Definicja:Autosomalna recesywna choroba dziedziczna spowodowana obniżoną aktywnością enzymu wątrobowego hydroksylazy fenyloalaniny. Prowadzi do fenylalaninemii z ryzykiem upośledzenia umysłowego.
Częstość występowania:Znaczne różnice geograficzne, w Europie średnio 1:10000 żywych urodzeń.
Objawy:Dzięki badaniom przesiewowym noworodków dzieci obecnie rzadko mają objawy. U nieleczonych dzieci obserwuje się takie objawy, jak obniżona zdolność nawiązywania kontaktu, nadpobudliwość, napady drgawek, wymioty i wyprysk.
Wyniki:U nieleczonych dzieci występuje jasny kolor włosów i skóry oraz specyficzny zapach. Późne powikłania obejmują wzmożone głębokie odruchy ścięgniste, drżenie i zaburzenia psychiczne, takie jak ADHD lub depresja.
Diagnostyka:Badanie krwi w kierunku fenyloketonurii przeprowadza się u wszystkich noworodków (badania przesiewowe noworodków). Zbyt późne rozpoczęcie leczenia może prowadzić do nieodwracalnych szkód.
Leczenie:Terapia żywieniowa dietą o obniżonej zawartości fenyloalaniny jest niezbędna do przeciwdziałania szkodom wynikającym z choroby.
Informacje ogólne
Definicja
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł.
Fenyloketonuria jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny spowodowaną obniżoną aktywnością enzymu wątrobowego hydroksylazy fenyloalaniny.
Aminokwas fenyloalanina nie może być rozkładany do aminokwasu tyrozyny z powodu defektu enzymu i gromadzi się we krwi i tkankach (fenyloalaninemia); upośledza rozwój umysłowy osób dotkniętych chorobą z powodu toksycznego działania.
Nieleczona prowadzi zwykle do poważnego upośledzenia umysłowego.1
W większości przypadków (98%) zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi jest oznaką różnego stopnia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (PAH).
Częstość występowania
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. 2-3
Chorobowość fenyloketonurii wykazuje znaczne różnice geograficzne; w Europie szacuje się ją średnio na 1:10000 żywych urodzeń, a zatem jest wyższa niż w innych grupach etnicznych.
1:2600 w Turcji, 1:8000 w Niemczech i tylko 1:200 000 w Finlandii
Etiologia i patogeneza
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. 2-3
Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, sprzężony z chromosomem 12.
Istnieje ponad 400 różnych mutacji, które ograniczają aktywność enzymu wątrobowego hydroksylazy fenyloalaniny (PAH).
Fenyloalanina nie jest zatem przekształcana w tyrozynę, przez co stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu wzrasta. W wyniku tego powstają fenyloketony (octan fenylu i mleczan fenylu), które są prawdopodobnie przyczyną uszkodzenia mózgu w postaci hipomielinizacji.
Całkowity niedobór enzymu prowadzi do klasycznej fenyloketonurii, w której stężenie fenyloalaniny w surowicy przekracza 20 mg/dl (1,2 mmol/l) z powodu prawie całkowitego braku aktywności hydroksylazy fenyloalaniny; podwyższone poziomy można również wykryć w moczu.
Częściowy niedobór enzymu prowadzi do mniejszego wzrostu poziomu fenyloalaniny.
Inne formy są spowodowane szerokim zakresem mutacji w genie hydroksylazy fenyloalaniny (PAH<7i>; 12q22-q24.2).
Mutacje inne niż PAH powodują hiperfenyloalaninemię z powodu niedoboru tetrahydrobiopteryny (BH4).
Mechanizm, w którym zwiększone stężenie fenyloalaniny prowadzi do upośledzenia umysłowego, nie jest znany.1
Zakłada się, że zbyt duża ilość fenyloalaniny i zbyt duża ilość fenyloketonów ma szkodliwy wpływ na wzrost mózgu, mielinizację i syntezę neuroprzekaźników.
Czynniki predysponujące
Podobieństwo genetyczne między rodzicami z rodzin będących nosicielami mutacji zwiększa ryzyko urodzenia homozygotycznego dziecka.
ICD-10
E70 Zaburzenia przemian aminokwasów aromatycznych
E70.0 Klasyczna fenyloketonuria
E70.1 Inne hiperfenyloalaninemie
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł.
Badania przesiewowe noworodków na oddziale położniczym w ciągu pierwszych 60–72 godzin. Próbka krwi jest wysyłana do specjalistycznego laboratorium w celu analizy przy użyciu chromatografii.
Stan umysłowy pogarsza się podczas mielinizacji we wczesnym dzieciństwie, ale stabilizuje się po zakończeniu dojrzewania mózgu.
