Definicja: heterogenna grupa chorób o podłożu genetycznym związanych z nieprawidłową budową hemoglobiny spowodowaną defektem syntezy jednego lub wielu łańcuchów hemoglobiny. Określana jako alfa-talasemia lub beta-talasemia w zależności od tego, których łańcuchów globiny dotyczy zmniejszenie syntezy.
Częstość występowania: najczęściej u osób zamieszkujących regiony basenu Morza Śródziemnego, Bliski Wschód oraz tereny położone w Afryce i Azji (w szczególności obecne i byłe obszary występowania malarii).
Objawy: w zależności od liczby genów, których dotyczy, istnieje szeroki zakres od bezobjawowych nosicieli genu do objawów ciężkiej niedokrwistości o złożonym obrazie klinicznym.
Wyniki badań: w zależności od rodzaju i stopnia nasilenia chorobybladość, żółtaczka, hepatosplenomegalia, objawy przedmiotowe wskazujące na zaburzenia endokrynologiczne, niewydolności serca, opóźnienie wzrostu, deformacje kości.
Diagnostyka: morfologia krwi, badanie stężenia żelaza we krwi, elektroforeza hemoglobiny; w szczególnych przypadkach diagnostyka molekularna.
Leczenie: w przypadku postaci lekkich leczenie nie jest konieczne. W przypadku postaci ciężkich transfuzje wraz z profilaktyką / leczeniem przeładowania żelazem. Przeszczep komórek macierzystych.
Informacje ogólne
Definicja
Heterogenna grupa chorób o podłożu genetycznym związanych z nieprawidłową budową hemoglobiny spowodowaną defektem syntezy jednego lub wielu łańcuchów hemoglobiny
Określana jako alfa-talasemia lub beta-talasemia w zależności od tego, które geny łańcucha globiny obejmuje.
Częstość występowania
Hemoglobinopatie to najczęściej występujące monogenowe choroby dziedziczne, których nosicielami jest 7% ludzi na całym świecie.
Z tego u około 200 mln występuje zespół talasemii.
Talasemia występuje najczęściej u osób zamieszkujących regiony basenu Morza Śródziemnego, Bliski Wschód oraz tereny położone w Afryce i Azji.
W przypadku heterozygotycznej beta-talasemii u ludności pochodzenia środkowoeuropejskiego chorobowość na poziomie zaledwie 0,01%.
Główny obszar występowania jest zbieżny z obecnym i byłym obszarem występowania malarii, a wysoka częstość występowania pozostaje w związku ze zmniejszoną podatnością na malarię.
Rosnące znaczenie dla praktyki lekarskiej POZ z powodu migracji
Poczynając od regionów basenu Morza Śródziemnego i terenów położonych w Azji i Afryce, rozprzestrzenianie się choroby związane jest z migracją.
W innych częściach Europy choroba klasyfikowana jest jako endemiczna.
Największe znaczenie kliniczne mają beta-talasemie występujące w Europie.
Etiologia i patogeneza
Prawidłowa struktura hemoglobiny
Prawidłowa cząsteczka hemoglobiny składa się z 4 łańcuchów globiny (heterotetramerów), przy czym ich skład chemiczny zmienia się w trakcie rozwoju.
Około 8 tygodni po zapłodnieniu wytwarzana jest głównie hemoglobina płodowa HbF (alfa2gamma2).
Po porodzie synteza gamma-globiny zostaje zastąpiona przez syntezę beta-globiny, co wiąże się z rozpoczęciem wytwarzania hemoglobiny prawidłowej dla osób dorosłych HbA (alfa2beta2).
Po okresie noworodkowym przeważa produkcja HbA (alfa2beta2) z około 97% udziałem HbA2 (alfa2delta2) i około 2,5% minimalnym udziałem HbF.
Zmiany w przypadku talasemii
Hemoglobinopatie dzieli się zasadniczo na dwie grupy:
Choroby spowodowane jakościowymi zmianami struktury hemoglobiny (zmiany w obrębie sekwencji aminokwasów)
Choroby spowodowane ilościowym zaburzeniem syntezy łańcuchów globiny (talasemie)
Talasemie to choroby o podłożu genetycznym powodowane mutacjami w obrębie genów alfa- lub beta-globiny.
Geny łańcuchów alfa i beta zlokalizowane są na dwóch różnych chromosomach, geny łańcucha alfa-globiny na chromosomie 11, natomiast geny łańcucha beta-globiny na chromosomie 16.
