Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) jest dziedzicznym zaburzeniem metabolicznym predysponującym do występowania niedokrwistości hemolitycznej.¹
  
  • W przypadku niedoboru G6PD ograniczona jest ochrona erytrocytów przed stresem oksydacyjnym.
  • U większości osób choroba przebiega bezobjawowo, ale zakażenia i niektóre leki mogą wywołać u nich hemolizę łatwiej niż u osób zdrowych.
  • Klinicznie choroba może objawiać się jako ostra niedokrwistość hemolityczna, przewlekła niedokrwistość hemolityczna lub hiperbilirubinemia noworodków.
  • Nazywany również fawizmem, ponieważ spożywanie fasoli fava (bobu, bobiku) w przypadku niedoboru G6PD może powodować hemolizę.

Częstość występowania

• Na świecie około 400-500 milionów osób choruje na niedobór G6PD.² 
  • najwyższa chorobowość w Afryce, Azji i krajach śródziemnomorskich 
  • Chorobowość koreluje z geograficznym występowaniem malarii, co doprowadziło do teorii, że nosiciele niedoboru G6PD mają częściową ochronę przed zakażeniem malarią.
  • Przypadki spontanicznych mutacji genów upośledzających ekspresję G6PD występują we wszystkich populacjach.

Etiologia i patogeneza

Patofizjologia

• G6PD katalizuje redukcję NADPH+ do NADPH w szlaku metabolizmu fosforanu pentozy (zob. rys.)³
• NADPH chroni komórki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi.
• Ponieważ erytrocyty nie potrafią wytwarzać NADPH w żaden inny sposób, są one bardziej narażone na uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym niż pozostałe komórki.
• Poziom aktywności G6PD w erytrocytach jest niższy niż w innych komórkach.
• Prawidłowe erytrocyty, które nie są poddawane stresowi oksydacyjnemu, wykorzystują tylko około 2% całkowitej aktywności G6PD.  
  • Dlatego nawet przy znacznie zmniejszonej aktywności enzymu mogą nie występować objawy kliniczne jego niedoboru.
• Całkowity brak G6PD jest śmiertelny.
• Poszczególne warianty niedoboru G6PD zostały przyporządkowane do pięciu klas różniących się stopniem ciężkości choroby.
  • Klasy I-III mają znaczenie kliniczne, w klasach IV-V aktywność enzymu jest prawidłowa lub zwiększona i nie występują istotne odchylenia.^1,3-5

Genetyka

• Mutacje genowe wpływające na kodowanie G6PD są zlokalizowane w dystalnej części długiego ramienia chromosomu X.
• Objawy choroby występują tylko u hemizygotycznych mężczyzn oraz u homozygotycznych kobiet.
• Do tej pory zidentyfikowano ponad 400 wariantów G6PD (stan na 2023 r.).^1,3
• Większość wariantów występuje sporadycznie, chociaż warianty G6PD Mediterranean i G6PD A- w niektórych populacjach występują ze zwiększoną częstością.

Czynniki predysponujące

Predyspozycja do choroby

• Genetyka, dodatni wywiad rodzinny
• Płeć męska
• Przodkowie pochodzący z Afryki, basenu Morza Śródziemnego lub Azji

Czynniki wywołujące niedokrwistość hemolityczną

• Spożywanie nasion fasoli fava (bobu)
• Kosmetyczne zastosowanie henny  
• Leki o działaniu utleniającym 
  • Ryzyko wywołania przełomu hemolitycznego zostało dobrze udokumentowane m.in dla fluorochinolonów (np. dla ciprofloksacyny), nitrofurantoiny, pochodnych sulfonylomocznika (np. glibenklamidu), dapsonu i rasburykazy.
  • Prawdopodobnie dotyczy również leków przeciwmalarycznych (takich jak chlorochina, chinina), kwasu acetylosalicylowego, sulfadiazyny, sulfasalazyny i innych.
  • Możliwe, że dotyczy również antagonistów witaminy K, chloramfenikolu, doksorubicyny, probenecydu i innych substancji.
• Narażenie na naftalen (np. w preparatach odstraszających mole) może powodować hemolizę u osób z niedoborem G6PD oraz u zdrowych noworodków.

