Brak śledziony

Streszczenie

  • Definicja: Wrodzony brak śledziony, asplenia czynnościowa spowodowana chorobą lub splenektomia pourazowa (najczęstsza postać). Asplenia czynnościowa może rozwijać się przy chorobach współistniejących.
  • Częstość występowania: Rzadka.
  • Objawy: Osłabiona odporność, zwiększone ryzyko zakażeń oraz choroby zakrzepowo-zatorowej.
  • Wyniki: W większości przypadków wyniki badań diagnostycznych oraz obraz kliniczny są prawidłowe. W przebiegu ciężkich zakażeń występuje gorączka, znaczne pogorszenie stanu ogólnego oraz objawy posocznicy.
  • Diagnostyka: Badania laboratoryjne/badania obrazowe.
  • Leczenie: Profilaktyka w postaci szczepień, ewentualnie antybiotyków podawanych profilaktycznie lub w ramach strategii „stand by”. Można rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe.

Informacje ogólne

Definicja

  • Brak śledziony: może być wrodzony, w wyniku chirurgicznego usunięcia (splenektomia) lub czynnościowy - w przypadku dysfunkcji tego narządu.1
    • wrodzony brak śledziony lub asplenia czynnościowa spowodowana współistniejącymi chorobami lub innymi czynnikami
    • hiposplenizm oznacza ograniczenie funkcji śledziony
  • Śledziona jest jednym z głównych pozaszpikowych narządów limfatycznych.
  • Śledziona odgrywa kluczową rolę w układzie odpornościowym. Dzięki fagocytozie, narząd ten pełni szczególnie ważne funkcje w obronie przed inwazyjnymi zakażeniami bakteriami otoczkowymi.
  • Splenektomia oraz hiposplenizm są stanami, które predysponują do wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz zwiększają ryzyko ciężkich zakażeń, w wyniku zaburzonej odpowiedzi immunologicznej.

Anatomia kliniczna/fizjologia

  • Wielkość śledziony zależy od wielu czynników, w tym od wymiarów ciała oraz płci.2
    • Reguła „4711“ (długość śledziony 11 cm, szerokość 7 cm i grubość 4 cm) dotyczy tylko części populacji.
    • Śledziona ma średnio 10 cm długości i waży około 150 g.3
  • Dysfunkcji śledziony towarzyszy utrata wyspecjalizowanych makrofagów i komórek B strefy brzeżnej śledziony.
  • Następstwa immunologiczne i hematologiczne:
    • zmniejszona eliminacja słabo opsonizowanych antygenów bakteryjnych
    • upośledzona humoralna odpowiedź immunologiczna na antygeny z powodu zmniejszonej produkcji przeciwciał IgM
    • upośledzona T-niezależna odpowiedź immunologiczna wobec antygenów polisacharydowych
    • słaba odpowiedź przeciwciał na antygeny polisacharydowe (zwłaszcza patogeny otoczkowe)
    • ilościowe i jakościowe ograniczenia w klasycznej i alternatywnej kaskadzie aktywacji dopełniacza, a tym samym osłabiona opsonizacja
    • zmniejszone filtrowanie konkretnych antygenów i zmienionych/starszych składników krwi
  • Oprócz zwiększonej zapadalności na zagrażające życiu zakażenia bakteryjne i pasożytnicze, innym potencjalnie występującym powikłaniem po splenektomii jest ryzyko zakrzepicy żylnej (m.in. żyły głównej dolnej i górnej oraz dużych żył położonych powyżej).
    • Po splenektomii istnieje zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej i tętniczej.
    • Powikłania naczyniowe mogą być związane ze zmniejszonym przepływem krwi lub niedrożnością naczyń i mogą objawiać się jako zakrzepica in situ, choroba zakrzepowo-zatorowa, skurcz naczyń lub miażdżyca tętnic.
  • Rola śledziony w obronie przed zakażeniami
    • Według retrospektywnych badań kohortowych, ryzyko zgonu z powodu posocznicy jest 5,7 razy większe u pacjentów po splenektomii w porównaniu do tych, którzy mają śledzionę.
    • Ważną rolę odgrywa wskazanie do splenektomii: ryzyko zakażeń jest niższe u pacjentów po urazach (3,4-krotny wzrost) niż u pacjentów z nowotworami hematologicznymi (18-krotny wzrost).
    • W przypadku braku śledziony lub upośledzonej funkcji śledziony nie obserwowano zwiększonego ryzyka zakażenia SARS-CoV-2 ani cięższego przebiegu COVID-19.