Dziedziczenie ma charakter autosomalny recesywny.
heterozygotyczni nosiciele bez objawów lub z lekkimi objawami
homozygotyczne postaci z ciężką niedokrwistością i złożonymi chorobami
Mutacje genetyczne występujące w przypadku talasemii prowadzą do zmniejszonej jakościowo syntezy strukturalnie prawidłowych łańcuchów alfa- lub beta-globiny.
W związku z deficytem łańcuchów alfa- lub beta-globiny dochodzi do zmniejszonej produkcji strukturalnie prawidłowych cząsteczek hemoglobiny alfa2beta2, co prowadzi do niedokrwistości mikrocytarnej hipochromicznej.
Dodatkowo uszkodzenie szpiku kostnego i erytropoeza spowodowana przez nadwyżkowe łańcuchy globiny
Nasilenie objawów jest zależne od stopnia dysproporcji w ilości łańcuchów alfa- i beta-globiny.
Beta-talasemie – klasyfikacja i opis kliniczny
Beta-talasemie powodowane są przez jedną lub wiele mutacji punktowych w obrębie genu kodującego beta-globinę. Znanych jest 200 takich mutacji.2
Kliniczne nasilenie beta-talasemii zależne jest od kombinacji genów:
W zależności od mutacji w obrębie genu łańcucha beta-globiny wykazuje on różną aktywność (beta0: brak aktywności, beta+: obecna aktywność resztkowa).
Dodatkowo na nasilenie ma wpływ to, czy charakterystyczny dla talasemii defekt dotyczy tylko jednego, czy obu chromosomów.
Skutkuje to dużą liczbą możliwych genotypów, podział kliniczny obejmuje natomiast zazwyczaj trzy możliwe fenotypy: talasemię minor, talasemię intermedia, talasemię major.
ewentualnie sama mikrocytoza i hipochromia bez niedokrwistości
brak objawów lub łagodne objawy kliniczne spowodowane lekką niedokrwistością
brak potrzeby transfuzji
rzadko powiększenie śledziony i wątroby
Talasemia intermedia
postać o umiarkowanym nasileniu bez pierwotnej, długofalowej potrzeby transfuzji
przez dłuższy czas brak konieczności transfuzji przy stężeniu hemoglobiny około 8 g/dl (5 mmol/l)
często przebieg zaostrza się
w przypadku nasilonych postaci pierwsze objawy, takie jak hepatosplenomegalia pomiędzy 2 a 6 rokiem życia, w przypadku postaci łagodniejszych w okresie dojrzewania lub u osób dorosłych
Konieczność stosowania regularnej terapii infuzyjnej musi zostać rozpoznana odpowiednio wcześnie.
Szczegółowy opis kliniczny – istotne dla leczenia objawy kliniczne to:
deformacje kości (między innymi deformacje w obrębie twarzy, takie jak wysokie czoło, rozszerzenie śródkościa, uwypuklenie kości jarzmowej oraz górnej szczęki)
stężenie hemoglobiny u dorosłych i w późniejszym wieku dziecięcym między 7 a 12 g/dl (4,3 i 7,5 mmol/l), nieprawidłowości w morfologii krwi już u noworodków
wzrost liczby retikulocytów do około 50-100‰
rzadko wskazanie do transfuzji
zróżnicowany obraz kliniczny od dobrego dostosowania się organizmu do niedokrwistości do znacznego pogorszenia samopoczucia
hepatosplenomegalia u 70–80%
hemolityczne/aplastyczne przełomy spowodowane np. przez infekcje lub ciążę
ewentualnych uzupełniających badaniach molekularnych (przede wszystkim w przypadku alfa-talasemii)
Beta-talasemie z typowymi zmianami widocznymi w wynikach elektroforezy hemoglobiny, w związku z tym analiza molekularna wady genetycznej nie jest konieczna.
W przypadku alfa-talasemii diagnostyka molekularna jest konieczna w celu ustalenia dokładnej charakterystyki.
Ważne jest, aby odróżnić tę chorobę od talasemii, ponieważ suplementacja żelaza jest w przypadku talasemii bezskuteczna lub szkodliwa w związku z powodowaniem hemosyderozy.
Pacjenci z ciężką postacią talasemii już w wieku wczesnodziecięcym mają ciężkie objawy / wymagają leczenia i w związku z tym są mniej istotni dla diagnostyki w ramach podstawowej opieki zdrowotnej.
U większości nosicieli genu występują postaci minor, w przypadku których objawy nie występują lub są łagodne.
W przypadku postaci o umiarkowanym przebiegu możliwe jest wystąpienie szerokiego spektrum objawów.
