Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Niejednorodna grupa nowotworów układu krwiotwórczego.
• Dysplastyczna i nieefektywna produkcja komórek krwi prowadząca do:
  • cytopenii obwodowej z niedokrwistością i/lub granulocytopenią i/lub małopłytkowością oraz
  • zwiększonego ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej (AML).
• Objawy dysplazji 1 lub więcej linii komórkowych
  • ≥10% dotkniętych komórek w linii.
• Częste, powtarzalne zmiany genetyczne (>50% przypadków).

Epidemiologia

Zapadalność¹

• U 4–5 na 100 000 rocznie.

Częstość rośnie z wiekiem¹

• Wiek ≥70 lat: zapadalność >30 na 100 000.
• Wiek ≥80 lat: zapadalność 89 na 100 000. 
• Średni wiek w momencie rozpoznania: około 75.
• Pierwotny zespół mielodysplastyczny występuje rzadko u osób w wieku poniżej 50 lat.

Etiologia i patogeneza

Patogeneza

• Nabyta wada multipotencjalnych komórek macierzystych
  • Skutkuje zaburzeniem dojrzewania z dysplazją w jednej lub kilku liniach komórkowych.
• Zidentyfikowano szereg genów, których ekspresja przyczynia się do złośliwej transformacji komórek.
  • Onkogeny te uzyskują swój potencjał transformacyjny w wyniku mutacji somatycznych swoich nietransformujących odpowiedników, tzw. protoonkogenów, wysoce konserwatywnych genów, które zwykle odgrywają kluczową rolę we wzroście i różnicowaniu komórek.
  • Degeneracja protoonkogenów do onkogenów może być indukowana przez różne czynniki:
    • zmiany strukturalne w korespondujących genach
    • translokacje chromosomowe
    • mutacje w elementach regulacyjnych ekspresji genów.
  • Silna proliferacja komórek krwiotwórczych sprzyja występowaniu takich mutacji.

Pierwotny zespół mielodysplastyczny

• Nie można z całą pewnością wykryć czynnika wywołującego chorobę.
  • Dotyczy to około 90% wszystkich przypadków MDS.

Wtórny zespół mielodysplastyczny

• Wtórne nowotwory po radioterapii i/lub chemioterapii
  • Szczególnie wysokie ryzyko w przypadku połączenia leków alkilujących i radioterapii (np. w leczeniu chłoniaków).
  • Średni okres utajenia do wystąpienia MDS: 2–6 lat.

Specjalna postać po narażeniu na promieniowanie lub toksyny

• Długoletnie narażenie na benzen lub inne węglowodory cykliczne, np. rozpuszczalniki
  • Szczególnie narażone grupy zawodowe
    
    • personel stacji benzynowej
    • personel lotnisk narażony na kontakt z kerozyną (naftą)
    • malarze i lakiernicy.
• Narażenie na promieniowanie jonizujące
  • Zrzucenie bomb atomowych na Japonię w 1945 r.
  • Wypadek reaktora w Czarnobylu w 1986 r.
  • Promieniowanie wywołuje MDS o dużym potencjale transformacji w ostre białaczki.

Czynniki predysponujące

• Wcześniejsze leczenie cytostatyczne.
• Promieniowanie niskodawkowe i terapia radiacyjna.
• Niektóre organiczne substancje chemiczne.
• Leki.
• Narażenie na działanie metali ciężkich.
• Nadużywanie alkoholu.
• Ekspozycja na dym tytoniowy.
• Klonalna hematopoeza o nieokreślonym potencjale (CHIP).

ICD–10 Zespoły mielodysplastyczne

• D46 Zespoły mielodysplastyczne.
  • D46.0 Oporna niedokrwistość bez syderoblastów.
  • D46.1 Oporna niedokrwistość z syderoblastami.
  • D46.2 Oporna niedokrwistość z nadmiarem blastów.
  • D46.3 Oporna niedokrwistość z nadmiarem blastów z transformacją.
  • D46.4 Oporna niedokrwistość, nieokreślona.
  • D46.7 Inne zespoły mielodysplastyczne.
  • D46.9 Zespół mielodysplastyczny, nieokreślony.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne – według klasyfikacji WHO 2016