Częstość występowania

  • Splenektomia
    • W 2005 r. w USA wykonano 22 000 splenektomii4, z których większość była wynikiem urazu.
    • Według innego badania, 42% było spowodowanych urazem, 15% — złośliwymi chorobami hematologicznymi i 15% cytopeniami.5
  • Hemoglobinopatie
    • U prawie wszystkich pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową rozwija się asplenia czynnościowa.
    • Wiele hemoglobinopatii wiąże się z ryzykiem rozwoju splenomegalii i może wymagać splenektomii lub stopniowo prowadzić do asplenii czynnościowej.
  • Inne choroby, w przebiegu których funkcja śledziony może być zaburzona:

Etiologia i patogeneza

  • Asplenia może być nabyta lub wrodzona.
  • Asplenia nabyta:
  • Asplenia wrodzona
    • izolowana wada śledziony lub jako część zespołu klinicznego (rzadko)
  • Zakażenia u chorych z asplenią i hiposplenizmem
    • Streptococcus pneumoniae jest zdecydowanie najczęstszym patogenem wywołującym posocznicę u chorych po splenektomii (post-splenectomy sepsis — PSS).
    • Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae przez długi czas były ważnymi patogenami powodującymi PSS. Wraz ze wzrostem dostępności skoniugowanej szczepionki przeciwko H. influenzae typu B znaczenie tej bakterii w kontekście asplenii znacznie spadło.
    • Według aktualnych danych coraz większą rolę odgrywają inne bakterie Gram-ujemne.
    • Zwiększone ryzyko poważnych zakażeń istnieje również po ugryzieniach przez psy lub koty.
    • Istnieje dożywotnie ryzyko wystąpienia posocznicy po splenektomii (PSS). 

Czynniki predysponujące

ICD-10

  • D73 Choroby śledziony
    • D73.0 Hiposplenizm
    • D73.9 Choroba śledziony, nieokreślona

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Splenektomia w wywiadzie
  • Wtórna asplenia czynnościowa może rozwinąć się jako powikłanie wielu chorób hematologicznych.

Diagnostyka różnicowa

  • Hiposplenizm
    • Może wystąpić podczas rozwoju asplenii czynnościowej.
    • Może być odwracalny, jeśli choroba podstawowa jest leczona.
    • Przykład — celiakia: dzięki odpowiedniemu leczeniu choroby podstawowej, śledziona może odzyskać swoją normalną funkcję.

Wywiad lekarski

  • Pacjenci z asplenią mogą być bezobjawowi.
  • U niektórych osób występuje zmęczenie, znużenie, gorączka i/lub encefalopatia.
  • Objawy choroby podstawowej

Badanie przedmiotowe

Potwierdzenie asplenii/ hiposplenizmu

  • Podczas gdy brak śledziony można łatwo uwidocznić za pomocą badań obrazowych, ocena funkcji śledziony w hiposplenizmie czynnościowym/asplenii czynnościowej jest trudniejsza.
  • Ciałka Howella-Jolly'ego w rozmazie krwi obwodowej (trwałe mikrojądra w erytrocytach) wskazują na upośledzoną funkcję filtracyjną śledziony.
    • Swoistość i czułość tych wskaźników jest dyskusyjna.
  • Lepszą czułość oferuje wykrywanie przy użyciu mikroskopu fazowo-interferencyjnego tzw. „pitted red blood cells" lub „pitted erythrocytes" (konglomeratów białkowych, które nie są usuwane przez błonę erytrocytów z powodu braku funkcji śledziony, tworząc tzw. morwowate erytrocyty).
    • Powtarzalny i ilościowy test, który koreluje z wielkością śledziony.
    • Badanie wymaga pewnego doświadczenia i jest prowadzone jedynie w ośrodkach naukowych.
    • badanie niedostępne w warunkach POZ