Deficyty neurologiczne (zespoły uciskowe spowodowane pozaszpikowym wytwarzaniem komórek krwi z guzami rzekomymi w przestrzeni zaotrzewnowej / klatce piersiowej)
stan po tętniczych lub żylnych chorobach zatorowo-zakrzepowych (10% pacjentów z beta-talasemią intermedia)
Ciężkie alfa- i beta-talasemie z widocznymi nieprawidłowościami w rozmazie krwi (komórki zawierające HbH, nasilona anizocytoza, poikilocytoza, erytrocyty tarczowate oraz obecność ziarnistości zasadochłonnych w erytrocytach)
Analiza hemoglobin
Ocena różnych frakcji hemoglobiny przy zastosowaniu elektroforezy hemoglobiny i metod chromatograficznych
W przypadku beta-talasemii podwyższone frakcje HbF i HbA2
W przypadku choroby HbH stwierdzenie HbH
Badania genetyki molekularnej
Decydujące zwłaszcza w przypadku diagnostyki alfa-talasemii
Alfa-talasemia minima oraz minor mogą zostać z powodzeniem zdiagnozowane wyłącznie na podstawie analizy DNA.
W przypadku diagnostyki beta-talasemii badania genetyki molekularnej nie stanowią standardowej metody diagnostycznej, należy zlecić je wyłącznie w przypadku wystąpienia następujących wskazań:
diagnostyka „cichej” beta-talasemii minor
rozgraniczenie talasemii intermedia od talasemii major
w ramach konsultacji genetycznej i diagnostyki prenatalnej
Wskazania do skierowania do specjalisty
Prowadzenie zróżnicowanej diagnostyki w kierunku talasemii jest szczególnie wskazane w następujących sytuacjach:
nasilone objawy kliniczne z podejrzeniem talasemii jako ich przyczyny
niedokrwistość mikrocytarna hipochromiczna po wykluczeniu niedoboru żelaza
przed planowaną ciążą (lub zaraz po poczęciu) w przypadku podejrzenia genetycznego obciążenia talasemią
Poradnia genetyczna
W przypadku talasemii należy zaproponować objęcie diagnostyką rodziny lub partnera oraz możliwość odbycia konsultacji ze specjalistą z zakresu genetyki.
Dzięki wczesnemu stwierdzeniu nosicielstwa genu można uniknąć także zbędnej suplementacji żelaza.
Leczenie
Cele leczenia
W przypadku ciężkiej postaci talasemii podejście lecznicze oparte na przeszczepie komórek macierzystych
Nowe podejście lecznicze przewiduje zastosowanie terapii genowej w połączeniu z przeszczepem komórek macierzystych.3
Poza tym leczenie objawowe przy zastosowaniu transfuzji krwi w celu skorygowania niedokrwistości oraz zahamowania wzmożonej erytropoezy
Unikanie lub leczenie przeładowania żelazem powstałego na skutek transfuzji krwi lub zwiększonego wchłaniania żelaza w jelitach.
Ogólne informacje o leczeniu
Planowanie oraz przeprowadzanie leczenia we współpracy z hematologiem / poradnią hematologiczną
Zasady leczenia beta-talasemii
Beta-talasemia minor
leczenie zwykle nie jest konieczne
można rozważyć suplementację kwasu foliowego (0,5 mg/dobę p.o.) i witaminy B6 (100–200 mg/dobę p.o.)
Beta-talasemia intermedia,
przede wszystkim kliniczna i hematologiczna kontrola przebiegu
Wskazanie do transfuzji zależne jest od sytuacji klinicznej.
Transfuzję należy jednak rozważyć w przypadku stężenia hemoglobiny wynoszącego około <8 g dl (><5 mmol l).>
Beta-talasemia major
objawowe: regularne transfuzje w połączeniu z terapią chelatującą w celu zapobiegania przeładowaniu żelazem
przyczynowe: przeszczep komórek macierzystych, jeśli istnieje dawca zgodny w zakresie układu HLA
Zasady leczenia alfa-talasemii
Alfa-talasemia minima oraz alfa-talasemia minor nie wymagają leczenia.
Choroba HbH
Leczenie zależne jest od zmiennego klinicznego stopnia nasilenia.
Transfuzje są konieczne raczej rzadko.
w przypadku przełomów hemolitycznych lub aplastycznych
w przypadku ciąży
suplementacja kwasu foliowego
suplementacja żelaza przeciwwskazana (z wyjątkiem potwierdzenia jednoczesnego występowania niedoboru żelaza)
Zespół hemoglobiny Barta
Konieczne są infuzje dopłodowe.
w przebiegu konieczność transfuzji analogicznie jak w przypadku beta-talasemii major
ewentualny przeszczep komórek macierzystych
Formy leczenia
Przeszczep komórek macierzystych
Przeszczep komórek macierzystych z wykorzystaniem krwiotwórczych komórek macierzystych, których dawcą jest członek rodziny zgodny w zakresie układu HLA, jest leczeniem z wyboru.