• Zobacz tabela klasyfikacja WHO (2016) zespołów mielodysplastycznych.²
• Ogólne kryteria rozpoznania:³
  • Cytopenia obwodowa 1–, 2–, lub 3–liniowa – powinna występować przez ≥6 miesięcy z wyjątkiem obecności specyficznych zmian kariotypu lub dwuliniowej dysplazji – wówczas czas obserwacji wynosi ≥2 miesiące.
  • Nieprawidłowa hematopoeza (cechy dysplazji) w zakresie ≥10% komórek ≥1 linii.
  • Niektóre charakterystyczne zmiany cytogenetyczne.
  • Odsetek mieloblastów w szpiku 5–19%.
• Do ustalenia rozpoznania MDS konieczna jest obecność cytopenii (1. kryterium) oraz ≥1 z pozostałych kryteriów przy wykluczeniu innych chorób, które mogą być przyczyną cytopenii lub dysplazji.

Nowotwory mielodysplastyczno–mieloproliferacyjne

• Przewlekła białaczka mielomonocytowa (chronic myelomonotic leukemia – CMML) i niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością pierścieniowych syderoblastów i małopłytkowością (refractory anemia with ring sideroblasts and with thrombocytosis – RARS–T) mają zarówno cechy mielodysplastyczne, jak i mieloproliferacyjne.

Diagnostyka różnicowa

• Zobacz tabela zespoły mielodysplastyczne, diagnostyka różnicowa.

Wywiad lekarski

• Często przypadkowo stwierdzona bezobjawowa niedokrwistość.
• Objawy niedokrwistości:
  • duszność wysiłkowa
  • ogólne osłabienie
  • tachykardia
  • bóle głowy
  • zawroty głowy.
• Zaostrzenie w wyniku niedokrwistości objawów choroby sercowo–naczyniowej, np.:
  • Objawy choroby sercowo–naczyniowej mogą ulec zaostrzeniu, np.:
    • niewydolność mózgowo–naczyniowa
    • choroba wieńcowa, dławica piersiowa
    • niewydolność serca.
  • Jeśli niedokrwistość rozwija się szybko, mogą wystąpić:
    
    • zaburzenia widzenia
    • zespół psychoorganiczny wskutek zmian w mózgu.
  • Nawracające zakażenia, często dolnych dróg oddechowych lub skóry.
  • Często nieswoiste dolegliwości, np.:
    • brak apetytu
    • dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.
  • Początkowo raczej rzadko:
    • skłonność do krwawień (w przypadku trombocytopenii)
      
      • skóra (petocje)
      • błony śluzowe
      • krwiaki po niewielkich urazach
    • utrata masy ciała
    • gorączka.

Badanie fizykalne

• Bladość
  • błon śluzowych
  • łożyska paznokcia.
• Splenomegalia
  • 10–20% przypadków MDS
  • częstsza u pacjentów z CMML (30–50%).
• Hepatomegalia
  • 5–25% chorych.
• Powiększone obwodowe węzły chłonne
  • 5–15% chorych (pierwsze rozpoznanie).
• Objawy skórne
  • rzadkie
  • np. ostre neutrofilowe zapalenie skóry (zespół Sweeta)
  • przy CMML sporadycznie występują nacieki skórne z komórek mielomonocytowych.
• Możliwe manifestacje autoimmunologiczne
  • zapalenie stawów
  • zapalenie kości i chrząstki
  • zapalenie naczyń (zespół Sweeta).

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Morfologia krwi.
• Retikulocyty.
• Pełna morfologia krwi.
• LDH (badanie niedostępne w POZ).
• Ferrytyna.
• Erytropoetyna (badanie niedostępne w POZ).
• Kwas foliowy.
• Witamina B₁₂.
• Ewentualnie Typowanie HLA.
• Ewentualnie dodatkowo:
  • inne wartości wątrobowe (AST, ALT, GGTP, ALP, bilirubina)
  • parametry nerkowe (kreatynina, mocznik)
  • parametry hemolizy (bilirubina, haptoglobina, retikulocyty)
  • homocysteina (badanie niedostępne w POZ).

Diagnostyka specjalistyczna

W szpitalu lub ambulatoryjnie u hematologa

• Biopsja szpiku kostnego.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Niedokrwistość o nieznanej przyczynie.
• Podejrzenie MDS.

Leczenie

Cele leczenia

• Wyleczenie lub przedłużenie życia i poprawa jego jakości.
• Zapobieganie powikłaniom związanym z cytopenią.
• Ewentualnie przeszczep komórek macierzystych i wyleczenie w pojedynczych przypadkach.