W razie zakażenia

  • Parametry życiowe: saturacja, ciśnienie tętnicze, tętno
  • Objaw sztywności karku (podejrzenie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych).
    • U pacjentów z asplenią pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych może prowadzić do zgonu nawet 4 razy częściej niż bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez inne patogeny.

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Diagnostyka specjalistyczna

Potwierdzenie asplenii/ hiposplenizmu

  • Rozmaz krwi: obecność ciałek Howella-Jolly'ego sugeruje asplenię czynnościową.
  • Obrazowanie w mikroskopie fazowo-interferencyjnym: „pitted red blood cells".
  • Badania obrazowe
    • TK, RM jamy brzusznej8

W przypadku zakażenia/posocznicy po splenektomii (PSS)

    • W przypadku podejrzenia PSS należy dążyć do szybkiej i dokładnej diagnostyki mikrobiologicznej.
    • Pobranie: krwi, materiału z dróg oddechowych (plwocina, popłuczyny pęcherzykowo-oskrzelowe), płynu mózgowo-rdzeniowego,

płynu z jamy otrzewnowej

    , płynu z jamy opłucnowej do mikroskopii i posiewów.
    • Posiewy mogą być uzupełnione o diagnostykę PCR (pneumokoki, meningokoki).
    • Wywiad podróżny: gruba kropla i cienki rozmaz krwi w celu wykluczenia/stwierdzenia malarii, również w przypadku ukąszenia przez kleszcza w wywiadzie (wykrycie babeszjozy wewnątrzkrwinkowo, w przypadku anaplazmozy — morule w granulocytach obojętnochłonnych)
    • Ze względu na wysokie obciążenie patogenami w PSS można również wykonać barwienie metodą Grama kożuszka (bogatej w leukocyty frakcji międzyfazowej po odwirowaniu próbki krwi) z późniejszą mikroskopią.

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • Przy podejrzeniu asplenii czynnościowej
  • Przy powikłaniach spowodowanych asplenią

Wskazanie do hospitalizacji

  • W przypadku podejrzenia PSS wskazana pilna hospitalizacja

Leczenie

Cele leczenia

  • Zapobieganie powikłaniom poprzez odpowiednie środki profilatyczne oraz adekwatne i wczesne leczenie zakażeń.

Ogólne informacje o leczeniu

  • Ryzyko zakażenia
    • Pacjenci z asplenią mają znacznie wyższe ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń bakteryjnych, szczególnie w przypadku patogenów otoczkowych.
    • Bakterie, które najczęściej powodują zakażenia u pacjentów z asplenią, to pneumokoki (prawie 90%).9
  • Zapobieganie zakażeniom
    • Leczenie asplenii polega na zapobieganiu, wczesnym wykrywaniu oraz leczeniu zakażeń.
    • Pacjenci powinni zostać zaszczepieni przeciwko bakteriom otoczkowym (meningokoki, pneumokoki, Haemophilus influenzae grupy B).
  • Grupy ryzyka
    • Ciężkie zakażenia po splenektomii występują głównie u dzieci poniżej 16. roku życia ze względu na niecałkowicie rozwinięty układ immunologiczny.
  • W przypadku wystąpienia objawów zakażenia, należy niezwłocznie włączyć antybiotykoterapię o szerokim spektrum działania do czasu uzyskania wyników posiewów.

Zalecenia dla pacjentów

Zapobieganie zakażeniom

Szczepienia

  • Coroczne szczepienie przeciwko grypie
  • W przypadku asplenii zasadniczo należy wykonywać wszystkie zalecane szczepienia (w tym szczepienia żywe).