W przypadku dawcy niespokrewnionego niezbędne są daleko idące badania mające na celu określenie zgodności w zakresie układu HLA.4
Dane porównawcze dotyczące różnych form allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych nie są dostępne.5
Przed podjęciem decyzji dotyczącej leczenia należy rozważyć związaną z przeszczepem chorobowość/śmiertelność w zestawieniu z konsekwencjami wtórnej hemochromatozy mogącej wystąpić w przypadku leczenia objawowego.
Przeszczep konieczny zwykle już w wieku dziecięcym, u dorosłych podwyższone wskaźniki powikłań.
Terapia genowa
Nowe podejście lecznicze przewiduje przeprowadzenie terapii genowej.
Obejmuje ona przeszczep komórek macierzystych, w ramach którego przy udziale lentiwirusów przeprowadzana jest transdukcja prawidłowego genu do komórek macierzystych.3
W czerwcu 2019 roku terapia genowa została dopuszczona przez Europejską Agencję Leków (EAL) do stosowania u pacjentów >12 roku życia chorujących na beta-talasemię wymagającą transfuzji.
Transfuzje
Przy uwzględnieniu objawów klinicznych stężenie hemoglobiny <8 g dl (><5 mmol l) uchodzi za wskazanie do transfuzji.>
Docelowa wartość bazowa hemoglobiny dla zahamowania erytropoezy wynosi 9–10,5 g/dl (5,6-6,5 mmol/l), docelowa wartość hemoglobiny po transfuzji 13–13,5 g/dl (8–8,4 mmol/l).
Retikulocyty <5‰ wskazują na wystarczające zahamowanie erytropoezy.>
Zaleca się trzytygodniowe odstępy czasu pomiędzy transfuzjami.
Możliwe są jednak krótsze odstępy czasu z przetaczaniem krwi w mniejszej objętości, przede wszystkim w przypadku pacjentów z problemami kardiologicznymi.
Należy unikać dłuższych odstępów czasu.
Farmakologiczne usuwanie nadmiaru żelaza z organizmu
W przypadku wskazania do leczenia mającego na celu usunięcie nadmiaru żelaza z organizmu u pacjentów regularnie poddawanych transfuzjom należy uwzględnić:
skumulowanie liczby transfuzji (po około 10–15 transfuzjach)
wątrobowe stężenie żelaza (oznaczanie przy użyciu RM)
Pacjenci chorujący na talasemię intermedia często nie są poddawani transfuzjom lub są im poddawani tylko sporadycznie, jednak dochodzi u nich do hemosyderozy wątroby spowodowanej zwiększonym wchłanianiem żelaza (ale nie do hemosyderozy mięśnia sercowego).
Wartości stężenia ferrytyny są zwykle lekko podwyższone i nie odzwierciedlają stopnia przeładowania wątroby żelazem.
Oznaczanie wątrobowego stężenia żelaza (RM) należy przeprowadzać co dwa lata, począwszy od okresu dojrzewania oraz przy stężeniu ferrytyny w surowicy >300 ng/ml.
W przypadku terapii chelatującej mającej na celu obniżenie poziomu żelaza w organizmie zaleca się:
leczenie pierwszej linii: deferoksamina (i.v.) lub deferazyroks (p.o.)6
Nieleczone dzieci umierają przedwcześnie w wieku do 10 lat.
W przeszłości 50% pacjentów umierało najpóźniej w wieku 35 lat.13
w ostatnich latach spadek śmiertelności
w przypadków młodszych pacjentów przede wszystkim dzięki przeszczepowi komórek macierzystych
w przypadku starszych pacjentów przede wszystkim dzięki lepszemu leczeniu przeładowania żelazem14
pierwsze przeszczepy przeprowadzone 30 lat temu z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia
wolni od choroby >80%
łącznie >90%
Alfa-talasemie
Alfa-talasemia minima i minor
standardowe rokowanie
Choroba HbH
zmienne rokowanie
Organizm pacjentów może dobrze adaptować się do łagodnej oraz umiarkowanej niedokrwistości, wielu z nich cierpi jednak z powodu znacznie pogorszonego ogólnego samopoczucia.
standardowa oczekiwana długość życia
Zespół hemoglobiny Barta
ciężka niedokrwistość z niewydolnością wielonarządową
Bez zastosowania terapii prenatalnej przeżycie nie jest możliwe.