Ogólne informacje o leczeniu

• Wybór leczenia zależy od następujących czynników:
  • oceny ryzyka według skali IPSS, WPSS, IPSS–R (najczęściej stosowana) oraz IPSS–M (wskaźnik uwzględniający również zmiany molekularne – opublikowany w 2022)
  • klasyfikacji WHO
  • wyników badania cytogenetycznego szpiku
  • odsetka komórek blastycznych w szpiku kostnym
  • stopnia niedokrwistości/cytopenii
  • stężenia erytropoetyny
  • stopnia sprawności chorego
  • wieku chorego
  • chorób współistniejących.
• Ze względu na wybór leczenia MDS dzieli się na 2 kategorie:
  • mniejszego ryzyka (≤3,5 punkty według IPSS–R)
  • większego ryzyka (> 3,5 punkty według IPSS–R).
• Bez leczenia mogą pozostać chorzy spełniający następujące warunki:³
  • bezobjawowa cytopenia niewielkiego stopnia
  • zaliczeni do grupy mniejszego ryzyka
  • bez niekorzystnych zmian cytogenetycznych
  • z blastoza <5%.
• W przypadku krwotoków i gorączki należy podejmować pilne działania terapeutyczne
  
  • zakażenia zagrażające życiu, zobacz zakażenia w neutropenii
  • substytucja erytrocytów lub trombocytów.
• Chemioterapia jest ewentualnością u pacjentów z MDS większego ryzyka, u których nie jest możliwy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allogenic stem cell transplantation – allo–SCT) jest jedyną metodą leczenia i jest wskazany u pacjentów wysokiego ryzyka w dobrym stanie ogólnym.

Leczenie farmakologiczne

• Farmakoterapia
  
  • Skojarzone leczenie immunosupresyjne: cyklosporyna A i globulina antytymocytowa (ATG)⁴ przy:
    • niskim ryzyku (IPSS niskie lub pośrednie –1)
    • wieku <60 r.ż.
    • odsetku blastów <5%
    • prawidłowym kariotypie
    • hipoplastycznym MDS
    • krótkiej zależności od przetoczeń KKCz (<6 miesięcy).
  • ESA: czynniki stymulujące erytrocyty (erytropoetyna lub darbopoetyna)
    • przy objawowej niedokrwistości <10g/dl
    • wymagający przetoczeń <2 KKCz na miesiąc
    • grupa mniejszego ryzyka
    • zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego (American Society of Clinical Oncology – ASCO)⁵ czynniki stymulujące erytrocyty tylko przy MDS niskiego ryzyka z poziomem erytropoetyny ≤500 j.m./l.
  • Luspatercept
    • aktywator dojrzewania erytrocytów
    • w niedokrwistości zależnej od przetoczeń KKCz w przebiegu MDS z syderoblastami pierścieniowatymi (MDS–RS) mniejszego ryzyka po niepowodzeniu leczenia ESA.
  • Lenalidomid
    
    • pochodna talidomidu
    • przy MDS niskiego ryzyka z delecją na chromosomie 5 (5q).
  • Azacytydyna (leki hipometylujące)⁶ lub chemioterapia podobna do leczenia AML
    • chorzy zdyskwalifikowani z allo–HCT
    • z grupy większego ryzyka
    • stosowana jako opcja z drugiej linii u objawowych chorych z grupy mniejszego ryzyka.
  • Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G–CSF)
    • można rozważyć dołączenie do ESA u pacjentów z niedokrwistością, niskim stężeniem endogennej EPO, którzy nie odpowiedzieli na ESA.
  • Intensywna chemioterapia indukująca (jak w AML ewentualnie z modyfikacjami)
    • zalecana jako pomost do allo–HCT u młodych i sprawnych chorych z wysokim odsetkiem mieloblastów w szpiku.
  • Chelatory żelaza: deferazyroks lub desferoksamina
    • u pacjentów przeładowanych żelazem
    • po wielokrotnych transufzjach u pacjentów mniejszego ryzyka kwalifikowanych do HCT.

Inne opcje leczenia

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych

• Jak dotąd jedyna potencjalnie lecząca metoda.
• MDS wysokiego ryzyka lub MDS niskiego ryzyka z cytogenetyką wysokiego ryzyka i dobrą wydolnością
  
  • Indywidualne podejście, zwłaszcza w przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Mogą występować znaczne różnice, nawet w obrębie tej samej podgrupy.

