Informacje ogólne

Definicja

• Heterogenna grupa chorób o podłożu genetycznym związanych z nieprawidłową budową hemoglobiny spowodowaną defektem syntezy jednego lub wielu łańcuchów hemoglobiny.
• Podział wyróżnia talasemię alfa lub beta w zależności od tego, które geny łańcucha globiny obejmuje: α- lub β-globiny

Częstość występowania

• Najczęstsze monogenowe choroby dziedziczne - nosicielami jest 7% ludzi na całym świecie
  • z tego u około 200 mln występuje objawowa talasemia
  • stosunek liczby kobiet do mężczyzn około 1:1
• Talasemia występuje najczęściej u osób zamieszkujących regiony basenu Morza Śródziemnego, Bliski Wschód oraz tereny położone w Afryce i Azji
• W przypadku heterozygotycznej postaci beta-talasemii u ludności pochodzenia środkowoeuropejskiego chorobowość kształtuje się na poziomie zaledwie 0,01%

Etiologia i patogeneza

Prawidłowa struktura hemoglobiny

ICD-10

• D56 Talasemia
  • D56.0 Talasemia alfa
  • D56.1 Talasemia beta
  • D56.2 Talasemia delta-beta
  • D56.3 Cecha talasemii
  • D56.4 Dziedziczna przetrwała hemoglobina płodowa (HPFH)
  • D56.8 Inne talasemie
  • D56.9 Talasemia, nieokreślona

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Podejrzenie talasemii na podstawie obrazu klinicznego w przypadku postaci objawowych oraz odchyleń wmorfologii krwi z rozmazem
• Potwierdzenie rozpoznania ustala się na podstawie badania frakcji hemoglobiny i badania genetycznego 

Diagnostyka różnicowa

• Niedokrwistość z niedoboru żelaza
• Niedorkwistość chorób przewlekłych
• Inne niedokrwistości hemolityczne, m.in. sferocytoza, eliptocytoza, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i anemia sierpowatokrwinkowa

---
config:
  theme: base
  look: neo
  layout: auto

---
flowchart TD
    A["Niedokrwistość"] --> B["MCV, ferrytyna, CRP"]

    B --> C["MCV ↓, ferrytyna ↓"]
    C --> D["Niedobór żelaza"]

    B --> E["MCV ↑"]
    E --> F["Niedobór żelaza mało prawdopodobny"]

    B --> G["MCV ↓, ferrytyna w normie / ↑"]
    G --> H["CRP w normie"]
    H --> I["Podejrzenie talasemii"]

    G --> J["CRP ↑"]
    J --> K["sTfR w normie"]
    K --> L["Niedokrwistość chorób przewlekłych"]

    J --> M["sTfR ↑"]
    M --> N["Niedobór żelaza +/- niedokrwistość chorób przewlekłych"]

    B --> O["MCV w normie"]
    O --> P["Ferrytyna ↓"]
    P --> Q["Niedobór żelaza"]

    O --> R["Ferrytyna w normie / ↑"]
    R --> S["CRP w normie"]
    S --> T["Niedobór żelaza mało prawdopodobny"]

    R --> U["CRP ↑"]
    U --> V["sTfR ↑"]
    V --> W["Niedobór żelaza - inne przyczyny"]

    U --> X["sTfR w normie"]
    X --> Y["Niedokrwistość chorób przewlekłych - inne przyczyny"]

    classDef red fill:#ffe6e6,stroke:#cc0000,stroke-width:2px,color:#000;
    classDef blue fill:#e6f4ff,stroke:#66a3cc,stroke-width:1.5px,color:#000;
    classDef yellow fill:#ffd966,stroke:#cc9900,stroke-width:1.5px,color:#000;
    classDef neutral fill:#ffffff,stroke:#666,stroke-width:1.2px,color:#000;
    classDef orange fill:#ffe599,stroke:#d6a100,stroke-width:1.5px,color:#000;

    class A,D,N,Q,W red;
    class F,I,L,T,Y blue;
    class M,V,X,K orange;
    class B,C,E,G,H,J,O,P,R,S,U neutral;

