Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja¹

• Ostra białaczka limfoblastyczna (acute lymphoblastic leukemia – ALL), znana również jako ostra białaczka limfatyczna, jest złośliwą chorobą układu krwiotwórczego, która wywodzi się z szybko rosnących niedojrzałych komórek limfatycznych (prekursorów linii limfocytów B lub T– limfoblastów).²
• Różnicowanie z chłoniakiem limfoblastycznym:
  • ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): >20% limfoblastów w szpiku kostnym³
  • chłoniak limfoblastyczny, również białaczka prolimfocytowa: <20% limfoblastów w szpiku kostnym³ i brak transformacji białaczkowej
  • obie choroby według WHO są uważane za tę samą jednostkę chorobową.³
• Dojrzałe komórki B–ALL są klasyfikowane jako białaczki/chłoniaki Burkitta. Często są one szybko postępujące i wymagają specjalnego leczenia.

Klasyfikacja

Według WHO (2016)⁴

• Białaczka limfatyczna B/chłoniak limfatyczny B
  • Białaczka limfatyczna B/chłoniak limfatyczny, nieokreślony.
  • Białaczka limfatyczna B/chłoniak limfatyczny z powtarzalnymi nieprawidłowościami genetycznymi
    • białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR–ABL1
    • białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z rearanżacją t(v;11q23.3);KMT2A
    • białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z t(12;21)(p13.2;q22.1);TEL-AML1 (ETV6–RUNX1)
    • białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z hiperdiploidią
    • białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z hipodiploidią
    • białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3–IGH
    • białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z t(1;19)(q23;p13.3); TCF3–PBX1
    • jednostka tymczasowa: białaczka/chłoniak limfoblastyczny B, podobny do BCR-ABL1
    • jednostka tymczasowa: białaczka/chłoniak limfoblastyczny B z iAMP21.
• Białaczka/chłoniak limfatyczny T
  • jednostka tymczasowa: białaczka limfoblastyczna z wczesnych prekursorowych komórek T
  • jednostka tymczasowa: białaczka limfoblastyczna z wczesnych prekursorowych komórek NK.³

Epidemiologia

Całkowita liczba przypadków

• Roczna zapadalność w całej populacji: 1,1 przypadków na 100 000 osób.

W wieku dziecięcym⁵

• Najczęstsza choroba nowotworowa wieku dziecięcego
  • 85% wszystkich nowotworów złośliwych u dzieci.
• U dzieci w wieku poniżej 5 lat: 5,3 przypadków na 100 000 osób, największa częstość występowania przypada na okres między 2. a 5. rokiem życia.
• U dzieci w wieku poniżej 15 lat: 3,3 przypadków na 100 000 osób.
• W Polsce rozpoznaje się tę chorobę u 30 dzieci na 1 milion osób rocznie.⁶

W wieku dorosłym

• Dalszy spadek wraz z wiekiem, ponowny wzrost częstości występowania od 50. roku życia.
• U osób powyżej 80. roku życia: 2,3 przypadków na 100 000 osób.

Rozkład według płci

• Mężczyźni chorują nieznacznie częściej (1,4:1,0).

Etiologia i patogeneza

Patogeneza

• Zmiany genetyczne przyczyniają się do transformacji białaczkowej hematopoetycznych komórek macierzystych, powodując zmianę funkcji komórek.
• Złośliwe komórki tracą zdolność dojrzewania i różnicowania.
• Niekontrolowana proliferacja powoduje wyparcie prawidłowych komórek szpiku kostnego i rozwój cytopenii w jednej lub kilku liniach komórkowych oraz infiltrację blastów do szpiku, węzłów chłonnych, wątroby, śledziony i innych narządów.²

Czynniki predysponujące

• Uszkodzenie chromosomalne, zarówno wrodzone (np. trisomia 21) lub nabyte (np. przez działanie mielotoksycznych substancji chemicznych, radioaktywności), zwiększają ryzyko białaczki.
• Niewielkie grupy chorych otrzymywały w przeszłości leki cytostatyczne lub radioterapię.