Powikłania

• Większość zgonów spowodowana jest zakażeniami w wyniku pogorszenia czynności szpiku kostnego i osłabionej odporności.
• Zwiększone ryzyko zachorowania na AML.

Rokowanie

• Czas przeżycia może wynosić od 6 miesięcy do ponad 10 lat, w zależności od podgrupy.⁷
• Główne parametry rokowania to:
  • wiek
  • odsetek blastów w szpiku
  • wyniki badań cytogenetycznych
  • potrzeby w zakresie transfuzji
  • liczba komórek krwi (stopień cytopenii)
  • LDH.
• W celu oszacowania rokowania dostępne są 2 zwalidowane systemy oceny:
  • IPSS (International Prognostic Scoring System, międzynarodowy wskaźnik rokowniczy dla MDS) 
  • jego rozszerzona wersja IPSS–R (IPSS–Revised).
    • W IPSS punkty są ustalane od 0 do 3,5 w zależności od:
      • liczby blastów w szpiku kostnym
      • kariotypu
      • cytopenii – liczby erytrocytów, leukocytów, płytek krwi.
    • Wynik IPSS 0 = najlepsze rokowanie; 2,5–3,5 = najgorsze rokowanie.
    • W porównaniu z podstawową wersją IPSS IPSS–R umożliwia silniejsze zróżnicowanie różnych parametrów, uwzględnia zakres cytopenii i wpływ różnych zmian chromosomalnych. Na tej podstawie wyróżnia się 5 kategorii ryzyka.⁷

Dalsze postępowanie

Po zakończeniu leczenia w szpitalu

• Cele dalszej opieki lekarza rodzinnego
  • wykrywanie nawrotów i powikłań
  • zapobieganie zakażeniom i ewentualne ich leczenie
  • określanie potrzeb w zakresie transfuzji
  • terapia wspomagająca z naciskiem na jakość życia.
• Regularne kontrole morfologii krwi
  • przy znaczących zmianach w hematopoezie: biopsja szpiku kostnego.
• Szczepienia
  
  • krajowe i międzynarodowe grupy robocze zalecają aby biorców HSCT traktować jak osoby nigdy nieszczepione i proponować im realizację wszystkich szczepień od nowa (rewakcynacje) zgodnie z programem szczepień przyjętym w kraju zamieszkania
  • coroczne szczepienie przeciwko grypie, jeśli to konieczne, więcej informacji – zobacz artykuł grypa
  • szczepienie przeciwko pneumokokom.
• Ewentualnie antybiotyki
  • wskazania do stosowania – nawet w przypadku drobnych zakażeń, szczególnie w razie neutropenii
  • nie należy stosować profilaktycznie.
• Ewentualnie transfuzje
  • koncentraty krwinek czerwonych
    • postępowanie należy dostosować do stanu klinicznego, nie do stężenia Hb
    • wyjątek: u pacjentów z MDS z ciężką chorobą wieńcową i/lub innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi, wartość Hb powinna być utrzymywana powyżej 10 g/dl
  • koncentraty płytek krwi (ubogoleukocytarne)
    
    • w przypadku objawów skazy małopłytkowej.
• Zmęczenie, przewlekłe zmęczenie
  • subiektywne uczucie zmęczenia i ograniczonej sprawności funkcjonalnej; brak poprawy nawet po odpoczynku i śnie
  • szczególnie często po radioterapii lub leczeniu cytostatycznym
  • zgłaszane przez wielu pacjentów onkologicznych jako najbardziej dokuczliwy dyskomfort związany z leczeniem
  • leczenie
    • dokładne i zrozumiałe wyjaśnienie schorzenia
    • zalecany jest lekki i indywidualny program treningowy.
• Po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych
  • stwierdzanie nawrotów
  • przewlekła reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi?

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Dla wszystkich, którzy jedzą mało – porady żywieniowe.

Leczenie łagodzące przy zaawansowanej chorobie złośliwej

• Opieka paliatywna.
• Leczenie lęku.
• Leczenie bólu.
• Nudności i wymioty.
• Zaparcia.
• Suchość w jamie ustnej.
• Trudności z oddychaniem.
• Utrata masy ciała.
• Depresja.
• Majaczenie.