Informacje ogólne

Definicja

• Termin „dyslipidemia” obejmuje wszystkie postaci podwyższonego poziomu lipidów we krwi. Istnieje wiele podtypów dyslipidemii. W praktyce klinicznej wyróżnia się:
  • hipercholesterolemię
  • dyslipidemię aterogenną (w tym hiperlipidemię mieszaną; zwiększone stężenie trójglicerydów [TG], obniżone stężenie HDL, nieprawidłowe czasteczki LDL)
  • hipertrójglicerydemię (zobacz także artykuł hipertrójglicerydemia)
  • hiperlipoproteinemię Lp(a) (zwiększone stężenie lipoproteiny a).^1-3
• Szczególne znaczenie ma podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz niskie stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).
  • Tłuszcze te mają wpływ na rozwój miażdżycy i związanych z jej rozwojem powikłań sercowo–naczyniowych. Ich stężenie można normalizować, stosując odpowiednie leczenie.
• Pomimo tendencji spadkowej, choroby sercowo–naczyniowe nadal należą do najczęstszych przyczyn zgonów w Europie.
  • Do głównych czynników ryzyka chorób sercowo–naczyniowych zalicza się oprócz podwyższonego stężenia lipidów we krwi, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, palenie papierosów oraz predyspozycje genetyczne.
• We wszystkich aktualnych wytycznych dotyczących zapobiegania chorobom układu krążenia o podłożu miażdżycowym (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD) w praktyce klinicznej, zaleca się ocenę całkowitego ryzyka sercowo–naczyniowego.
• Profilaktyka ASCVD powinna uwzględniać indywidualne ogólne ryzyko sercowo–naczyniowe: im wyższe ryzyko, tym intensywniejsze działania należy podjąć.
• Decyzję o terapii obniżającej stężenie lipidów należy zatem podjąć także na podstawie oceny ogólnego ryzyka sercowo-naczyniowego, a nie wyłącznie na podstawie podwyższonego stężenia lipidów.

Biochemia

• Cholesterol
  • Pod względem chemicznym zaliczany jest do alkoholi wielopierścieniowych lub steroli,
  • Jest niezbędny w produkcji hormonów steroidowych i kwasów żółciowych; jest syntetyzowany w około 90% w organizmie, tylko około 10% cholesterolu pochodzi z pożywienia.
• Lipoproteiny
  • Cholesterol i trójglicerydy nie rozpuszczają się w wodzie, dlatego występują w osoczu w charakterystycznych proporcjach jako składniki kompleksów lipidowo–białkowych, czyli lipoprotein.
  • Składniki białkowe zwane apoproteinami (m.in. apoproteina AI, AII, B48, B100, C I–III, E 2–4) pełnią rolę składników strukturalnych, ligandów dla receptorów lub kofaktorów reakcji enzymatycznych w różnym i charakterystycznym dla poszczególnych lipoprotein zakresie.
  • W zależności od ich gęstości rozróżnia się następujące lipoproteiny: chylomikrony, lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (very low density lipoproteins – VLDL), lipoproteiny o niskiej gęstości (low density lipoproteins – LDL) i lipoproteiny o wysokiej gęstości (high density lipoproteins – HDL).
  • Trójglicerydy występują głównie w chylomikronach i VLDL.
  • 60–70% cholesterolu całkowitego to cholesterol LDL, a cholesterol HDL w normalnych warunkach stanowi zazwyczaj 20–30% cholesterolu całkowitego. Ponadto wyróżnia się warianty, takie jak lipoproteina a.
  • Poszczególne lipoproteiny pełnią funkcje transportowe we krwi, np. pomiędzy wątrobą, a innymi narządami/mięśniami, przy czym LDL transportuje cholesterol z wątroby, a HDL transportuje cholesterol do wątroby.
• Statyny
  • Leki z wyboru w przypadku rozpoczęcia farmakoterapii.
  • Inhibitory reduktazy 3–hydroksy–3–metyloglutarylokoenzymu A (reduktazy HMG–CoA), czyli leki blokujące endogenną syntezę cholesterolu w wątrobie.
  • Statyny, oprócz obniżania stężenia cholesterolu LDL, wykazują też tzw. działanie plejotropowe (m. in. ochrona śródbłonka naczyniowego, stabilizacją blaszki miażdżycowej, działanie przeciwzapalne i przeciwkrzepliwe) mogące wyjaśniać, dlaczego np. efekt wazoprotekcyjny statyn ujawnia się stosunkowo szybko i wydaje się być w dużej mierze niezależny od dawki.

Wyjaśnienie terminów

• Hipercholesterolemia
  • Oznacza podwyższone stężenie cholesterolu w surowicy.
• Hipertrójglicerydemia
  • Oznacza podwyższone stężenie trójglicerydów w surowicy.
• Hiperlipoproteinemia
  • Termin ten stosuje się tylko, jeżeli zmierzono lub wyliczono wysokie stężenie co najmniej 1 lipoproteiny, głównie cholesterolu LDL lub lipoproteiny Lp(a).
• Dyslipidemia aterogenna
  • Oznacza niekorzystny profil lipidowy, zwykle z podwyższonym poziomem cholesterolu całkowitego i trójglicerydów i niskim poziomem cholesterolu HDL.