ICD-10

• D55.0 Niedokrwistość spowodowana niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej [G6PD]

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie potwierdza się za pomocą ilościowej analizy spektrofotometrycznej lub za pomocą szybkiego testu, który fluoryzuje, gdy NADPH powstaje z NADP.¹ 

Diagnostyka różnicowa

• Inne niedokrwistości hemolityczne¹
  • niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
  • autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna
    • wywołana zakażeniem
    • wywołana lekami
  • izoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, np. niezgodność w układzie AB0
  • niestabilna hemoglobina (rzadko)
  • methemoglobinemia w niedoborze reduktazy methemoglobiny (rzadko)

Wywiad lekarski 

• Niemal wszystkie osoby z niedoborem G6PD przez większość czasu pozostają bezobjawowe.
• Okresowo mogą występować objawy ostrej niedokrwistości hemolitycznej indukowanej stresorem oksydacyjnym.
  • Czynnik wyzwalający jest zwykle obecny już kilka dni wcześniej.
    • np. infekcja, przyjmowanie leków, spożywanie niektórych pokarmów (np. bobu)
• Tylko u niewielkiego odsetka chorych z najcięższą postacią niedoboru G6PD występują objawy przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej.
• Uzasadnione podejrzenie istnieje u wszystkich dzieci, u których wywiad rodzinny obciążony jest żółtaczką, niedokrwistością, splenomegalią lub kamieniami żółciowymi, zwłaszcza jeśli pochodzą z Afryki lub krajów śródziemnomorskich.

Badanie fizykalne

• Zwykle bez charakterystycznych odchyleń
• W przypadku niedokrwistości hemolitycznej: bladość, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, możliwy ból brzucha lub okolicy lędźwiowej^4-5
• W przypadku umiarkowanej lub ciężkiej niedokrwistości: nieswoiste objawy niedokrwistości, takie jak zmniejszenie tolerancji wysiłku lub tachykardia
  
  • Zobacz artykuł Niedokrwistość u dzieci oraz Niedokrwistość u dorosłych.

Badania uzupełniające

• W przypadku podejrzenia niedoboru G6PD należy rozważyć wykonanie następujących badań dodatkowych:
  • morfologia krwi z rozmazem, retikulocyty, OB, CRP, bilirubina całkowita i bezpośrednia, parametry wątrobowe (AST, ALT, GGTP, ALP), kreatynina
  • ewentualnie LDH, haptoglobina (badania niedostępne w POZ)
  • badanie ogólne moczu (w przypadku hemolizy: białko i urobilinogen dodatnie)
  • szybki test fluorescencyjny (badanie niedostępne w POZ)
    • Wykrywa powstawanie NADPH z NADP+.
    • Wynik testu jest dodatni, jeśli plama krwi nie fluoryzuje w świetle ultrafioletowym.
  • ilościowa analiza spektrofotometryczna – bezpośrednie oznaczenie aktywności G6PD (niedostępne w ramach POZ)
    • W trakcie przełomu hemolitycznego testy w kierunku niedobór G6PD mogą dać wynik fałszywie ujemny, ponieważ starsze krwinki czerwone z większym niedoborem enzymu uległy hemolizie, podczas gdy młodsze krwinki czerwone i retikulocyty mają prawidłową lub niemal prawidłową aktywność enzymu.
    • Rozpoznanie może być trudne u heterozygotycznych kobiet.
  • w przypadku wątpliwości diagnostycznych - badanie genetyczne na obecność wariantów G6PD
• Wskazania do wykonania testu w kierunku niedoboru G6PD
  • Dzieci lub dorośli (zwłaszcza mężczyzni oraz osoby pochodzące z Afryki, Azji lub krajów śródziemnomorskich) z ostrą niedokrwistością hemolityczną wywołaną zakażeniem, narażeniem na znaną substancję wyzwalającą (patrz wyżej) lub spożyciem bobu.
  • W poszczególnych endemicznych obszarach świata przeprowadza się badania przesiewowe noworodków.