Wywiad

• Obraz kliniczny zróżnicowany - od bezobjawowego w przypadku łagodnych postaci, do nasilonych objawów od wczesnego dzieciństwa w przypadku postaci ciężkich
• Objawy:
  • opóźnienie rozwoju i wzrastania dziecka
  • objawy niedokrwistości:
    • zmęczenie, znużenie
    • spadek wydolności
    • duszność wysiłkowa
    • częstoskurcz
    • ból głowy
    • zawroty głowy
  • hepatosplenomegalia
  • objawy towarzyszące hemolizie:
    • żółtaczka
    • przełomy aplastyczne
    • kamica pęcherzyka żółciowego
  • zespoły uciskowe spowodowane pozaszpikową hematopoezą z guzami rzekomymi w przestrzeni zaotrzewnowej/klatce piersiowej
  • objawy przeładowania żelazem:
    • marskość wątroby
    • cukrzyca
    • niedoczynność przysadki
    • niepłodność
    • kardiomiopatie

Badanie przedmiotowe

• Odchylenia w badaniu fizykalnym zależne są od stopnia nasilenia talasemii:
  • bladość powłok i śluzówek
  • żółtaczka
  • brązowe zabarwienie skóry (w przypadku hemochromatozy wtórnej)
  • hepatosplenomegalia
  • objawy niewydolności serca
  • zmiany stawowe (hemochromatoza wtórna)
  • objawy zaburzeń endokrynologicznych, takie jak niedoczynność tarczycy, hipogonadyzm, niewydolność nadnerczy
  • deformacje kośćca
  • niskorosłość

Badania uzupełniające

• Morfologia krwi z rozmazem
  
  • odchylenia morfologii erytrocytów
    • erytrocyty tarczowate
    • erytroblasty
    • ciałka wtrętowe w przypadku α-talasemii HbH
  • obniżone stężenie hemoglobiny
  • obniżone MCV, MCH
  • wzrost ilości erytrocytów
  • wzrost ilości retikulocytów
• Stężenie żelaza
• Stężenie ferrytyny
• Analiza frakcji hemoglobin
  • ocena poszczególnych frakcji hemoglobiny przy wykorzystaniu elektroforezy i metod chromatograficznych
  • w przypadku β-talasemii: podwyższone frakcje HbF i HbA₂
  • w przypadku α-talasemii: obecność HbH
• Badania genetyki molekularnej
  • decydujące zwłaszcza w przypadku diagnostyki α-talasemii
    • α-talasemia minor oraz cecha α-talasemii mogą zostać potwierdzone wyłącznie na podstawie analizy DNA
  • w przypadku diagnostyki β-talasemii badania genetyki molekularnej nie stanowią standardowej metody diagnostycznej, wykonywane w przypadku wystąpienia następujących wskazań:
    • diagnostyka β-talasemii minor
    • różnicowanie talasemii intermedia od talasemii major
    • w ramach konsultacji genetycznej i diagnostyki prenatalnej

Leczenie

Ogólne informacje o leczeniu

• Zakres leczenia zależy od fenotypu talasemii i nasielnia objawów

Przetaczanie koncentratów krwinek czerwonych (KKCz)

• W przypadku ciężkich postaci talasemii, chorzy wymagają regularnych przetoczeń KKCz
• Docelowa wartość bazowa hemoglobiny dla zahamowania erytropoezy pozaszpikowej wynosi 9–10,5 g/dl, docelowa wartość hemoglobiny po przetoczeniu 13–13,5 g/dl (8–8,4 mmol/l).
  • retikulocyty <5‰ wskazują na wystarczające zahamowanie pozaszpikowej erytropoezy
• Zaleca się około trzytygodniowe odstępy czasu pomiędzy przetoczeniami

Luspatercept

• Luspatercept to rekombinowane białko fuzyjne, stymulujące dojrzewanie erytroblastów, zapobiegające niedokrwistości, zarejestrowane do leczenia pacjentów dorosłych
• W przypadku β-talasemii zależnej od przetoczeń KKCz
  • stymuluje dojrzewanie erytroblastów, zmniejsza zależność od transfuzji
  • podanie podskórne co co 3 tygodnie, następnie ocena odpowiedzi na leczenie
  • odpowiedź definiowana jako zmniejszenie zależności od transfuzji krwinek czerwonych co najmniej o 1/3
  • w przypadku braku odpowiedzi, należy zwiększyć dawkę
• W przypadku β-talasemii niezależnej od przetoczeń KKCz
  • podanie podskórne co co 3 tygodnie, następnie ocena odpowiedzi na leczenie
  • odpowiedź definiowana jako zwiększenie wyjściowego steżenia Hb sprzed rozpoczęcia leczenia o ≥1 g/dl
  • w przypadku braku odpowiedzi, dawkę należy zwiększyć o 1 poziom