Epidemiologia

• W ogólnopolskich badaniach NATPOL i WOBASZ częstość występowania hipercholesterolemii oszacowano odpowiednio na 59,5% wśród mężczyzn i 62% wśród kobiet w badaniu NATPOL oraz odpowiednio na 67% i 64% w badaniu WOBASZ.^1,4 
•  W przedstawionych wynikach badania NATPOL stwierdzono, że hipertrójglicerydemia występuje u 30% badanych, częściej wśród mężczyzn niż kobiet (38% vs 23%).¹ Natomiast w przypadku badania WOBASZ u 31% mężczyzn oraz 20% kobiet zaobserwowano nieprawidłowe stężenie TG.⁴ 
• W kolejnym badaniu – NATPOL 2011 – średnie stężenia lipidów, dla mężczyzn i kobiet, wynosiły odpowiednio: TC – 197,1 mg/dl (5,1 mmol/l) i 198,6 mg/dl (5,1 mmol/l), LDL–C – 123,6 mg/dl (3,2 mmol/l) i 123,7 mg/dl (3,2 mmol/l), HDL–C – 45,8 mg/dl (1,2 mmol/l) i 54,1 mg/dl (1,4 mmol/l), TG – 140,9 mg/dl (1,6 mmol/l) i 104,0 mg/dl (1,2 mmol/l). Stężenie cholesterolu całkowitego (total cholesterol – TC) powyżej normy: TC >190 mg (4,9 mmol/l) stwierdzono u 54,3% badanej populacji (54,4% kobiet i 54,3% mężczyzn).⁵ 
• W badaniu WOBASZ II, przeprowadzonym 2 lata później, hipercholesterolemię stwierdzono u 67,1% ogółu badanej populacji (tj. 70,3% mężczyzn i 64,3% kobiet), a hipertrójglicerydemię z prawidłowym stężeniem cholesterolu u 5,6% mężczyzn i 2,4% kobiet.⁶ 
• W najnowszych ogólnopolskich badaniach LIPIDOGRAM2015 i LIPIDOGEN2015, przeprowadzonych w latach 2015–2016 dotyczących rozpowszechnienia i leczenia dyslipidemii wśród pacjentów (n = 13 724) zgłaszających się do lekarzy POZ, wykazano brak istotnej poprawy opisywanej powyżej sytuacji epidemiologicznej zaburzeń lipidowych w Polsce.^7-9 
• Mimo coraz większej świadomości wśród pacjentów i lekarzy, różnice pomiędzy Polską a Europą Zachodnią w profilaktyce pierwotnej i wtórnej chorób sercowo–naczyniowych i modyfikacji czynników ich ryzyka (w tym zaburzeń lipidowych), nadal pozostają bardzo duże.¹⁰ 

Dzieci i młodzież

• Dokładne dane epidemiologiczne nie są dostępne.
• W licznych publikacjach z ostatnich lat zwraca się uwagę na znaczące zmiany stężenia cholesterolu u dzieci i młodzieży w związku ze wzrostem i rozwojem fizycznym, który przebiega inaczej u dziewcząt i chłopców.
• Leczenie dyslipidemii u dzieci i młodzieży powinno obejmować szeroką edukację zdrowotną, zmiany stylu życia oraz farmakoterapię. Edukacja powinna dotyczyć wszystkich członków rodziny dziecka.
• Hipercholesterolemia rodzinna (familial hipercholesterolemia – FH) jest jednym z najczęstszych wrodzonych zaburzeń metabolicznych; może objawiać się w bardzo zróżnicowany sposób, a zapadalność w populacji polskiej wynosi około 1:250.

Etiologia i patogeneza

• Przyczyny zaburzeń metabolizmu lipidów są różnorodne
  • dyslipidemia pierwotna: dziedziczna
  • dyslipidemia wtórna: następstwo innej choroby.
• Hipercholesterolemia może przyczynić się do rozwoju miażdżycy i jej powikłań, tj. chorób sercowo–naczyniowych (np. udaru mózgu i zawału serca).
  • Patofizjologia miażdżycy charakteryzuje się procesami zapalnymi, których konsekwencją jest dysfunkcja śródbłonka i tworzenie się blaszek miażdżycowych.

Dyslipidemie pierwotne (przykłady)

Hipercholesterolemia poligeniczna

• W hipercholesterolemii poligenicznej uwarunkowania genetyczne nie są dominujące, a hiperlipidemia nie występuje stale u członków rodziny.
• Penetracja genu hipercholesterolemii zależy od diety i stylu życia osoby dotkniętej chorobą.
• Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi jest mniejsze niż w hipercholesterolemii rodzinnej i nie występuje ksantomatoza ścięgien, jednak ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest również duże.

Hipercholesterolemia rodzinna (familial hipercholesterolemia – FH)

• Dziedziczona autosomalnie dominująco mutacja w genie receptora LDL
  • Zmniejszenie liczby receptorów LDL w wątrobie.
  • Już we wczesnym dzieciństwie następuje znaczący wzrost stężenia cholesterolu całkowitego (najczęściej >300 mg/dl) oraz cholesterolu LDL (najczęściej >200 mg/dl).
• W postaci homozygotycznej (bardzo rzadkiej, zapadalność 1:160 000–1:300 000)
  • Ciężka hipercholesterolemia (zwykle >600 mg/dl).
  • W razie braku leczenia często występuje zawał mięśnia sercowego przed 20. rokiem życia.

Rodzinny defekt apolipoproteiny B 

• Współczynnik chorobowości w Europie Środkowej wynosi 1:200–1:700. 
• Nieprawidłowości strukturalne apolipoproteiny B powodują jej nieskuteczne wiązanie z receptorem LDL.
• Fenotyp i ryzyko sercowo–naczyniowe są porównywalne do hipercholesterolemii rodzinnej.