Przed splenektomią

  • Szczepienia, jeśli to możliwe, należy rozpocząć co najmniej 2 tygodnie przed planowaną splenektomią; jeśli nie jest to możliwe, szczepienia można wykonać do 3 dni przed datą operacji.
  • Jeśli planowana jest splenektomia z powodu choroby hematologicznej, szczepienie należy w miarę możliwości wykonać wcześniej.

Po splenektomii lub w przypadku asplenii czynnościowej

  • Szczepienia przeciwko pneumokokom, Haemophilus influenzae typu B i meningokokom (bakterie otoczkowe)
  • Coroczne szczepienie przeciw grypie (zwiększone ryzyko wtórnych zakażeń bakteryjnych, zwłaszcza wywołanych przez pneumokoki)
  • Szczepienia są możliwe zaraz po ustabilizowaniu stanu ogólnego pacjenta.
  • Pneumokoki
    • dzieci w wieku od 2 lat, młodzież lub dorośli, którzy nie zostali jeszcze zaszczepieni przeciwko pneumokokom
      • szczepienie w schemacie sekwencyjnyme 13-walentną szczepionką skoniugowaną (PCV13), a następnie po co najmniej 8 tygodniach PPSV23.
      • u dzieci i młodzieży <18 r.ż: dawka przypominająca co 5 latach preparatem PPSV23.
      • osoby ≥18 rż: możliwość podania zamiast PCV13+PPSV23, jednej dawki szczepionki skoniugowanej PCV20
  • Haemophilus influenzae typu B
    • jednorazowe szczepienie
    • Brak danych dotyczących konieczności powtarzania szczepień w tej grupie pacjentów
  • Meningokoki
    • W przypadku asplenii zalecana jest szczepionka poliwalentna przeciwko serotypom Neisseria meningitidis A, C, W oraz Y i meningokokowa typu B.
    • Jeśli szczepienie monowalentną skoniugowaną szczepionką meningokokową typu C zostało już wykonane, zaleca się dalsze szczepienie 4-walentną szczepionką skoniugowaną.
    • Zaleca się stosowanie dawek przypominających szczepionki poliwalentnej przeciwko serotypom Neisseria meningitidis A, C, W oraz Y co 5 lat.10

Profilaktyka antybiotykowa 

  • Zalecana u dzieci z asplenią w przebiegu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i po urazach:
    • 3 miesiące do 2 lat: penicylina fenoksymetylowa 125 000 j.m. 2 razy na dobę lub amoksycylina doustnie 10 mg/kg masy ciała w dwóch dawkach
    • 3–10 lat: 250 000 j.m. 2 razy na dobę
    • 5 lat do okresu dojrzewania: 500 000 j.m. 2 razy na dobę
    • w przypadku uczulenia na penicylinę: erytromycyna 10 mg/kg m.c. 1 raz na dobę
  • Nie jest zalecana u osób dorosłych.
    • Należy rozważyć u osób dorosłych, które już chorowały na PSS, ponieważ istnieje ponad 10-krotnie zwiększone ryzyko nawrotu PSS, a także u pacjentów ze współistniejącą chorobą hematologiczną lub niedoborem odporności, u których nie można założyć, że są odpowiednio chronieni szczepionką przeciwko pneumokokom lub którzy nie mogą być zaszczepieni.
  • W profilaktyce antybiotykowej u dorosłych wskazana jest penicylina fenoksymetylowa (dorośli 1 mln j.m. 2 razy na dobę) lub amoksycylina 10 mg/kg m.c. 2 razy na dobę.
    • Profilaktykę antybiotykową można stosować w okresie największego ryzyka wystąpienia PSS lub nawrotu PSS, tj. przez 1-2 lata po splenektomii lub po PSS.