ICD–10

• C91 Białaczka limfatyczna.
  • C91.0 Ostra białaczka limfoblastyczna.
  • C91.7 Inna białaczka limfatyczna.
  • C91.9 Białaczka limfatyczna, nieokreślona.
• C83.5 Chłoniak nieziarniczy limfoblastyczny (rozlany).
  • Chłoniak z prekursorowych komórek B.
  • Chłoniak limfoblastyczny B–komórkowy.
  • Chłoniak limfoblastyczny BNO.
  • Chłoniak limfoblastyczny T–komórkowy.
  • Chłoniak z prekursorowych komórek T.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Typowy obraz kliniczny niedokrwistości aplastycznej, skłonność do krwawień i podatność na zakażenia.
• Cytopenia lub pancytopenia, blasty we krwi obwodowej.
• W rozmazie szpiku kostnego wzrost odsetka młodych komórek jednojądrowych z zahamowanym dojrzewaniem.⁶

Diagnostyka różnicowa

• Zakażenia wirusowe: mononukleoza, cytomegalia.
• Posocznicze zakażenia bakteryjne.
• Ostra białaczka szpikowa.
• Przewlekła białaczka limfocytowa.
• Chłoniak Hodgkina.
• Chłoniak nie–Hodgkina.
• Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, gorączka reumatyczna.⁶

Wywiad lekarski

• Przeważnie podostry początek z:
  • częstymi zakażeniami – granulocytopenia
  • znużeniem i zmęczeniem – niedokrwistość
  • skłonnością do krwawień w obrębie skóry i błon śluzowych – małopłytkowość.
• U niektórych pacjentów może występować:
  
  • ból głowy
  • nudności i wymioty (choroba opon mózgowo–rdzeniowych)
  • niewyraźne widzenie
  • podwójne widzenie
  • wyprysk
  • białaczkowe zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych
  • bóle kości i stawów
  • obrzęk jąder
  • nacieki skórne.

Badanie fizykalne

• Często pogorszony stan ogólny.
• Bladość, inne objawy niedokrwistości.
• Krwotoki skórne: petocje, wybroczyny, krwiaki.
• Przedłużające się zakażenia.
• Powiększenie węzłów chłonnych.
• Umiarkowana hepatosplenomegalia.
• Wrażliwość na ból przy badaniu palpacyjnym kości, zwłaszcza mostka i kości piszczelowej.

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Pełna morfologia krwi
  • typowy obraz kliniczny: limfoblasty we krwi obwodowej i cytopenia w innych liniach komórkowych
  • dominacja podobnych niedojrzałych limfoblastów
  • rzadka aleukaemiczna postać ALL: leukopenia.
• Zwiększony poziom kwasu moczowego.
• RTG kości może przyczynić się do postawienia wcześniejszego rozpoznania⁶
  • Guz śródpiersia (RTG klatki piersiowej w 2 płaszczyznach)?

Diagnostyka specjalistyczna

• Ultrasonografia – regiony docelowe:
  • brzuch
  • śródpiersie
  • węzły chłonne
  • jądra.
• Pytania o:
  • organomegalię
  • nacieki w nerkach
  • nacieki w jelitach
  • zajęcie grasicy
  • zajęcie opłucnej
  • wysięk osierdziowy.

Badania szpitalne

• Biopsja i aspirat szpiku kostnego. 
• Ewentualnie biopsja węzła chłonnego.
• TK, ewentualnie RM lub PET klatki piersiowej/brzucha/miednicy.
• Diagnostyka płynu mózgowo–rdzeniowego.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia ALL natychmiastowa diagnostyka i leczenie w ośrodku hematoonkologicznym.
• Szybkie rozpoczęcie leczenia w ciągu 1–2 dni może mieć kluczowe znaczenie dla rokowania, szczególnie w przypadku nagłego początku, szybkiego przebiegu i zaawansowania nowotworu złośliwego.

Leczenie

Cele leczenia

• Ewentualnie przed rozpoczęciem leczenia:
  • zachowanie zdolności reprodukcyjnych poprzez kriokonserwację komórek rozrodczych.
• Terapia indukcyjna (indukcja remisji):
  • całkowita remisja poprzez eradykację komórek białaczkowych z normalizacją morfologii krwi i szpiku kostnego
  • ustąpienie objawów klinicznych.
• Leczenie konsolidujące i podtrzymujące:
  • utrzymywanie remisji
  • zapobieganie zakażeniom ośrodkowego układu nerwowego.
• Leczenie paliatywne:
  • łagodzenie objawów
  • poprawa jakości życia.

Ogólne informacje o leczeniu

• Indywidualne leczenie zgodnie z:
  • fenotypem
  • genotypem
  • ryzykiem progresji
  • wiekiem.
• Faza indukcji z dużymi dawkami cytostatyków.
• Następnie leczenie konsolidujące cytostatykami w celu utrzymania remisji (terapia poremisyjna).
• Ewentualnie terapia radiacyjna.
• Ewentualnie allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych.
• W przypadku nawrotu nowsze metody immunoterapeutyczne, jeśli to konieczne.