Hiperlipidemia wtórna, przykładowe przyczyny

• Cukrzyca.
• Niedoczynność tarczycy.
• Zaburzenia nerek i wątroby.
• Spożywanie nadmiernej ilości alkoholu.
• Tiazydy.
• Beta–blokery.
• Glikokortykosteroidy.
• Estrogeny.
• Ciąża.
• Nadmierna podaż wysokotłuszczowych pokarmów/przekąsek.
• Nadwaga, otyłość.
• Choroby autoimmunologiczne, np. toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

ICD–10

• E78 Zaburzenia metabolizmu lipoprotein i inne lipidemie.
  • E78.0 Czysta hipercholesterolemia.
  • E78.1 Czysta hiperglicerydemia.
  • E78.2 Hiperlipidemia mieszana.
  • E78.3 Hiperchylomikronemia.
  • E78.4 Inne hiperlipidemie.
  • E78.5 Hiperlipidemia, nieokreślona.
  • E78.6 Niedobór lipoprotein.
  • E78.8 Inne zaburzenia przemian lipoprotein.
  • E78.9 Zaburzenia przemian lipoprotein, nieokreślone.
• H02.6 Kępki żółte.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Lipidogram należy oznaczyć u następujących pacjentów:
  • W przypadku objawowej choroby wieńcowej.
  • Przy innych chorobach naczyniowych o podłożu miażdżycowym
    • chromanie przestankowe (claudicatio intermittens)/choroba tętnic obwodowych (peripheral arterial disease – PAD)
    • udar/przemijający atak niedokrwienny (transient ischaemic attack – TIA)
    • miażdżyca tętnic szyjnych.
  • Przy zwiększonym ryzyku sercowo–naczyniowym 
    • U osób z ≥1 czynnikiem ryzyka, np. palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dodatni wywiad rodzinny (choroba naczyniowa u krewnych 1. stopnia: mężczyźni do 55. r.ż., kobiety do 65. r.ż.), nadwaga z odkładaniem tkanki tłuszczowej w okolicy jamy brzusznej lub otyłość.
    • U kobiet z nadciśnieniem tętniczym w ciąży lub cukrzycą ciążową.
    • U mężczyzn z zaburzeniem wzwodu.
• Systematyczne oznaczanie stężenia lipidów u bezobjawowych osób mężczyzn >40 r.ż. i kobiet >50 r.ż. bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej l/lub cukrzycy przyczynia się do lepszej kontroli ryzyka, jednak jego wpływ na efekty leczenia pozostaje niepewny.¹¹

 Hipercholesterolemia rodzinna (familial hypercholesterolemia – FH)

Wywiad lekarski

• Wywiad rodzinny:
  • zwiększone stężenie LDL u najbliższych krewnych
  • choroba naczyniowa przed 55. (mężczyźni) lub 60. (kobiety) rokiem życia u krewnych pierwszego stopnia.
• Leki, których działaniami niepożądanymi może być dyslipidemia, np.:
  • tiazydy
  • beta–blokery
  • glikokortykosteroidy.
• Choroby przewlekłe, które mogą być wtórną przyczyną dyslipidemii, np.:
• cukrzyca
• niedoczynność tarczycy
• zaburzenia czynności nerek i wątroby.
• Styl życia
  • palenie tytoniu
  • nawyki żywieniowe
  • spożywanie alkoholu 
  • aktywność fizyczna.

Badanie fizykalne

Przesłanki wskazujące na hipercholesterolemię rodzinną

• Żółtaki, in. kępki żółte (ksantomy, xanthoma)
  
  • miejscowe nacieki z zawierających lipidy „komórek piankowatych”, głównie na powiece (ksantelazmy, xantelasma)¹⁴
  • wydają się być niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycowej choroby sercowo–naczyniowej, niezależnie od stężenia lipidów. 
• żółtawe, guzkowe złogi lipidowe w skórze i ścięgnach
• częste lokalizacje w ścięgnie Achillesa i w ścięgnach powyżej paliczków
• żółtak jest twardy w dotyku, może ulec zapaleniu i doprowadzić do zapalenia pochewki ścięgnistej.
• Rąbek rogówkowy (arcus corneae)
• wąski, białawy pierścień złogów lipidowych w rogówce
• w przypadku pojawienia się przed 45. rokiem życia, stanowy jedno z kryteriów rozpoznania rodzinnej hipercholesterolemii
• nie wydaje się być niezależnym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej.¹⁴ 
• Wartości predykcyjne
  • rąbek rogówkowy i kępki żółte nie są swoiste dla rodzinnej hipercholesterolemii, ale występują w tej postaci wcześniej niż w przypadku innych hipercholesterolemii.

Badanie w kierunku możliwych przyczyn wtórnej hiperlipidemii

• Obraz kliniczny mogący wskazywać na:
  • Niedoczynność tarczycy
    • zmęczenie
    • przyrost masy ciała
    • depresyjny nastrój
    • wrażliwość na zimno
    • zaparcia.
  • Cukrzyca
    • wielomocz
    • polidypsja
    • utrata masy ciała.
  • Zaburzenia funkcji nerek i wątroby
    • zmęczenie
    • obrzęki
    • wodobrzusze
    • rumień dłoni/podeszw
    • naczyniaki gwiaździste (spider naevi).