Leczenie przeładowania żelazem

• W przypadku terapii chelatującej mającej na celu obniżenie poziomu żelaza w organizmie zaleca się:
  • leczenie pierwszej linii: deferoksamina (i.v.) lub deferazyroks (p.o.)¹
• leczenie drugiej linii: deferypron (p.o.)²

Splenektomia

• Wskazaniami do splenektomii są:
  • objawowa splenomegalia
  • hipersplenizm prowadzący do cytopenii
  • wysokie zapotrzebowanie na przetoczenia (>200 ml KKCz/kg mc/rok)
• Splenektomia niesie za sobą podwyższone ryzyko infekcji, nadciśnienia płucnego i powikłań zatorowo-zakrzepowych

Przeszczep komórek krwiotwórczych

• Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych, których dawca jest zgodny w zakresie układu HLA, jest leczeniem zapewniającym możliwość wyleczenia
• Przed podjęciem decyzji dotyczącej leczenia należy rozważyć związaną z przeszczepem chorobowość/śmiertelność w zestawieniu z konsekwencjami wtórnej hemochromatozy mogącej wystąpić w przypadku leczenia jedynie objawowego

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• W przypadku beta-talasemii w przebiegu choroby mogą występować liczne możliwe powikłania:
  • powikłania powodowane przez hemosyderozę
    • kardiomiopatie z niewydolnością serca, zaburzeniami rytmu serca
    • marskość wątroby
    • zaburzenia endokrynologiczne
  • osteoporoza/złamania
  • powikłania zatorowo-zakrzepowe
  • nadciśnienie płucne
  • splenomegalia z zespołem dużej śledziony
  • erytropoeza pozaszpikowa z zespołami ucisku
• W przypadku alfa-talasemii (Choroby HbH) przede wszystkim powikłania związane z niedokrwistością hemolityczną
  • kamica pęcherzyka żółciowego
  • przełomy hemolityczne spowodowane infekcjami
  • przełomy aplastyczne wywołane przez parwowirusa B19
  • zespół dużej śledziony
• Rzadko infekcje spowodowane przez transfuzje (zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby typu C)

Przebieg i rokowanie

Beta-talasemie

• Talasemia minor
  • standardowe rokowanie³
• Talasemia intermedia
  • brak dostępnych danych na temat rokowania
  • klinicznie heterogenna grupa z odpowiednio różnym rokowaniem⁴
  • przebieg i rokowanie zależne od stopnia przewlekłej niedokrwistości i rozrostu erytropoezy
  • W celu oceny rokowania należy wziąć pod uwagę obciążenie wszelkimi chorobami (endokrynopatia, choroba kości, choroby zakrzepowo-zatorowe, nadciśnienie płucne, marskość wątroby / rak wątrobowokomórkowy)⁵
• Talasemia major
  • Nieleczone dzieci umierają przedwcześnie w wieku do 10 lat.
  • W przeszłości 50% pacjentów umierało najpóźniej w wieku 35 lat.⁶
  • w ostatnich latach spadek śmiertelności
    • w przypadków młodszych pacjentów przede wszystkim dzięki przeszczepowi komórek macierzystych
    • w przypadku starszych pacjentów przede wszystkim dzięki lepszemu leczeniu przeładowania żelazem
  • pierwsze przeszczepy przeprowadzone 30 lat temu z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia
    • wolni od choroby >80%
    • łącznie >90%

Alfa-talasemie

• Alfa-talasemia minima i minor
  • standardowe rokowanie
• Choroba HbH
  • zmienne rokowanie
  • Organizm pacjentów może dobrze adaptować się do łagodnej oraz umiarkowanej niedokrwistości, wielu z nich cierpi jednak z powodu znacznie pogorszonego ogólnego samopoczucia.
  • standardowa oczekiwana długość życia
• Zespół hemoglobiny Barta
  • ciężka niedokrwistość z niewydolnością wielonarządową
  • Bez zastosowania terapii prenatalnej przeżycie nie jest możliwe.

Dalsze postępowanie

• Pacjenci z postacią ciężką i pośrednią wymagają regularnych kontroli:
  • badania laboratoryjne - średnio raz w roku
  • badania obrazowe:
    • badanie echokardiograficzne - w momencie rozpoznania, następnie co 1-3 lata
    • badanie densytometryczne - w momencie rozpoznania, następnie co 1-3 lata
    • badanie MRI serca oraz wątroby - ocena stopnia przeładowania żelazem
• W przypadku stosowania preparatów chelatujących - konieczne regularne badania audiometryczne i kontrole okulistyczne

Informacje dla pacjentów

• Talasemia