Badanie przedmiotowe
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. 2-3
Dzięki szybkiej diagnozie i leczeniu nie występują żadne objawy kliniczne.
W przypadku braku leczenia typowe objawy to:
stopniowe opóźnienie rozwojowe
spowolniony wzrost
mikrocefalia
drgawki
drżenie
wyprysk
Nieleczone dzieci mają jasne włosy i skórę w wyniku niedoboru tyrozyny.
U pacjentów, którzy nie przestrzegają diety w wieku dorosłym, można zaobserwować demielinizację i zmniejszoną produkcję dopaminy, noradrenaliny i serotoniny.
Ze względu na wysokie stężenie fenyloalaniny, mocz i pot pacjentów często mają bardzo specyficzny zapach („stęchły”).
Badanie uzupełniające
Na oddziale położniczym
Badania przesiewowe noworodków: badania noworodków na dużą skalę pod kątem fenyloketonurii
Po 60–72 godzinach pobiera się próbkę krwi od noworodka na oddziale położniczym, a stężenie fenyloalaniny we krwi jest mierzone z wysoką czułością przy użyciu prostej chromatografii papierowej.4
Jeśli stężenie fenyloalaniny w surowicy jest podwyższone, wynik badania jest dodatni.
Nie ma międzynarodowego konsensusu co do poziomu fenyloalaniny we krwi, przy którym wskazane jest leczenie.5
Jakakolwiek diagnostyka wykraczająca poza powtórzenie badania z 2. testu bibułowego suchej kropli krwi powinna być zorganizowana i oceniona przez ośrodek leczenia chorób metabolicznych, który może przejąć dalszą opiekę nad pacjentem.
Uszkodzenie mózgu spowodowane fenyloketonurią
Rezonans magnetyczny może wykryć uszkodzenia istoty białej mózgu, które są typowe dla nieleczonej fenyloketonurii.
Jeśli leczenie zostanie przerwane w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, u pacjentów mogą rozwinąć się problemy neurologiczne i psychologiczne, a także trudności z koncentracją i bóle głowy.
Często obserwuje się zaburzenia rozwoju umysłowego.
Objawy, które wystąpiły w wyniku przerwania terapii żywieniowej w okresie dojrzewania lub później, mogą ulec zmniejszeniu lub ustąpić po wznowieniu leczenia.
Wskazania dla skierowania do specjalisty
Wykrycie choroby w szpitalu podczas badań przesiewowych noworodków
Pozytywny wynik badania przesiewowego jest potwierdzany przez oznaczenie fenyloalaniny we krwi lub osoczu.
Leczenie
Cele leczenia
Celem jest zapobieganie chorobie lub rozwojowi objawów spowodowanych niedoborem enzymu.
Ogólne informacje o leczeniu
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. 2-3
Terapia żywieniowa ma działanie lecznicze.
Dzieci, które wcześnie rozpoczynają terapię żywieniową, rozwijają się zgodnie ze swoim wiekiem.
Szkody powstałe w młodym wieku są nieodwracalne.
Leczenie należy zatem rozpocząć przed ich wystąpieniem, najlepiej w pierwszym tygodniu życia.
Dieta o obniżonej zawartości fenyloalaniny przez całe życie od momentu postawienia diagnozy.6
Wymaga to ścisłej współpracy między lekarzami, dietetykami i rodzicami.
Zaleca się również podawanie mieszanki aminokwasów:
Specjalna żywność do picia zawierająca mieszankę aminokwasów bez fenyloalaniny lub hydrolizat kazeiny bez fenyloalaniny, maltodekstrynę, skrobię, a także witaminy i minerały.
Mieszanki powinny być przyjmowane w 5 pojedynczych dawkach w ciągu dnia.
Rozsądne wydaje się wzbogacenie diety o aminokwasy tyrozynę i tryptofan.
Ponieważ wolna tyrozyna jest słabo rozpuszczalna, a jej biodostępność jest ograniczona, należy rozważyć zastosowanie bardziej rozpuszczalnej N-acetylotyrozyny.
Zalecana górna granica stężenia fenyloalaniny we krwi u noworodków wynosi 120–360 µmol/l, natomiast leczenie jest niezbędne w przypadku starszych pacjentów, u których stężenie fenyloalaniny we krwi przekracza 600 µmol/l.
Karmienie piersią: Niemowlęta z fenyloketonurią mogą być karmione piersią.
W porównaniu z mlekiem krowim, mleko matki ma znacznie niższą zawartość fenyloalaniny (3000 µmol/l zamiast 10000 µmol/l). Przed przystawieniem dziecka do piersi należy podać mu 30–50 ml mieszanki mlekozastępczej niezawierającej fenyloalaniny.