Badania laboratoryjne w praktyce lekarza rodzinnego

Lipidogram

• Pobieranie krwi na czczo nie jest bezwzględnie konieczne do oznaczeń stężenia cholesterolu całkowitego, HDL i LDL, ale do oznaczenia trójglicerydów już tak.
  • Stężenie lipidów we krwi często oznacza się wraz ze stężeniem glukozy we krwi, warto więc pobrać krew, zanim pacjent zje pierwszy posiłek.
• Oznacza się następujące wartości:
  • cholesterol całkowity
  • cholesterol HDL – niezbędny do oszacowania ryzyka sercowo–naczyniowego na podstawie stosunku cholesterolu całkowitego do HDL, czyli frakcji n–HDL cholesterolu
  • cholesterol LDL – ustalenie wartości wyjściowej, służy do oceny skuteczności leczenia oraz uzyskania docelowych wartości terapeutycznych
  • trójglicerydy – w przypadku podwyższenia transaminaz z nieznanej przyczyny i/lub zwiększonego ryzyka zapalenia trzustki.

Inne badania

• Glukoza na czczo
  • w przypadku podejrzenia cukrzycy, stanu przedcukrzycowego, zespołu metabolicznego.

Ocena ryzyka sercowo–naczyniowego

• We wszystkich aktualnych wytycznych dotyczących zapobiegania chorobom układu krążenia o podłożu miażdżycowym (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD) w praktyce klinicznej, zaleca się ocenę całkowitego ryzyka sercowo–naczyniowego.
  • Profilaktyka ASCVD u danej osoby powinna uwzględniać indywidualne ogólne ryzyko sercowo–naczyniowe: im wyższe ryzyko, tym intensywniejsze działania należy podjąć.
  • W ramach profilaktyki pierwotnej głównym czynnikiem wpływającym na podejmowaną decyzję powinno być ogólne, bezwzględne ryzyko chorób układu krążenia.
  • Skala SCORE 2, i SCORE 2–OP (dla pacjentów powyżej 70. roku życia) pozwala oszacować 10-letnie ryzyko wystąpienia zakończonych i niezakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Są przeznaczone dla zdrowych osób bez rozpoznanej uprzednio ASCVD.
  • Poprzednio używana skala POLSCORE (porównanie skal dostępne w TABELI 2) pozwala szacować 10-letnie ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
  • Uwzględnia się w nich następujące czynniki ryzyka: 
  • wiek
  • płeć
  • palenie papierosów
  • skurczowe ciśnienie tętnicze
  • nie–HDL cholesterol w SCORE 2; cholesterol całkowity w POLSCORE.
  • Pacjentów można zakwalifikować do grupy niskiego–pośredniego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka SN (małego lub umiarkowanego, dużego i bardzo dużego). Osoby z uprzednio rozpoznaną AVSCD, cukrzycą (DM), przewlekłą chorobą nerek (CKD), kwalifikują się do grup wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka SN.
  • Polska należy do krajów wysokiego ryzyka SN, stąd też używana jest zwalidowana skala punktowa.¹⁵ (RYCINA 1)

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Rozpoznanie i leczenie hiperlipidemii jest zazwyczaj zadaniem lekarza rodzinnego.
• Skierowanie do kardiologa, angiologa, endokrynologa lub genetyka jest konieczne tylko w wyjątkowych przypadkach, takich jak:.
  • homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
  • ciężka hipertrójglicerydemia >900 mg/dl (>10,3 mmol/l)
  • brak zadawalającej odpowiedzi na leczenie.
• Skierowanie do specjalistycznych poradni w przypadku konieczności przeprowadzenia aferezy lipidowej lub leczenia inhibitorami PCSK9 (najnowsza opcja leczenia zamiast aferezy LDL).

Leczenie

Ogólne informacje o leczeniu

• Decyzję o terapii obniżającej stężenie lipidów należy podjąć oszacowaniu całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego i uwzględnieniu wszystkich czynników ryzyka, a nie wyłącznie na podstawie podwyższonego stężenia lipidów.
• Wyjątki:
  • jeśli występuje rodzinna hipercholesterolemia, zawsze należy zaproponować statyny.
  • farmakoterapia statynami niemal zawsze jest niezbędna w profilaktyce wtórnej, czyli u osób po przebytym incydencie zercowo-naczyniowym.
• Przed rozpoczęciem przyjmowania leków obniżających stężenie lipidów, należy wykonać co najmniej 2 oznaczenia lipidów we krwi w odstępach 1–12 tygodni, z wyjątkiem okoliczności, w których zalecana jest natychmiastowa farmakoterapia, takich jak ostry zespół wieńcowy (acute coronary syndrome – ACS) oraz u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem. Ponadto należy wykluczyć niedoczynność tarczycy.

Zalecenia dotyczące terapii 

Leczenie niefarmakologiczne 

• Należy przekazać zalecenia dotyczące ćwiczeń, diety, zaprzestania palenia papierosów.
• Wszystkich pacjentów należy zachęcać do regularnej aktywności fizycznej 
  • Zaleca się, żeby osoby dorosłe niezależnie od wieku poświęcały co najmniej 150–300 minut tygodniowo na aerobową aktywność fizyczną o umiarkowanej intensywności lub 75–150 minut tygodniowo o dużej intensywności w celu zredukowania śmiertelności oraz chorobowości.
• Zaleca się całkowite zaprzestanie palenia papierosów.
• Dieta powinna być zróżnicowana i zgodna z zaleceniami diety śródziemnomorskiej. Dzienne spożycie soli kuchennej nie powinno przekraczać 5 g. 
• Zaleca się także ograniczenie ilości spożywanego alkoholu. 

