Co to jest przewlekła białaczka szpikowa (CML)?

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to nowotwór, w którym w krwiotwórczych komórkach macierzystych szpiku kostnego dochodzi do określonej mutacji genowej, która prowadzi do niekontrolowanego namnażania dojrzałych i niedojrzałych komórek krwi. Komórki macierzyste są prekursorami powstających w szpiku kostnym płytek krwi (trombocytów) oraz czerwonych i białych krwinek (erytrocytów i leukocytów). Przeważnie zaburzone jest dojrzewanie pewnych typów leukocytów, ale mogą być też zaburzone inne linie komórek np. płytki krwi.

Nierzadko zdarza się, że choroba jest wykrywana przypadkiem podczas badania morfologii krwi.

Objawy CML zwykle rozwijają się powoli i są nieswoiste. Możliwe objawy to znużenie, utrata apetytu, utrata masy ciała, gorączka, nocne poty i dyskomfort w górnej części jamy brzusznej. Często zwiększa się podatność na zakażenia i zaburzone jest krzepnięcie krwi, co może objawiać się krwotokami pod skórą i z błon śluzowych lub tworzeniem się skrzepliny (zakrzepów).

CML można dobrze leczyć lekami, dzięki czemu długość życia jest obecnie tylko nieznacznie skrócona.

Częstość występowania

Na 100 000 osób przypada około 1,5 nowych przypadków rocznie. Stosunek liczby chorych mężczyzn do liczby kobiet wynosi ok. 3:2. Większość chorych to osoby w wieku od 55 do 60 lat. U dzieci choroba występuje bardzo rzadko. CML stanowi ok. 10% wszystkich białaczek.

Przyczyny

W około 90% przypadków można wykryć specyficzny defekt genetyczny w białaczkowych komórkach macierzystych, tzw. chromosom Philadelphia. Dochodzi do wymiany materiału genetycznego pomiędzy chromosomami 9 i 22, co powoduje powstanie zmienionego genu, a w konsekwencji zwiększoną produkcję określonego białka. To nowo powstałe białko ma działanie enzymu (podobne do tzw. kinazy tyrozynowej) i jest czynnikiem powodującym niekontrolowane namnażanie się niedojrzałych komórek krwi. Z powodu dużej liczby białaczkowych komórek krwi w szpiku kostnym i krwi, zdrowe komórki krwi są stopniowo wypierane, a ich zdolność do funkcjonowania jest poważnie upośledzona.

W większości przypadków nie można zidentyfikować przyczyny wady genetycznej. Promieniowanie radioaktywne i wieloletnie narażenie zawodowe na 1,3-butadien (w przemyśle tworzyw sztucznych) są uważane za rakotwórcze i mogą prowadzić do zmian genetycznych (mutacji) komórek w szpiku kostnym.

Fazy choroby

Wyróżnia się trzy fazy choroby:

1. faza przewlekła
   • zwiększona liczba białych krwinek (leukocytów) i ich prekursorów
   • powiększona śledziona
   • mniej niż 10% niedojrzałych komórek (komórek blastycznych i promielocytów) we krwi lub szpiku kostnym
   • zwiększona liczba komórek w szpiku kostnym, zwłaszcza komórek prekursorowych granulocytów.
2. faza przyspieszona
   • 15–29% komórek prekursorowych (komórek blastycznych) we krwi lub szpiku kostnym
     lub
   • komórki prekursorowe (komórki blastyczne plus promielocyty) we krwi lub szpiku kostnym w ilości powyżej 30% (przy mniej niż 30% komórek blastycznych)
     lub
   • co najmniej 20% bazofilów we krwi lub szpiku kostnym
     lub
   • zmniejszona liczba płytek krwi niespowodowana terapią, mniejsza niż 100 000/mikrolitr
     lub
   • więcej niż 1 000 000/mikrolitr płytek krwi
     lub 
   • nowo powstała ewolucja klonalna
     lub 
   • postępująca przebudowa tkanki łącznej szpiku kostnego (włóknienie)
     lub
   • postępująca splenomegalia i wzrost leukocytów, które nie reagują na terapię.
3. przełom blastyczny
   • więcej niż 30% komórek blastycznych we krwi lub szpiku kostnym
     lub
   • wykrycie namnażania się komórek blastycznych poza szpikiem kostnym.

Rozpoznanie ustala się zwykle w fazie przewlekłej, kiedy choroba nie powoduje żadnych objawów lub są one nieliczne. Bez terapii w dalszym przebiegu dochodzi do przejścia w fazę przyspieszoną, a następnie do przełomu blastycznego. Czas trwania poszczególnych faz różni się w zależności od osoby. Dzięki leczeniu celowanymi inhibitorami kinaz tyrozynowych CML można obecnie często ustabilizować w fazie przewlekłej i tylko rzadko dochodzi do progresji do fazy przyspieszonej lub przełomu blastycznego.

Obraz kliniczny

W fazie przewlekłej pacjenci zgłaszają nieswoiste objawy, takie jak znużenie, utrata apetytu, utrata masy ciała, gorączka, nocne poty, dyskomfort w górnej części jamy brzusznej, bladość lub ból kości.