Zalecenia dla pacjentów
W przypadku wszystkich posiłków żywność powinna być ważona z dokładnością do grama.
Należy monitorować przestrzeganie spożycia substytutów białka, zwłaszcza u starszych dzieci.
Ze względu na nieprzyjemny smak substratów białkowych, niektóre dzieci nie stosują się do zaleceń dietetycznych.
Zalecenia żywieniowe
Podstawę diety w fenyloketonurii stanowią pokarmy niskobiałkowe, takie jak skrobia z pszenicy, ryżu i kukurydzy, oleje roślinne, margaryna bezmleczna, cukier, soki owocowe, miód pszczeli itp.
Niedozwolone produkty spożywcze to mięso i wędliny, mleko i produkty mleczne, jaja i rośliny strączkowe.
Leczenie farmakologiczne
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł. 2-3
Do tej pory brak standaryzowanego leczenia farmakologicznego
Syntetyczna forma tetrahydrobiopteryny (BH4), która może zmniejszać stężenie fenyloalaniny we krwi.
Kofaktor może poprawić proces enzymatyczny; pewna szczątkowa aktywność enzymu PAH jest warunkiem wstępnym skutecznego leczenia.
Zwiększa tolerancję białka podczas przyjmowania pokarmu u pacjentów z PKU.
Dwa badania wykazały, że sapropteryna może zmniejszać stężenie fenyloalaniny we krwi i zwiększać tolerancję białka u niektórych pacjentów.8-9
Profilaktyka
Rutynowe badania przesiewowe wszystkich noworodków
W przypadku kobiet z fenyloketonurią, które planują ciążę, należy uwzględnić następujące aspekty:
Wysoki poziom fenyloalaniny jest szkodliwy dla płodu.
Umiarkowana dieta, której większość dorosłych pacjentów z PKU przestrzega do końca życia, sama w sobie nie jest już wystarczająca.
Dieta powinna być znacznie bardziej rygorystyczna pod nadzorem lekarza żywieniowego przed poczęciem i przez cały okres ciąży.
Przebieg, powikłania i rokowanie
O ile nie podano inaczej, sekcję opracowano na podstawie podanych źródeł.
Przebieg
Nieleczone dzieci wyglądają normalnie po urodzeniu, ale wykazują oznaki opóźnionego rozwoju po około 2 miesiącach.
Dzięki badaniom przesiewowym noworodków i wczesnemu leczeniu możliwy jest fizjologiczny rozwój dziecka, który powinien być monitorowany przez całe życie.5
Powikłania i rokowanie
Późne powikłania mogą obejmować:
wzmożone odruchy ścięgien głębokich
drżenie
zaburzenia psychiczne, takie jak ADHD lub depresja
Przy wczesnej diagnozie (w ciągu pierwszych 6 tygodni życia) i diecie o obniżonej zawartości fenyloalaniny, rokowanie dla odpowiedniego do wieku rozwoju psychomotorycznego i społecznego dziecka jest dobre.10
Stopień rozwoju poznawczego wydaje się być związany z wyższym stężeniem fenyloalaniny.
Bodamer OA. Overview of phenylketonuria. UpToDate, letzte Aktualisierung 9. Okt. 2008. UpToDate
Orphanet. Phenylketonuria. Pr Nenad BLAU. December 2020. www.orpha.net. www.orpha.net
Blau N. Genetics of Phenylketonuria: Then and Now. Hum Mutat. 2016 Jun;37(6):508-15. doi: 10.1002/humu.22980. Epub 2016 Mar 18. PMID: 26919687. onlinelibrary.wiley.com
Pandor A, Eastham J, Beverley C, Chilcott J, Paisley S. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of neonatal screening for inborn errors of metabolism using tandem mass spectrometry: a systematic review. Health Technol Assess 2004; 8: 1–121. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Feillet F, van Spronsen FJ, MacDonald A, et al. Challenges and pitfalls in the management of phenylketonuria. Pediatrics 2010; 126: 332. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Poustie VJ, Wildgoose J. Dietary interventions for phenylketonuria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. Nr. CD001304. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Webster D, Wildgoose J. Tyrosine supplementation for phenylketonuria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. Nr.: CD001507. DOI: 10.1002/14651858.CD001507.pub3 DOI
Somaraju UR, Merrin M. Sapropterin dihydrochloride for phenylketonuria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. Nr.: CD008005. DOI: 10.1002/14651858.CD008005.pub4 DOI
Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet 2007; 370: 504–10. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Burgard P. Development of intelligence in early treated phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 2): 74. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Autor*innen
Moritz Paar, Dr. med., Facharzt für Allgemeinmedizin, Münster