Leczenie farmakologiczne

• Leczenie hipolipemizujące jest zalecane u pozornie zdrowych osób z podwyższonym stężeniem lipidów i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (SCORE2 ≥7,5% dla wieku <50 lat; SCORE2 ≥10% dla wieku 50–69 lat; SCORE2-OP ≥15% dla wieku ≥70 lat)

• Leczenie hipolipemizujące należy rozważyć u pozornie zdrowych osób z podwyższonym stężeniem lipidów i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (SCORE2 2,5% do <7,5% dla wieku <50 lat; SCORE2 5% do <10% dla wieku 50–69 lat; SCORE2-OP 7,5 do <15% dla wieku ≥70 lat).

• U osób < 70 r.ż. należy rozważyć obniżenie stężenia LDL cholesterolu początkowo  <100 mg/dl (2,6 mmol/l), a w drugim kroku w zależności od ryzyka sercowo-naczyniowego do <70 mg/dl (1,8 mmol/l) dla ryzyka wysokiego lub <55 mg/dl (1,4 mmol/l) dla ryzyka bardzo wysokiego.

• U osób ≥70 r.ż. można rozważyć obniżenie stężenia LDL cholesterolu  <100 mg/dl (2,6 mmol/l).

• U osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową należy dążyć do 50% redukcji wyjściowego stężenia LDL cholesterolu i początkowo  <70 mg/dl (1,8 mmol/l), a w drugim kroku <55 mg/dl (1,4 mmol/l).

• Terapię statynami należy włączyć w przypadku hipercholesterolemii rodzinnej.

• Zalecenia ogólnomedyczne:
  • Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać 2–krotnie lipidogram. 
  • Leczenie statynami zaczynamy w zależności od wyjściowego stężenia frakcji LDL–cholesterolu wybierając odpowiednią dawkę jednej z dostępnych statyn.
  • W razie braku uzyskania docelowych wartości frakcji LDL–cholesterolu, należy zwiększyć dawkę, zamienić statynę na posiadającą silniejsze działanie hipolipemizujące lub dołączyć inny lek hipolipemizujący.
  • Po włączeniu leczenia zaleca się wykonanie kontrolnego lipidogramu po 6 ±4 tygodniach. Taki odstęp czasu należy również zachować po modyfikacji leczenia.
  • Jeśli uzyskano cel terapeutyczny, wystarczy kontrolować stężenie lipidów 1–2 razy w ciągu roku.
  • Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas leczenia statynami są dolegliwości ze strony układu mięśniowego, bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej. Rzadko występuje hepatotoksyczność i zwykle ma charakter przejściowy.
  • Przed włączeniem statyny należy oznaczyć ALT, CK oraz rozważyć badanie HbA1c lub stężenie glukozy, a przed zastosowaniem fibratu należy oznaczyć ALT, CK oraz stężenie kreatyniny.
  • Nie należy rozpoczynać leczenia, gdy CK ≥4 ULN (górna granica normy) lub ALT ≥3 razy ULN.
  • Nie zaleca się rutynowego oznaczania CK i ALT. Badania wykonuje się, gdy pojawią się objawy mięśniowe lub wątrobowe.
  • W przypadku nietolerancji statyn nie są dostępne żadne równoważne alternatywne opcje leczenia; należy wówczas zmniejszyć dawkę lub zastosować inną statynę, aż do uzyskania dobrej tolerancji terapii. W przypadku nietolerancji statyn należy rozważyć inne leki hipolipemizujące. Do oceny prawdopodobieństwa nietolerancji statyn możemy posłużyć się zmodyfikowaną skalą SAMS – Clinical Index.
• Zalecenia kardiologiczne:
  • W zależności od ogólnego ryzyka sercowo–naczyniowego określa się stałe wartości docelowe poszczególnych lipidów.
  • Zaleca się zwiększenie dawki statyny, aby osiągnąć wartości docelowe.
  • Jeśli statyny nie wystarczają, aby osiągnąć wartość docelową, należy stosować w skojarzeniu dodatkowe leki (ezetymib, inhibitory PCSK9 lub leki wiążące kwasy żółciowe, fibraty).
• Podsumowanie leków dostępnych w terapii w zależności od ryzyka sercowo naczyniowego i intensywności terapii dostępne jest w TABELI 4.
• Dawki równoważne najpopularniejszych statyn dostępne są w TABELI 5.
• Wielkość spodziewanej redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL w zależności od rodzaju i dawki statyny przedstawiono w TABELI 6.

Wnioski

• Leczenie statynami może być zasadne, jeśli spełnione są następujące warunki:
  • brak przesłanek wskazujących na wtórną hiperlipidemię lub nieskuteczność/brak opcji terapii przyczynowej
  • bezwzględne ryzyko sercowo–naczyniowe w okresie 10 lat jest umiarkowane lub powyżej albo występuje potwierdzona hipercholesterolemia rodzinna
  • informacja o skutkach długotrwałej terapii i zgoda pacjenta na jej stosowanie
  • potwierdzenie tolerancji i sprawdzenie terapii skojarzonej
  • u osób w stanie terminalnym i leczonych paliatywnie decyzje należy podejmować indywidualnie