Ocena ryzyka

• Ocena indywidualnego ryzyka chorego ma decydujące znaczenie dla wyboru opcji leczenia.
• W momencie rozpoznania dorośli są przydzielani do 1 z 2 grup ryzyka (nawrotu):
  • grupa ryzyka standardowego
  • grupa wysokiego ryzyka.
• Dzieci są najczęściej klasyfikowane do grup standardowego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka.
• Podstawy oceny ryzyka obejmują:
  
  • wiek
  • leczenie kliniczne
  • wyniki badań, np. szpiku kostnego.

Leczenie wysokospecjalistyczne

• Intensywne leczenie cytostatyczne ostrej białaczki jest bardzo obciążające, ma znaczne skutki uboczne i może powodować poważne powikłania. Leczenie musi być prowadzone przez doświadczonych hematologów w wyspecjalizowanym oddziale.
• W przypadku nawrotu ostrej białaczki u młodszej osoby dorosłej, chemioterapia w wysokich dawkach w połączeniu z allogenicznym przeszczepianiem krwiotwórczych komórek macierzystych jest zwykle jedyną metodą, która daje szanse na wyleczenie.
• Przy niektórych podgrupach ALL i wyraźnie zwiększonym ryzyku nawrotu przeszczepianie komórek macierzystych może być również wskazane w pierwszej remisji.
• Zespół rozpadu guza
  • masowy rozpad komórek nowotworowych z uwolnieniem toksycznych stężeń kwasu moczowego i potasu
  • ryzyko niewydolności nerek
  • szczególnie wysokie ryzyko w przypadku chłoniaka/białaczki Burkitta
  • zapobiegawczo należy pić dużo płynów (około 3000 ml/m² na dobę)
  • przed terapią indukcyjną: leczenie wstępne deksametazonem/cyklofosfamidem
  • ewentualnie allopurynol lub rasburykaza.

Leczenie farmakologiczne

• 85% dzieci i 50% dorosłych można wyleczyć za pomocą odpowiedniej chemioterapii.
• Leczenie indukcyjne cytostatykami jest mniej mielosupresyjne niż w przypadku białaczki szpikowej i nie zawsze prowadzi do aplazji szpiku kostnego.
• Podczas leczenia indukcyjnego: prowadzić profilaktykę zajęcia OUN
  • metotreksat dokanałowo
  • ewentualnie połączenie z cytarabiną i glikokortykosteroidem
  • ewentualnie radioterapia odpowiedniej okolicy głowy.

Choroba nawracająca i oporna na leczenie

• W razie potrzeby dalsza terapia indukcyjna.
• Terapia immunologiczna
  • Rituksymab – przeciwciało anty–CD20 – znacząco poprawił wyniki leczenia chłoniaka/białaczki Burkitta i ALL z prekursorów komórek B.⁷
  • Przeciwciało anty–CD19 – blinatumomab i koniugat przeciwciało–lek CD22 – inotuzumab, we wczesnych nawrotach i opornych nawrotach ALL z prekursorów linii B osiągnęły lepsze wyniki niż standardowa chemioterapia.
  • Limfocyty T z chimerowym receptorem antygenowym (chimaeric antigen receptor T–cell – CAR–T): są wytwarzane ex vivo z komórek T osoby chorej na ALL. Komórki zostają wyposażone w receptor antygenowy przeciwko markerom powierzchniowym komórek białaczkowych, a także w różne elementy transdukcji sygnału. W 2018 r. tisagenlecleucel został zatwierdzony jako pierwszy lek CAR–T.⁸

Opieka paliatywna

• Bóle.
• Nudności i wymioty.
• Zaparcia.
• Niedrożność złośliwa.
• Suchość w jamie ustnej.
• Niedożywienie i odwodnienie.
• Trudności z oddychaniem.
• Depresja.
• Lęk.
• Majaczenie.

Zapobieganie

• Profilaktyka OUN w trakcie terapii indukcyjnej.
• Profilaktyka zespołu rozpadu guza.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Często podostre lub ostre pierwsze wystąpienie.
• Często burzliwy, ale czasami także powolny przebieg.
• Większość chorych osiąga pierwotną remisję.
• W przypadku nawrotów wyleczenie można osiągnąć jedynie poprzez przeszczep szpiku kostnego.

Powikłania

• Zagrażające życiu zakażenia lub krwawienia.
• Psychospołeczne skutki uboczne
  • Choroba i proces leczenia mogą powodować ból i dyskomfort, a także stres psychiczny, co z kolei może generować lęk, depresyjność, smutek i złość.
  • Zmiany fizyczne, takie jak utrata masy ciała lub przyrost masy ciała, zaokrąglenie twarzy i wypadanie włosów czasami prowadzą do obniżenia poczucia własnej wartości i izolacji społecznej.
  • Szczególnymi czynnikami ryzyka o negatywnych skutkach późnych (np. trudnościami w nauce szkolnej) są radioterapia i okres leczenia przekraczający 3 lata.
• Chemioterapia dokanałowa może w niekorzystnych okolicznościach skutkować niewielkimi deficytami poznawczymi.