Żółtaczka noworodków

• U hemizygotycznych chłopców oraz homozygotycznych dziewcząt z niedoborem G6PD żółtaczka noworodków występuje dwukrotnie częściej niż w populacji ogólnej.
• Choroba rzadko ujawnia się u dziewcząt z heterozygotycznością dla zmutowanego genu kodującego G6PD.
• Mechanizm hiperbilirubinemii noworodków nie został w pełni poznany, nie wyklucza hemolizy.
• Istnieje uzasadnione podejrzenie niedoboru G6PD u noworodka, u którego hiperbilirubinemia wystąpiła w ciągu pierwszych 24 godzin życia oraz:
  
  • rodzeństwo również choruje na żółtaczkę
  • stężenie bilirubiny przekracza 95 centyl
  • jest to chłopiec pochodzenia azjatyckiego
• Niedobór G6PD zwiększa ryzyko wcześniejszego wystąpienia lub większego nasilenia hiperbilirubinemii, co może wymagać zastosowania fototerapii lub transfuzji wymiennej.
• W niektórych populacjach hiperbilirubinemia może być nasilona do tego stopnia, że zwiększa ryzyko żółtaczki jąder podkorowych i zgonu, podczas gdy w innych populacjach się to nie zdarza.

Ostra hemoliza

• Spowodowana zakażeniem (najczęściej), spożyciem bobu lub narażeniem na lek o działaniu oksydacyjnym (zobacz sekcja Czynniki predysponujące).
• Hemoliza występuje po narażeniu na czynnik stresogenny, ale ulega samoograniczeniu pomimo trwającego zakażenia lub kontynuacji przyjmowania leków.
  • Prawdopodobnie jest to spowodowane tym, że najstarsze erytrocyty mają największy niedobór enzymów i ulegają hemolizie jako pierwsze, podczas gdy młodsze erytrocyty, o wyższej aktywności enzymatycznej, są w stanie przetrwać stres oksydacyjny.
  • Hemoliza występuje w ciągu 24–72 godzin po zadziałaniu stresora i ustępuje w ciągu 4–7 dni.
• Klinicznie choroba może powodować żółtaczkę, ból pleców i ból brzucha.^4-5
• Przy prawidłowej czynności wątroby żółtaczka rozwija się dopiero wtedy, gdy ponad 50% erytrocytów ulegnie hemolizie.

Przewlekła hemoliza

• Przewlekła niedokrwistość niesferocytowa (rzadki wariant niedoboru G6PD)
  
  • Zwykle spowodowana spontaniczną mutacją genu.
  • Hemoliza występuje jako postać przewlekła przy zwykłym metabolizmie erytrocytów, natomiast po zadziałaniu odpowiednich czynników wyzwalających ujawnia się w postać ostrą.
  • Nasilenie jest różne - od łagodnej hemolizy do niedokrwistości wymagającej transfuzji.

Diagnostyka specjalistyczna

• Ultrasonografia jamy brzusznej (ewentualna splenomegalia, kamienie żółciowe)

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia choroby: skierowanie do poradni hematologicznej

Leczenie

Cele leczenia

• Zapobieganie hemolizie

Opcje leczenia

• Postępowanie ogólne
  • unikanie znanych stresorów oksydacyjnych
  • przywiązywanie wagi do spożywania odpowiedniej ilości płynów
  • fototerapia w przypadku żółtaczki noworodków
• Leczenie swoiste
  • w ostrej hemolizie: kwas foliowy 1–5 mg na dobę doustnie przez 14–21 dni¹
  • W wyjątkowych przypadkach niedokrwistość może być tak nasilona, że konieczne będą transfuzje krwi i/lub podawanie erytropoetyny.
  • Splenektomia nie jest zwykle zalecana.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Niedokrwistość hemolityczna