptofan.
    • Ponieważ wolna tyrozyna jest słabo rozpuszczalna, a jej biodostępność jest ograniczona, należy rozważyć zastosowanie bardziej rozpuszczalnej N-acetylotyrozyny.
• Zalecana górna granica stężenia fenyloalaniny we krwi u noworodków wynosi 120–360 µmol/l, natomiast leczenie jest niezbędne w przypadku starszych pacjentów, u których stężenie fenyloalaniny we krwi przekracza 600 µmol/l.
• Karmienie piersią: Niemowlęta z fenyloketonurią mogą być karmione piersią.
  • W porównaniu z mlekiem krowim, mleko matki ma znacznie niższą zawartość fenyloalaniny (3000 µmol/l zamiast 10000 µmol/l). Przed przystawieniem dziecka do piersi należy podać mu 30–50 ml mieszanki mlekozastępczej niezawierającej fenyloalaniny.

Zalecenia dla pacjentów

• W przypadku wszystkich posiłków żywność powinna być ważona z dokładnością do grama.
• Należy monitorować przestrzeganie spożycia substytutów białka, zwłaszcza u starszych dzieci.
  • Ze względu na nieprzyjemny smak substratów białkowych, niektóre dzieci nie stosują się do zaleceń dietetycznych.
• Zalecenia żywieniowe
  • Podstawę diety w fenyloketonurii stanowią pokarmy niskobiałkowe, takie jak skrobia z pszenicy, ryżu i kukurydzy, oleje roślinne, margaryna bezmleczna, cukier, soki owocowe, miód pszczeli itp.
  • Niedozwolone produkty spożywcze to mięso i wędliny, mleko i produkty mleczne, jaja i rośliny strączkowe.

Leczenie farmakologiczne

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. ^1-2
• Do tej pory brak standaryzowanego leczenia farmakologicznego.
  • suplementacja tyrozyny⁸
  • sapropteryna
    
    • Syntetyczna forma tetrahydrobiopteryny (BH4), która może zmniejszać stężenie fenyloalaniny we krwi.
    • Kofaktor może poprawić proces enzymatyczny; pewna szczątkowa aktywność enzymu PAH jest warunkiem wstępnym skutecznego leczenia.
    • Zwiększa tolerancję białka podczas przyjmowania pokarmu u pacjentów z fenyloketonurią.
    • Dwa badania wykazały, że sapropteryna może zmniejszać stężenie fenyloalaniny we krwi i zwiększać tolerancję białka u niektórych pacjentów.^9-10

Profilaktyka

• Rutynowe badania przesiewowe wszystkich noworodków
• W przypadku kobiet z fenyloketonurią, które planują ciążę, należy uwzględnić następujące aspekty:
  • Wysoki poziom fenyloalaniny jest szkodliwy dla płodu.
  • Umiarkowana dieta, której większość dorosłych pacjentów z PKU przestrzega do końca życia, sama w sobie nie jest już wystarczająca.
    • Dieta powinna być znacznie bardziej rygorystyczna przed poczęciem i przez cały okres ciąży oraz prowadzona pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu żywieniowym .

Przebieg, powikłania i rokowanie

• O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł.^1-2

Przebieg

• Nieleczone dzieci nie prezentują objawów po urodzeniu, ale wykazują oznaki opóźnionego rozwoju po około 2 miesiącach.
• Dzięki badaniom przesiewowym noworodków i wczesnemu leczeniu możliwy jest fizjologiczny rozwój dziecka, który powinien być monitorowany przez całe życie.⁶

Powikłania i rokowanie

• Późne powikłania mogą obejmować:
  • wzmożone odruchy ścięgniste
  • drżenie
  • zaburzenia psychiczne, takie jak ADHD lub depresja.
• Przy wczesnym rozpoznaniu (w ciągu pierwszych 6 tygodni życia) i diecie o obniżonej zawartości fenyloalaniny, rokowanie dla odpowiedniego do wieku rozwoju psychomotorycznego i społecznego dziecka jest dobre.¹¹
• Stopień rozwoju poznawczego wydaje się być związany z wyższym stężeniem fenyloalaniny.
  • U nieleczonych dzieci często dochodzi do upośledzenia umysłowego.

Dalsze postępowanie

• Efekt terapii żywieniowej powinien być regularnie sprawdzany na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego, podobnie jak rozwój dziecka.
• Należy regularnie oznaczać stężenie fenyloalaniny we krwi.
  • Początkowo co miesiąc.
  • Odstępy między kontrolami można zwiększać wraz z wiekiem dziecka.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Fenyloketonuria.