Wraz z przejściem do fazy przyspieszonej objawy nasilają się. Liczba białych krwinek znacznie wzrasta, a we krwi i szpiku kostnym znajduje się wiele niedojrzałych prekursorów (komórek blastycznych). Powoduje to zmniejszenie liczby zdrowych komórek krwi. Konsekwencją jest niedokrwistość (anemia), która objawia się bladością, przyspieszonym tętnem i dusznością. Zmniejszona liczba płytek krwi (małopłytkowość) prowadzi do skłonności do krwawień, co daje takie objawy jak krwawienie w skórze, krwawienie z dziąseł lub nosa.

Obraz kliniczny przełomu blastycznego jest podobny do obrazu ostrej białaczki. W rezultacie dochodzi do gwałtownego namnażania się niefunkcjonujących białych krwinek, które nie są w stanie chronić organizmu nawet przed łagodnymi zakażeniami. Więcej niż 200 000/mikrolitr białych krwinek (leukocytoza) to sytuacja alarmowa, której towarzyszą takie objawy jak bóle głowy, utrata wzroku czy bolesny stały wzwód penisa (priapizm).

Badania dodatkowe

W badaniu przedmiotowym u 75% pacjentów stwierdza się powiększoną śledzionę (splenomegalia), a u 50% pacjentów powiększoną wątrobę. Powiększenie narządów wykrywa się w badaniu ultrasonograficznym. Rzadko występują obrzęki węzłów chłonnych.

Badanie morfologii krwi wykazuje zwiększoną liczbę białych krwinek (leukocytów). Często zwiększona jest również liczba innych komórek odpornościowych, takich jak bazofile i eozynofile. Płytki krwi (trombocyty) na początku choroby są w górnej granicy normy lub są istotnie podwyższone. Jednocześnie często występuje niedokrwistość (anemia), która charakteryzuje się obniżoną wartością hemoglobiny. Inne wartości krwi oznaczane podczas diagnostyki to lipidogram, kwas moczowy, elektrolity oraz parametry nerkowe i wątrobowe.

W celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się badanie PCR w kierunku genu BCR-ABL. Do tego celu wystarczy próbka krwi. Dodatkowo pobiera się aspirat i biopsję szpiku kostnego.

Przed rozpoczęciem terapii inhibitorami kinaz tyrozynowych regularnie wykonuje się badanie EKG.

Terapia

Leczenie CML prowadzone jest zwykle przez specjalistów w ramach badań klinicznych.

Do czasu uzyskania wyników analizy genetycznej, a tym samym ostatecznego rozpoznania, można przepisać hydroksymocznik.

W przypadku potwierdzenia rozpoznania preferowane są inhibitory kinaz tyrozynowych. Hamują one białko fuzyjne BCR-ABL, a tym samym wzrost komórek białaczki. Istotne jest, aby przyjmować lek regularnie i nie odstawiać go przedwcześnie, w przeciwnym razie istnieje ryzyko powrotu choroby (nawrotu). Ponadto podczas terapii konieczna jest bezpieczna antykoncepcja, gdyż leki uszkadzają nienarodzone dziecko. Kobietom w ciąży można podać interferon alfa jako terapię alternatywną. U pacjentów płci męskiej, którzy chcą mieć dzieci, należy rozważyć krioprezerwację nasienia przed rozpoczęciem terapii inhibitorami kinaz tyrozynowych.

W terapii pierwszego rzutu zalecane są inhibitory kinaz tyrozynowych I i II generacji: imatynib, nilotynib, dazatynib lub bosutynib. Terapia drugiego rzutu jest stosowana w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, oporności lub złej tolerancji. Polega ona na zmianie leku na inny inhibitor kinazy tyrozynowej lub leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej III generacji (ponatynib). Przy wyborze odpowiedniego leku bierze się pod uwagę spektrum działań niepożądanych oraz status mutacji.

W przypadku niepowodzenia farmakoterapii można rozważyć allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

Przebieg, rokowanie i powikłania

Dalsza opieka nad pacjentami prowadzona jest przez odpowiednie centrum hematologiczne we współpracy z lekarzem rodzinnym. Jeszcze 2 dekady temu CML była chorobą zagrażającą życiu, z przewidywaną długością życia poniżej 5 lat. W dobie terapii inhibitorami kinaz tyrozynowych długość życia pacjentów z CML jest tylko nieznacznie krótsza niż w populacji ogólnej.

U pacjentów z CML często występują przewlekłe działania niepożądane leków. W wielu przypadkach na jakość ich życia wpływają następujące dolegliwości:

• wyczerpanie (zmęczenie) jako reakcja niepożądana wszystkich inhibitorów kinaz tyrozynowych
• obrzęki lub zatrzymanie wody
• skurcze mięśni (spowodowane głównie przez inhibitor kinazy tyrozynowej imatynib)
• Negatywny wpływ na aktywność zawodową
• zmartwienie i niepewność co do przyszłego stanu zdrowia.

Dodatkowe informacje

• niedobór płytek krwi (małopłytkowość)
• niedokrwistość (anemia)
• podatność na zakażenie
• przewlekła białaczka szpikowa — informacje dla personelu medycznego