Zalecenia pediatryczne

• Diagnostyka
  • W przypadku wskazań w wywiadzie dotyczących możliwości wystąpienia dziedzicznej postaci hiperlipidemii w rodzinie, oznaczenie lipidów należy proponować w każdym wieku, z reguły od 2. roku życia.
  • Jednorazowe oznaczenie cholesterolu w ramach badań przesiewowych należy rozważyć u każdego dziecka (najlepiej w wieku przedszkolnym) lub nastolatka niezależnie od wywiadu rodzinnego, ponieważ u większości dzieci z wyraźną hipercholesterolemią nie wykrywa się jej poprzez diagnostykę opartą wyłącznie na wywiadzie rodzinnym.
• Leczenie
  • Hiperlipidemię należy diagnozować i leczyć w dzieciństwie i młodości, aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych skutków zdrowotnych.
  • Zmiana stylu życia i diety
    
    • U dzieci i młodzieży z cholesterolem LDL powyżej odpowiedniego dla wieku zakresu referencyjnego i prawidłowym cholesterolem HDL, należy od 2. roku życia wdrożyć odpowiednią dla wieku modyfikację diety w celu obniżenia cholesterolu LDL.
    • W przypadku otyłych pacjentów utrata masy ciała często prowadzi do normalizacji stężenia lipidów i należy do niej dążyć.
    • Regularna aktywność fizyczna/sportowa wspomagająca terapię żywieniową jest absolutnie konieczna, zwłaszcza w przypadku nadwagi i otyłości.
  • Farmakoterapia
    • W przypadku pierwotnej prewencji sercowo–naczyniowej rozpoczęcie farmakoterapii wskazane jest po 6 miesiącach, jeśli zmiany stylu życia nie są wystarczające.
    • Terapię statynami należy rozważyć u dzieci w wieku ≥10 lat bez czynników ryzyka z utrzymującym się LDL–C >190 mg/dl, a z czynnikami ryzyka przy LDL–C >160 mg/dl, zaczynając od małej dawki statyny i stopniowo ją zwiększając.
    • U dzieci z FH rozpoczęcie farmakoterapii można rozważyć w młodszym wieku, tj. po ukończeniu 8. roku życia.
    • Leczenie farmakologiczne obniżające stężenie lipidów należy rozważyć u dzieci ≥8. roku życia, u których konsekwentnie realizowano przez od 3 do 6 miesięcy modyfikację stylu życia i diety oraz spełnione są następujące warunki:
      • Cholesterol LDL >190 mg/dl (>4,9 mmol/l) bez dodatniego wywiadu rodzinnego i bez czynników wysokiego lub umiarkowanego ryzyka lub stanów związanych z ryzykiem SN.
      • Cholesterol LDL ≥160 mg/dl (≥4,1 mmol/l) i dodatni wywiad rodzinny lub co najmniej 1 czynnik wysokiego ryzyka lub stan związany z wysokim ryzykiem, lub co najmniej 2 czynniki umiarkowanego ryzyka lub stany związane z umiarkowanym ryzykiem
    • Celem terapii obniżającej stężenie LDL–C u dzieci i młodzieży jest uzyskanie stężenia LDL–C <130 mg/dl (< 3,4 mmol/l), a u dzieci z cukrzycą i FH <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) oraz redukcja stężenia LDL–C o co najmniej 50%.
    • U dzieci farmakoterapia powinna być prowadzona pod nadzorem lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii.
    • Statyny są zalecane jako leki pierwszego rzutu dla dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią i są dopuszczone do stosowania od 6. roku życia (pitawastatyna), 8. roku życia (prawastatyna) lub 10. roku życia (wybrane inne statyny).
    • W razie nieskuteczności leczenia, włączenie ezetymibu powinno rozpocząć się w poradni specjalistycznej. 
    • W przeprowadzonych badaniach z alirokumabem i ewolokumabem zarówno u dzieci z homo–, jak i heterozygotyczną postacią FH, dostępne wyniki wskazują na bezpieczeństwo inhibitorów PCSK9 w populacji dziecięcej i ich dużą skuteczność (redukcja LDL–C od 44,5% do 46%). Konieczne są jednak dalsze badania w tym obszarze. 
  • Wsparcie
    • Dzieciom i młodzieży z hiperlipidemią oraz ich rodzicom należy zapewnić profesjonalne, empatyczne i dostosowane do wieku wyjaśnienia i rzetelne informacje.
    • W razie potrzeby należy zaoferować dodatkowe wsparcie psychologiczne.
    • Wymagane jest dostosowane do wieku, profesjonalne doradztwo żywieniowe i seria szkoleń prowadzonych przez dietetyka dziecięcego.
    • Opieka nad pacjentami dotkniętymi chorobą powinna być prowadzona w ścisłej współpracy między pediatrami i lekarzami rodzinnymi oraz doświadczonym ośrodkiem leczenia chorób metabolicznych.

Szczególna charakterystyka terapii statynami

Interakcje leków 

• Statyny są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymów CYP, więc może wystąpić zwiększona częstość działań niepożądanych w przypadku kojarzenia statyn z lekami hamującymi CYP.
• Leki przeciwwskazane w terapii statynami:
• Kwas fusydowy w trakcie terapii i 7 dni po jej zakończeniu.
• Leki istotnie zwiększające ryzyko rabdiomiolizy: w przypadku konieczności stosowania łącznie należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem. W przypadku leków zwiększających stężenie statyn w osoczu, zalecana jest redukcja dawki m.in. takich leków jak:
  • itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol
  • erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna (lek niedostępny w Polsce)
  • inhibitory proteazy HIV
  • cyklosporyna
  • danazol.
• Leki, które można podawać, jeżeli dzienna dawka simwastatyny nie przekracza 10 mg:
  • amiodaron
  • werapamil
  • diltiazem.
• Leki, które można podawać, jeżeli dzienna dawka simwastatyny nie przekracza 20 mg:
  • amlodypina
  • ranolazyna.
• Ponadto nie należy spożywać soku grejpfrutowego w dużych ilościach.
• Wszystkie statyny są przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią.