Dalsze postępowanie
W przypadku pacjentów głównie bezobjawowych kontrole morfologii krwi, w szczególności w przypadku przebiegu, w którym występują objawy niedokrwistości
Pacjenci cierpiący na klinicznie istotną, w szczególności wymagającą transfuzji talasemię wymagają regularnych hematologicznych kontroli przebiegu.
Obejmują one, w określonych odstępach czasu lub zgodnie ze wskazaniem, kontrole:
Krwi
morfologia
wskaźniki hemolizy
metabolizm żelaza
Wątroba
Badania laboratoryjne
Badanie USG
MRI (zawartość żelaza)
Serce
EKG
Holter EKG
echokardiografia
RM serca (zawartość żelaza)
Wskaźniki endokrynologiczne
Densytometria
Informacje dla pacjentów
O czym należy poinformować pacjentów?
O możliwości konsultacji ze specjalistą z zakresu genetyki / diagnostyce prenatalnej.
Muncie HL, Campbell JS. Alpha and beta thalassemia. Am Fam Physician 2009; 80: 339-44. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Rund D, Rachmilewitz E. Beta-Thalassemia. N Engl J Med 2005; 353: 1135-46. PubMed
Thompson A, Walters M, Kwiatkowski J, et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med 2018; 378: 1479-1493. doi:10.1056/NEJMoa1705342 DOI
Krishnamurti L, Abel S, Maiers M, Flesch S. Availability of unrelated donors for hematopoietic stem cell transplantation for hemoglobinopathies. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 547-550. PubMed
Jagannath VA, Fedorowicz Z, Al Hajeri A, Sharma A. Hematopoietic stem cell transplantation for people with ß-thalassaemia major. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10. Art. No.: CD008708. DOI: 10.1002/14651858.CD008708.pub3. DOI
Meerpohl JJ, Antes G, Rücker G, Fleeman N, Motschall E, Niemeyer CM, Bassler D. Deferasirox for managing iron overload in people with thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD007476. DOI: 10.1002/14651858.CD007476.pub2. DOI
Fisher SA, Brunskill SJ, Doree C, Chowdhury O, Gooding S, Roberts DJ. Oral deferiprone for iron chelation in people with thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.: CD004839. DOI: 10.1002/14651858.CD004839.pub3. DOI
Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci AP. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2000; 111: 467-73. PubMed
Eldor A, Rachmilewitz EA. The hypercoagulable state in thalassemia. Blood 2002; 99: 36-43. PubMed
Advani P. Beta Thalassemia. Medscape, updated: Dec 19, 2018. Zugriff 28.06.19. emedicine.medscape.com
Chien M. Thalassemia intermedia. Medscape, updated Dec 24, 2018. Zugriff 28.06.19. emedicine.medscape.com
Vitrano A, Calvaruso G, Lai E, et al. The era of comparable life expectancy between thalassaemia major and intermedia: Is it time to revisit the major‐intermedia dichotomy?. BJH 2017; 176: 124-130. pmid:27748513 PubMed
Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta-thalassaemia major in the UK: data from the UK Thalassaemia Register. Lancet 2000; 355: 2051-2. PubMed
Modell B, Khan M, Darlison M, et al. Improved survival of thalassaemia major in the UK and relation to T2* cardiovascular magnetic resonance. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2008; 10: 42. doi:10.1186/1532-429X-10-42 DOI
Flin J, Harding RM, Boyce AJ, Clegg JB. The population genetics of the haemoglobinopathies. Baillieres Clin Haematol 1998; 11: 1-51. PubMed
Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004; 89: 1187-93. PubMed
Autorzy
Michael Handke, prof. dr. n. med., specjalista chorób wewnętrznych, kardiologii i intensywnej opieki medycznej, Fryburg Bryzgowijski
Definicja: heterogenna grupa chorób o podłożu genetycznym związanych z nieprawidłową budową hemoglobiny spowodowaną defektem syntezy jednego lub wielu łańcuchów hemoglobiny. Określana jako alfa-talasemia lub beta-talasemia w zależności od tego, których łańcuchów globiny dotyczy zmniejszenie syntezy.
Hematologia
Talasemia
/link/ae6f3ffa849b4d75af63f35a1863bafd.aspx
/link/ae6f3ffa849b4d75af63f35a1863bafd.aspx
talasemia
SiteDisease
Talasemia
K.Reinhardt@gesinform.de
Ksilje.Reinhardt@gesinformlango@nhi.de (patched by linkmapper)no