Rokowanie

• Pierwotna remisja
  
  • U 90% wszystkich dorosłych i 95% wszystkich dzieci.
• Leczenie po remisji
  • Działa korzystnie u 30–50% wszystkich dorosłych i u 60–80% wszystkich dzieci.
• Wtórne nowotwory złośliwe
  • Osoby, które chorowały na ostrą białaczkę limfoblastyczną w dzieciństwie, mają – w porównaniu z populacją ogólną – około 14 razy większe ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu złośliwego.

Czynniki rokownicze

• Wrażliwość na chemioterapię
  • Różni się w zależności od podtypów genetycznych ALL.
• Wiek
  • Wysokie znaczenie rokownicze.
  • ALL z obecnością chromosomu Filadelfia oznacza np. korzystne rokowanie u dzieci w wieku 1–9 lat, gorsze rokowanie u nastolatków i bardzo złe rokowanie u dorosłych.
  • Osoby powyżej 60. roku życia mają zwykle gorsze rokowanie, z większą liczbą powikłań związanych z leczeniem i zgonów.

Dalsze postępowanie

• Na początku pierwszych 3 cykli leczenia podtrzymującego (w przybliżeniu co 3 miesiące w pierwszym roku) przeprowadzana jest konwencjonalna ocena remisji na podstawie rozmazu krwi i aspiratu szpiku kostnego.
• Comiesięczne kontrole w pierwszym roku z rutynowymi badaniami hematologicznymi krwi.
• W ciągu 2 następnych lat kontrola co 3 miesiące.

Kryteria remisji

• Całkowita remisja przy:
  • Hb >10 g/dl (>6,2 mmol/l), granulocyty >1,5 x 10⁹/l i płytki krwi >100 x 10⁹/l
  • brak blastów we krwi obwodowej, płynie mózgowo-rdzeniowym lub wcześniej dotkniętych lokalizacjach pozaszpikowych
  • w szpiku kostnym: prawidłowa hematopoeza trójliniowa i <5% komórek blastycznych.

Kryteria nawrotu

• >5% komórek blastycznych w szpiku kostnym.
• Ewentualnie komórki blastyczne w płynie mózgowo–rdzeniowym lub w innych lokalizacjach pozaszpikowych.

Po zakończeniu leczenia w szpitalu

• Po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych
  • stwierdzanie nawrotów
  • wykrycie przewlekłej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft versus host disease)
  • diagnostyka późnych uszkodzeń.
• Szczepienia są wskazane po indywidualnej konsultacji z oddziałem leczącym.
  • Po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych i wysokodawkowym leczeniu uzupełnionym przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych, może być wskazane pełne ponowne szczepienie.
  • Szczepienie przeciwko pneumokokom po 1 roku, następnie kontrola miana przeciwciał co 5 lat i w razie potrzeby powtórzenie.
  • Przez pierwsze 2 lata po wysokodawkowym leczeniu uzupełnionym przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych należy unikać żywych szczepionek i szczepionek doustnych.
• Zmęczenie, przewlekłe zmęczenie
  • Subiektywne uczucie zmęczenia i ograniczonej sprawności funkcjonalnej; brak poprawy nawet po odpoczynku i śnie.
  • Szczególnie często po radioterapii lub leczeniu cytostatycznym.
  • Doświadczane przez wielu pacjentów jako największa ze wszystkich dolegliwości i stres związany z leczeniem.
  • Leczenie
    • wyjaśnienie tła dolegliwości
    • lekki, indywidualny program treningowy uwzględniający ćwiczenia fizyczne.
• Diagnostyka skutków opóźnionych:
  • kardiologiczna (kardiomiopatia poantracyklinowa)
  • endokrynologiczna (po lekach alkilujących i terapii radiacyjnej)
  • wątrobowa (po cytarabinie lub zapaleniu wątroby)
  • mózgowa (po napromieniowaniu głowy).

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Ostra białaczka limfoblastyczna.

Leczenie łagodzące w zaawansowanej chorobie nowotworowej

• Czym jest opieka paliatywna?
• Leczenie lęku w opiece paliatywnej.
• Nudności i wymioty, opieka paliatywna.
• Zaparcia, opieka paliatywna.
• Dolegliwości jamy ustnej w opiece paliatywnej.
• Utrata masy ciała w chorobie nowotworowej.
• Depresja w opiece paliatywnej.
• Majaczenie w opiece paliatywnej.

Ilustracje