Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zespół Gilberta jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem metabolizmu bilirubiny.¹
  • W jego wyniku rozwija się łagodna hiperbilirubinemia ze wzrostem stężenia niesprzężonej bilirubiny.
  • bez nasilonej hemolizy lub innej choroby wątroby.
• Synonimy:
  • zespół Gilberta-Meulengrachta
  • choroba Meulengrachta
  • nawracająca żółtaczka młodzieńcza
  • rodzinna hiperbilirubinemia
  • hiperbilirubinemia typu 1
  • zespół Gilberta.
• Zespół Gilberta należy do rodzinnych zespołów hiperbilirubinemii, inne to²:
  • zespół Criglera-Najjara
  • zespół Dubina-Johnsona
  • zespół Rotora
  • zespół Summerskilla, Walshe'a i Tygstrupa (łagodna nawracająca cholestaza).

Epidemiologia

• Dotyczy 3–13% populacji²:
  • różna częstość występowania w różnych grupach etnicznych
    • najczęściej w populacji europejskiej.
• Rozpoznanie zazwyczaj w wieku nastoletnim lub u młodych dorosłych.¹
• Mężczyźni chorują 2–7 razy częściej niż kobiety.¹

Etiologia i patogeneza

• Dziedziczne zaburzenie metabolizmu bilirubiny.
• Dziedziczenie autosomalne recesywne, objawy występują u pacjentów homozygotycznych lub w przypadku heterozygot złożonych (dwie różne, heterozygotyczne mutacje tego samego genu).²
• Obecnie wykryto ponad 100 różnych mutacji związanych z zespołem Gilberta. ²
  • Najczęstszym genotypem u osób pochodzenia europejskiego jest polimorfizm sekwencji kasety TATAA genu UGT1A1 (gen glukunorylotransferazy UDP bilirubiny).
    • Prowadzi do obniżenia ekspresji genów.
    • W heterozygotyczności pozostaje 30% resztkowej aktywności glukunorylotransferazy UDP, a zatem zwykle nie daje objawów.
  • Inne inne mutacje bardziej rozpowszechnione w innych niż europejska populacjach.
• Bilirubina jest wytwarzana podczas rozkładu hemoglobiny.
• Niesprzężona (pośrednia, nierozpuszczalna w wodzie) bilirubina jest transportowana do komórki wątroby i tam sprzęgana, tj. łączona z kwasem glukuronowym.
• Bilirubina sprzężona (bezpośrednia) jest rozpuszczalna w wodzie i wydalana z żółcią.
• W zespole Gilberta dochodzi do ograniczenia glukuronidacji bilirubiny niesprzężonej w komórce wątroby.
• Wzrost stężenia bilirubiny pośredniej (niesprzężonej) we krwi.

Czynniki predysponujące

• Predyspozycje genetyczne:
  • dodatni wywiad rodzinny.
• Czynniki predysponujące do wystąpienia epizodu hiperbilirubinemii/żółtaczki^1,34:
  • infekcje
  • głodzenie
  • odwodnienie
  • wyczerpanie fizyczne 
  • niedobory snu
  • zabiegi operacyjne
  • stres
  • menstruacja
  • leki (patrz także sekcja Leczenie), które mogą dodatkowo hamować glukuronidazę:
    • paracetamol
    • NLPZ⁴
    • gemfibrozil (lek z grupy fibratów, niedostępny w Polsce)
    • leki antyretrowirusowe (np. atazanawir, raltegrawir)
    • irynotekan (lek przeciwnowotworowy, inhibitor topoizomerazy I)
    • sorafenib (inhibitor kinaz)
    • tocilizumab.¹

ICD-10

• E80 Zaburzenia przemian porfiryn i bilirubiny.
  • E80.4 Zespół Gilberta.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Kryteria diagnostyczne¹:
  • epizody hiperbilirubinemii ze wzrostem stężenia bilirubiny niesprzężonej
  • ew. żółtaczka
  • pozostałe parametry wątrobowe, LDH i morfologia krwi bez odchyleń
  • bez objawów przewlekłej choroby wątroby
  • bez hepatosplenomegalii.
• Powtarzające się występowanie hiperbilirubinemii (zwykle <5 mg/dl) z przewagą bilirubiny niesprzężonej (przez miesiące i lata) bez objawów innej choroby wątroby potwierdza rozpoznanie.
• Badanie genetyczne jest możliwe (gen UGT1A), ale zwykle nie jest konieczne.¹

Diagnostyka różnicowa

• Zwiększona produkcja niesprzężonej bilirubiny:
  • niedokrwistość hemolityczna.
• Zespoły rodzinnej hiperbilirubinemii:
  • zespół Criglera-Najjara
  • zespół Dubina-Johnsona
  • zespół Rotora
  • zespół Summerskilla, Walshe'a i Tygstrupa.
• Przewlekła choroba wątroby/marskość.
• Zaburzenia odpływu żółci/cholestaza.
• Hiperbilirubinemia wywołana lekami, np: 
  • ryfampicyną
  • paracetamolem w dawkach toksycznych
  • sulfasalazyną
  • metyldopą
  • erytromycyną
  • estrogenami.⁵