Działania niepożądane

• Najczęstszym działaniem niepożądanym są objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn (statin–associated muscle symptoms – SAMS). Stanowią one najczęstszą przyczyną przerwania terapii statynami. Czasami towarzyszy im wzrost stężenia kinazy kreatynowej (CK).
• Przejściowe zwiększenie stężenia  enzymów  wątrobowych (w tym szczególnie AlAT) jest zwykle odwracalne i nie prowadzi do trwałego uszkodzenia wątroby. Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych w trakcie terapii statynami nie jest konieczne.
• Potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia cukrzycy nie powinno ograniczać terapii statynami, gdyż korzyści sercowo–naczyniowe są znacznie wyższe niż ryzyko wynikające z cukrzycy.15
• Prawdopodobnie istnieje również zwiększone ryzyko zaćmy, zwłaszcza w 1. roku leczenia (wskaźnik NNH – liczba osób leczonych przez 5 lat, zanim pojawi się niekorzystny punkt końcowy terapii: 33).15 

Objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn (statin–associated muscle symptoms – SAMS)

• Częstość występowania objawów mięśniowych związanych ze statynami wynosi co najmniej 5%.
  • Typowo objawy dotyczą proksymalnych mięśni (symetryczny ból, napięcie, sztywność lub skurcze), którym może towarzyszyć ich osłabienie.
  • Objawy pojawiają się zwykle po 4–6 tygodniach od rozpoczęcia terapii.
  • SAMS mogą również wystąpić dopiero po kilku latach leczenia.
  • Wiele dolegliwości można przypisać zakażeniom wirusowym, nieprzyzwyczajeniu do aktywności fizycznej oraz interakcjom z innymi lekami, szczególnie działającym hamująco na metabolizm statyn.

  • Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia SAMS to także m.in. zaawansowany wiek (powyżej 75 lat), płeć żeńska, upośledzenie funkcji nerek lub wątroby, niedoczynność tarczycy czy nadużywanie alkoholu.

• Zalecane postępowanie w przypadku wystąpienia SAMS
  • Wstrzymanie przyjmowania leków z grupy statyn, rozważyć włączenie ezetymibu.
  • Ponowne włączenie statyny po 2(–4) tygodniach.
  • Ostrożna próba stosowania mniejszej dawki statyny pod ścisłą kontrolą objawów i kinazy kreatynowej (CK).
  • Jeśli objawy ustępują po przerwie w leczeniu i nawracają po ponownym włączeniu leczenia, kolejnym krokiem jest ustalenie najwyższej tolerowanej dawki statyny.
  • Zaleca się rozpoczęcie leczenia od bardzo małej dawki statyny, np. simwastatyny 10 mg. Ewentualnie pacjent może przyjmować statynę tylko co 2. dzień lub rzadziej (1–2 x w tygodniu).
  • Ustalenie dawki wymaga czasu, gdyż nie należy zwiększać jej częściej niż co 2 tygodnie.
• Po optymalizacji leczenia poprzez zmianę statyny, dawki lub częstotliwości podawania, ponad 90% pacjentów z SAMS może być stale leczonych statyną.

Nietolerancja statyn

• Nietolerancję statyn można zdefiniować jako¹⁵:
  • Niemożność tolerowania co najmniej 2 statyn – (1 w najmniejszej dawce i 2 w każdej dawce);
  • Obecność potwierdzonych objawó niepożądanych po statynie i/lub istotny wzrost CK
  • Zmniejszenie objawów i/lub spadek CK po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii (dechallenge),
  • Występowanie objawów i/lub wzrost CK niezwiązane z innymi czynnikami/chorobami/lekami.
• Wyniki metaanalizy 176 badań z udziałem ponad 4 mln pacjentów wskazują, że całkowita częstość występowania nietolerancji statyn wynosi 9,1% (95% CI 8,0-10%). (RYCINA 2)¹⁶

Alternatywne opcje farmakoterapii

Zalecenia dla pacjentów

• Ćwiczenia: regularna aktywność fizyczna (efektów można się spodziewać już po 15 minutach ćwiczeń o umiarkowanej intensywności dziennie lub 90 minutach takich ćwiczeń tygodniowo).
• Dieta: dieta śródziemnomorska (jak najmniejsza zawartość tłuszczów nasyconych) 
  • codziennie: zboża, warzywa, owoce, 1,5–2l wody i niesłodzonej herbaty, nabiał, oliwa z oliwek, oliwki, orzechy, ziarna/nasiona, przyprawy takie jak zioła, czosnek czy cebula (w celu ograniczenia spożycia soli)
  • co tydzień: ryby/owoce morza, białe mięso, jaja, ziemniaki
  • jedynie okazjonalnie: słodycze, ciasta/ciastka, soki owocowe, napoje gazowane, umiarkowane spożycie alkoholu do 1 kieliszka wina dziennie (kobiety) lub 2 kieliszków wina dziennie (mężczyźni), czerwone mięso (w miarę możliwości całkowicie unikać mięsa przetworzonego przemysłowo).
• Zaprzestanie palenia papierosów.