Antybiotykoterapia ratunkowa zgodnie z zasadą „stand by

  • Pacjenci powinni mieć do dyspozycji antybiotyki na wypadek wystąpienia objawów zakażenia, ze względu na ryzyko związane z opóźnieniem włączenia antybiotykoterapii.11
  • Ponadto chorzy powinni zostać przeszkoleni w zakresie stosowania antybiotykowej terapii ratunkowej i posiadać przy sobie kartę leczenia nagłego.
  • W przypadku gorączki, dreszczy, złego samopoczucia pacjenci powinni zastosować leki w ramach strategii „stand by”, ale nadal konieczna jest natychmiastowa konsultacja medyczna i monitorowanie stanu chorego.

Profilaktyka przeciwzakrzepowa

  • Po splenektomii ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) wzrasta 3-krotnie. 
  • Należy wcześnie rozpocząć profilaktyczne leczenie przeciwkrzepliwe przy zwiększonym ryzyku zakrzepicy.
    • Powikłania zakrzepowo-zatorowe najczęściej występują po splenektomii przy talasemii intermedia.
    • Znacznie zwiększone ryzyko ŻChZZ po splenektomii występuje również w przypadku talasemii beta hemoglobiny E, zaburzeń związanych z sierpowatokrwinkowością, dziedzicznej stomatocytozy, niedokrwistości autoimmunologicznej hemolitycznej (AIHA) i niedoboru kinazy pirogronianowej.
  • Dane dotyczące pooperacyjnego leczenia lekami przeciwpłytkowymi i antagonistami witaminy K są niejednoznaczne i nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych zaleceń.
  • Ponieważ rokowanie w zakrzepicy żyły wrotnej poprawia natychmiastowe leczenie heparyną, następnie doustne leczenie przeciwkrzepliwe, a choroba zakrzepowo-zatorowa nie zawsze jest objawowa, w pierwszym roku po splenektomii należy rozważyć monitorowanie pacjentów z grupy ryzyka za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej i oznaczania D-dimerów.

Leczenie farmakologiczne

Przy zakażeniach/PSS

Inne opcje leczenia

  • W chirurgii urazowej coraz częściej podejmuje się próby leczenia zachowawczego z oszczędzeniem śledziony wtedy, gdy istnieje taka możliwość, np. poprzez embolizację angiograficzną.13
  • Odstąpienie od splenektomii korzystnie wpływa na funkcjonowania układu odpornościowego oraz zapobieganie powikłaniom infekcyjnym i zakrzepowo-zatorowym.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

  • Infekcje zagrażające życiu
  • Czynnikami ryzyka ciężkich zakażeń są:
    • utrata śledziony we wczesnym dzieciństwie, tj. u dzieci z wciąż niedojrzałym układem odpornościowym
    • wiek powyżej 60 lat
    • usunięcie śledziony z powodu chorób przebiegających ze zwiększoną podatnością na zakażenia (np. chłoniak Hodgkina lub po intensywnej chemioterapii)
    • stan po PSS lub przejściu innego ciężkiego zakażenia po splenektomii
  • Chociaż ryzyko wystąpienia PSS po splenektomii jest podwyższone dożywotnio, w pierwszych 2–3 latach występuje 2/3 wszystkich przypadków PSS.
  • Zakażenia pasożytnicze, takie jak malaria i babeszjoza14
    • szczególnie u pacjentów z asplenią
  • Powikłania naczyniowe i zakrzepowe

Rokowanie

  • Rokowanie jest niekorzystne, jeśli nie stosuje się odpowiedniej ochrony za pomocą szczepień.
  • W przypadku pacjentów z asplenią oraz pacjentów z nabytym niedoborem odporności i asplenią, zaleca się profilaktykę antybiotykową i szczepienia.6
  • Pacjenci nieszczepieni są narażeni na wysokie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy, wstrząsu septycznego i śmierci.
  • Śmiertelność wskutek PSS wynosi około 50%.
    • Dzięki wczesnemu rozpoznaniu i natychmiastowemu zastosowaniu antybiotyków można ją znacznie ograniczyć.