Wywiad lekarski

• Często przebieg bezobjawowy.
• Często przypadkowe rozpoznanie napadowej hiperbilirubinemii niesprzężonej w badaniach laboratoryjnych.
• Napadowa żółtaczka (50% przypadków).³
  • Wzrost poziomu bilirubiny spowodowany głodzeniem, odwodnieniem, wyczerpaniem fizycznym, infekcjami, zabiegami chirurgicznymi miesiączką lub stresem może wywołać epizody żółtaczki.
  • Czas trwania epizodu: 20 dni.³
• Inne objawy związane z podwyższonym poziomem bilirubiny^3,6:
  • ból brzucha 
  • nudności, utrata apetytu
  • silne zmęczenie
  • rozbicie, brak napędu
  • zaburzenia koncentracji
  • depresyjny nastrój.
• Brak typowych objawów cholestazy, takich jak ciemny mocz lub odbarwione stolce.
• Wywiad dotyczący leków w celu wykluczenia hiperbilirubinemii polekowej.

Badanie fizykalne

• Poza z reguły łagodną, napadową żółtaczką, bez odchyleń w badaniu fizykalnym
• Bez objawów niedokrwistości.
• Bez objawów przewlekłej choroby wątroby (pajączki naczyniowe, rumień dłoni, encefalopatia, ginekomastia).²

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Bilirubina:
  
  • hiperbilirubinemia, prawie zawsze niskiego stopnia (<4,7 mg/dl lub <80 µmol/l), z przewagą bilirubiny niesprzężonej
  • norma stężenia bilirubiny całkowitej - dorośli: <1,1 mg/dl (<18,8 µmol/l).
• ALP, GGTP, ALT, AST, ewentualnie albumina, INR, anty-HCV, HbsAg celem wykluczenia cholestazy i uszkodzenia lub choroby wątroby.
• Parametry wątrobowe nie powinny odbiegać od normy (wyjątek: nakładająca się inna choroba. wówczas nie wyklucza to współistnienia zespołu Gilberta).⁴
• Morfologia krwi z rozmazem i retikulocyty:
  
• w celu wykluczenia hemolizy/niedokrwistości hemolitycznej.
• Badanie ogólne moczu - bez bilirubiny (bilirubina niesprzężona nie jest rozpuszczalna w wodzie).
• USG jamy brzusznej - bez odchyleń, wskazane w diagnostyce różnicowej.

U specjalisty

• Ew. poszerzenie diagnostyki różnicowej o badania laboratoryjne niedostępne w praktyce lekarza rodzinnego:
  haptoglobina i LDH (niedokrwistość hemolityczna):
  • ceruloplazmina i miedź w surowicy, wydalanie miedzi w dobowej zbiórce moczu (choroba Wilsona)
  • alfa-1-antytrypsyna (niedobór).
• Biopsja wątroby nie wykazuje żadnych nieprawidłowości i dlatego jest niewskazana.²
• Badanie genetyczne (molekularne) jest dostępne, ale zazwyczaj nie jest konieczne do postawienia rozpoznania.¹⁴
• Testy prowokacyjne (takie jak test głodowy), które prowadzą do wzrostu stężenia bilirubiny w zespole Gilberta zwykle nie są konieczne, charakteryzują się niską czułością i swoistością.^1,4

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Jeśli podejrzewa się inną przyczynę hiperbilirubinemii (hepatologia, gastroenterologia, genetyka, choroby zakaźne).

Leczenie

Cele leczenia

• Choroba nie wymaga leczenia.
• Nie dochodzi do uszkodzenia miąższu wątroby, więc z reguły nie należy spodziewać się ograniczeń w czynności metabolicznej syntezującej wątroby.
• Należy pamiętać, że niektóre leki metabolizowane przez wątrobę powinny być przyjmowane z zachowaniem ostrożności:
• leki onkologiczne: irynotekan^7-8
• leki stosowane w leczeniu HIV - inhibitory proteazy: atazanawir, raltegrawir, indynawir.
• Mogą być stosowane terapeutyczne dawki paracetamolu i ibuprofenu.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Po epizodach z żółtaczką mogą następować długie okresy z prawidłowym poziomem bilirubiny.
• Współistniejące choroby, sytuacje stresowe, a także gorączka i głodzenie, powodują wzrost poziomu bilirubiny.

Powikłania

• Dotychczas nie opisano.
• Możliwa jest jednak błędna interpretacja wyników laboratoryjnych w przypadku jednoczesnej choroby wątroby lub dróg żółciowych o innej etiologii.

Rokowanie

• Zespół Gilberta wiąże się z doskonałym rokowaniem.
  • Osoby z zespołem Gilberta mają nawet wyższą średnią długość życia niż reszta populacji.¹
  • prawdopodobnie ze względu na antyoksydacyjne działanie bilirubiny.¹

Dalsze postępowanie

• Badania kontrolne nie są konieczne.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Jest to nieszkodliwe zaburzenie metaboliczne, a nieprawidłowe stężenia bilirubiny we krwi nie mają znaczenia klinicznego.
• Pacjenci powinni wiedzieć o zespole Gilberta i poinformować o tym personel medyczny przed wykonaniem jakichkolwiek badań krwi.
• Osoby z zespołem Gilberta powinny być informowane o możliwych czynnikach wyzwalających, aby w miarę możliwości ich unikać.¹

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zespół Gilberta.