Dowody dotyczące profilaktyki pierwotnej z zastosowaniem statyn

• Korzyści ze stosowania statyn w profilaktyce pierwotnej są tym większe, im wyższe ryzyko wystąpienia choroby sercowo–naczyniowej.
• W przeglądzie Cochrane stwierdzono następujące efekty profilaktyki pierwotnej z zastosowaniem statyn w stałej dawce u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka:¹⁹  
• zmniejszenie śmiertelności ogólnej (zmniejszenie ryzyka względnego o 14%)
• zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowych (o 18%)
• zmniejszenie liczby zdarzeń sercowych (o 27%)
• zmniejszenie liczby zdarzeń mózgowych (o 22%)
• zdarzeń sercowo–naczyniowych łącznie (o 25%).

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Stężenie lipidów różni się w zależności od wieku i płci oraz regularnie wzrasta wraz z wiekiem.

Powikłania

• Zdarzenia sercowo–naczyniowe o podłożu miażdżycowym.
• Działania niepożądane farmakoterapii
  • np. objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn.
• Bardzo wysokie stężenie trójglicerydów predysponuje do zapalenia trzustki.

Rokowanie 

• Rokowanie zależy zarówno od stężenia cholesterolu, jak i od ogólnego ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (patrz akapit ocena ryzyka sercowo–naczyniowego).

Dalsze postępowanie w ramach farmakoterapii

Profil lipidowy

• Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać 2–krotnie lipidogram.
• Leczenie statynami należy zaczynać w zależności od wyjściowego stężenia frakcji LDL–cholesterolu wybierając odpowiednią dawkę 1 z dostępnych statyn.
  • W razie braku uzyskania docelowych wartości frakcji LDL–cholesterolu, należy:
    • zwiększyć dawkę
    • zamienić statynę na posiadającą silniejsze działanie hipolipemizujące (patrz TABELA 5 Dawki równoważne najpopularniejszych statyn) lub
    • dołączyć inny lek hipolipemizujący.
• Po włączeniu leczenia zaleca się wykonanie kontrolnego lipidogramu po 6 ±4 tygodniach. Taki odstęp czasu należy również zachować po modyfikacji leczenia.
• Jeśli uzyskano cel terapeutyczny, wystarczy kontrolować stężenie lipidów 1–2 x w ciągu roku (chyba, że występują problemy z przestrzeganiem zaleceń lub inne szczególne powody uzasadniające częstsze oznaczenia).

Enzymy wątrobowe (ALT)

Przed leczeniem

• Przed włączeniem statyny należy oznaczyć ALT, CK oraz rozważyć badanie HbA1c lub stężenia glukozy, a przed zastosowaniem fibratu należy oznaczyć ALT, CK oraz stężenie kreatyniny.
• Nie należy rozpoczynać leczenia, gdy CK ≥4 ULN lub ALT ≥3 x górnej granicy normy.
• Nie zaleca się rutynowego oznaczania CK i ALT w trakcie leczenia. Badania należy wykonać, gdy pojawią się objawy mięśniowe lub sugerujące zaburzenie funkcji/uszkodzenie wątroby.

W trakcie leczenia

• Podczas leczenia fibratami zalecane jest monitorowanie poziomu ALT.
  
• Co robić, jeżeli u pacjentów przyjmujących leki obniżające poziom lipidów wzrasta poziom enzymów  wątrobowych?
  • Bezobjawowy wzrost stężenia aminotransferaz w przebiegu terapii występuje rzadko (<1%) i zwykle ma charakter przejściowy.
  • Jeśli ALT wzrośnie do poziomu nieprzekraczającego 3–krotności GGN
    • Kontynuowanie terapii.
    • Oznaczanie enzymów wątrobowych co 4–6 tygodni.
  • Jeśli poziom ALT jest co najmniej 3–krotnie wyższy (≥3 x) od górnej granicy przedziału referencyjnego:
    • Należy przerwać terapię obniżającą stężenie lipidów lub zmniejszyć dawkę i w ciągu 4–6 tygodni ponownie oznaczyć poziom enzymów wątrobowych.
    • Po unormowaniu ALT można rozważyć ostrożne wznowienie terapii.
    • Jeśli ALT pozostaje podwyższone, należy szukać innych przyczyn.

Enzymy mięśniowe (CK)

Przed rozpoczęciem leczenia

• Jeśli wartość wyjściowa CK przekracza czterokrotność (>4 x) górnej granicy przedziału referencyjnego, nie należy rozpoczynać farmakoterapii; powtórzyć oznaczenie CK.

Monitorowanie podczas leczenia

• Rutynowe monitorowanie CK nie jest wymagane.
• Należy monitorować CK u pacjentów, u których występuje mialgia (Uwaga: objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn!).

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Wysoki poziom lipidów we krwi (hiperlipidemia).
• Zespół metaboliczny.
• Pełnowartościowa dieta.

Nadwaga i redukcja masy ciała

• Nadwaga.

Ilustracje

Żółtaki erupcyjne (ksantomy) to małe grudki (żółte do czerwonobrązowych), które mogą być rozsiane na całym ciele. Często występują w hipertrójglicerydemii.

Żółtaki (ksantomy)/kępki żółte (ksantelazmy): Miejscowe nacieki makrofagów zawierających lipidy (tzw. komórki piankowate), które histologicznie przypominają torbiel naskórka.

Kępki żółte (ksantelazmy) mogą być dziedziczne i mogą również występować niezależnie od hiperlipidemii.

Konsystencja kępek żółtych powiek może być miękka do twardej. Często występują symetrycznie w okolicach powiek, zwykle przynosowo.