Dalsze postępowanie

  • Zaleca się, aby pacjenci otrzymali niezbędne szczepienia przypominające.
  • W pierwszym roku po splenektomii należy rozważyć monitorowanie pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z zastosowaniem diagnostyki metodą ultrasonografii dopplerowskiej i oznaczania D-dimerów.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

  • Pacjenci powinni znać ryzyko powikłań, zwłaszcza ryzyko ciężkich zakażeń.
  • Należy podkreślić konieczność szczepień oraz profilaktycznego stosowania antybiotyków.
  • Należy zapewnić edukację pacjentów w zakresie prawidłowego profilaktycznego stosowania antybiotyków i wydać im kartę z informacjami do użytku w nagłych wypadkach.
  • W przypadku podróży do regionów, w których występują endemiczne zakażenia pasożytnicze, np. malaria i babeszjoza, należy przekazać informacje o zwiększonym ryzyku takich zakażeń. Wskazana może być profilaktyka malarii i profilaktyczne stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych.

Informacje dla pacjentów w Deximed

Źródła

Piśmiennictwo

  1. Ashorobi D, Fernandez R. Asplenia. StatPearls Internet. Zuletzt aktualisiert: 3. Juni 2020. www.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Chow KU, Luxembourg B, Seifried E, Bonig H.. Spleen Size Is Significantly Influenced by Body Height and Sex: Establishment of Normal Values for Spleen Size at US with a Cohort of 1200 Healthy Individuals. Radiology 2016; 279: 306.13. doi:10.1148/radiol.2015150887. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. BMJ Best Practice. Assessment of Splenomegaly. Last updated 19. 03.2019 (letzter Zugriff 14.08.2019). newbp.bmj.com
  4. DeFrances CJ, Cullen KA, Kozak LJ. National Hospital Discharge Survey: 2005 annual summary with detailed diagnosis and procedure data. Vital Health Stat 13. 2007;(165):1-209. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Rose AT, Newman MI, Debelak J, et al. The incidence of splenectomy is decreasing: lessons learned from trauma experience. Am Surg. 2000;66(5):481-486. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Kirkineska L, Perifanis V, Vasiliadis T. Functional hyposplenism. Hippokratia. 2014;18(1):7-11. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Crary SE, Buchanan GR. Vascular complications after splenectomy for hematologic disorders. Blood. 2009;114(14):2861-2868. doi:10.1182/blood-2009-04-210112. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Erdem SB, Genel F, Erdur B, Ozbek E, Gulez N, Mese T. Asplenia in children with congenital heart disease as a cause of poor outcome. Cent Eur J Immunol. 2015;40(2):266-269. doi:10.5114/ceji.2015.52841 www.termedia.pl
  9. Waghorn DJ. Overwhelming infection in asplenic patients: current best practice preventive measures are not being followed. J Clin Pathol. 2001;54(3):214-218. doi:10.1136/jcp.54.3.214 jcp.bmj.com
  10. Saczka K.. KOMUNIKAT GŁÓWNEGO INSPEKTORA SANITARNEGO z dnia 27 października 2023 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2024 . Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia 2023. dziennikmz.mz.gov.pl
  11. Huebner ML, Milota KA. Asplenia and fever. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015;28(3):340-341. doi:10.1080/08998280.2015.11929267 DOI
  12. Roliński J, Siedlar M, Więsik-Szewczyk E. "Asplenia i hiposplenizm" w Gajewski P. (red.) Alergologia. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2023. www.mp.pl
  13. Rosati C, Ata A, Siskin GP, Megna D, Bonville DJ, Stain SC. Management of splenic trauma: a single institution's 8-year experience. Am J Surg. 2015;209(2):308-314. doi:10.1016/j.amjsurg.2014.06.034 DOI
  14. O'Neal HR Jr, Niven AS, Karam GH. Critical Illness in Patients With Asplenia. Chest. 2016;150(6):1394-1402. doi:10.1016/j.chest.2016.03.044 DOI

Autorzy

  • Marta Niwińska, lekarz, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)
  • Sławomir Chlabicz, Prof. Dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
  • Marlies Karsch-Völk, Dr n. med., specjalista medycyny rodzinnej; Monachium

Link lists

Authors

Previous authors

Updates

Gallery

Snomed

Click to edit