Nadkrzepliwość wrodzona (mutacja czynnika V Leiden)

• Pacjenci z opornością na APC mają w szczególności zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej.
• Oporność na APC można wykryć za pomocą diagnostyki genetycznej; w ten sposób można zidentyfikować mutację genu czynnika V Leiden.
• Sama oporność na APC nie jest uważana za chorobę, a jedynie za predyspozycję do zakrzepicy. Dlatego sama potwierdzona mutacja (genu czynnika V Leiden) nie stanowi podstawy do terapii.

Oporność na aktywowane białko C tj. nieskuteczność białka spowodowana modyfikacją genetyczną, jest często określana skrótem oporności na APC. Czynnik V Leiden („rzymska cyfra pięć” i Leiden, czyli nazwa miasta Lejda w języku holenderskim) jest określany skrótem FVL.

Częstość występowania oporności na APC jest różna w różnych częściach świata, a jej odsetek waha się od 2% do 15% populacji.

Co to jest oporność na APC?

AktywowaneOporność na aktywowane białko C (APC) to stan, w którym białko C, odpowiedzialne za regulowanie procesu krzepnięcia krwi, staje się mniej skuteczne w hamowaniu powstawania skrzepów. Jest to zaburzenie genetyczne, które jestzwiększa jednymskłonność zdo wielu różnych białek ważnych dla funkcjonowania układunadmiernego krzepnięcia krwi. DziejeOporność sina APC może prowadzić do większego takryzyka zakrzepicy, ponieważ krew musi być stale w stanie, np. tworzyć skrzep krwizwłaszcza w przypadku urazinnych czynników w celu ponownego zamknięcia rany. Jednak takie skrzepy nie mogą oczywiście powstawać bez powodu, a w razie potrzeby muszą być w stanie ulec rozpuszczeniu.

Zazwyczaj istnieje równowaga między powstawaniem małych skrzepów krwi a ich rozpuszczaniem. Aktywowane białko C jest jednym z kilku białek, które pomagają regulować ten system. Aktywowane białko C działa w taki sposób, że zapobiega powstawaniu nowych skrzepów krwi i rozpuszcza już istniejące. Jeśli równowaga ta zostanie zaburzona, skrzepy krwi powstają łatwiej.

Niezależnie od zaburzeń krzepnięciaryzyka, takich jak oporność na APCciąża, powstawaniestosowanie skrzepdoustnych środków krwiantykoncepcyjnych jestczy bardziej prawdopodobne w przypadku zakażenia, nowotworu, w czasie ciąży i podczas przyjmowania niektórych leków, takich jak np. tabletka antykoncepcyjna. Jeśli ktoś choruje na oporność na APC, takie okoliczności są oczywiście jeszcze bardziej niebezpieczne a ryzyko zakrzepic jest znacznie zwiększoneoperacje.

PrzyczynyCzym jest mutacja czynnika V Leiden?

NajczMutacja czynnika V Leiden (FVL) jest najczęstszą przyczyną oporności na APC jest mutacja innego białka zwanego czynnikiem V. Czynnik V jest jednym z białek zaangażowanych w proces krzepnięcia, który pomaga w powstawaniu i rozpuszczaniu małychtworzeniu skrzepów krwiw odpowiedzi na urazy. JeśliU czynnikosób Vz jestmutacją zmutowany (najczęstsza mutacja nazywana jest czynnikiemczynnika V Leiden, od holenderskiego uniwersytetu, na którym została opisana po raz pierwszy), interakcja tego białka z aktywowanym białkiem C niejest działa normalniezaburzona, wco wynikuskutkuje czego łatwiej powstajupośledzoną skrzepyfunkcją krwiAPC i zwiększoną tendencją do tworzenia skrzepów.

Mamy dwie kopie naszych genów. MutacjeMutacja czynnika V mogąLeiden występowaćzostała po raz pierwszy opisana w jednej1993 lub obu kopiach genu. Jeśli mutacja występuje tylkoroku w jednym genieHolandii, nazywaw sięmieście toLejda, stanemstąd heterozygotycznymjej nazwa. WówczasMutacja danata osoba posiada jeden normalny gen i jeden zmutowany. Dotyczy to większości osób z tą mutacją. Skutkuje to tylko nieznacznie zwiększonym ryzykiem skrzepów krwi, ponieważ zdrowy gen powoduje, że organizm nadal ma pewną ilość normalnego czynnika V. W porównaniu z populacją ogólną ryzyko zakrzepicy jest od 3 do 8 razy wyższe.

Jeśli oba geny są zmutowane, nazywa się to stanem homozygotycznym (bardzo rzadka przypadłość). Wówczas całe białko V ulega mutacjidziedziczona, a ryzykojej skrzepówystępowanie w krwipopulacji znaczniemoże wzrastaprowadzić do nadkrzepliwości i zwiększonego ryzyka zakrzepicy.

Przyczyny

Jak opisano powyżej, przyczyna opornoOpornościć na APC jest w większości przypadków wrodzonajest dziedziczona i jest związana z mutacją genu czynnika V. Czynnik V, jednakw zdarzajnormalnych warunkach, współdziała z aktywowanym białkiem C, aby zapobiegać nadmiernemu krzepnięciu. U osób z mutacją siczynnika V Leiden, aktywowane białko C nie jest w stanie prawidłowo rozkładać czynnika V, co sprzyja powstawaniu skrzepów krwi.

Mutacja może występować w jednej kopii genu (heterozygotyczność) lub w obu kopiach (homozygotyczność):

• Heterozygotyczna mutacja: Osoba posiada jedną zmutowaną kopię równiegenu i jedną kopię prawidłową. W tym przypadku ryzyko zakrzepicy jest około 3-8 razy wyższe niż przypadkiw nabytepopulacji ogólnej.

• Homozygotyczna mutacja: Osoba posiada dwie zmutowane kopie genu. Tego typu mutacja jest rzadka, ale ryzyko zakrzepicy jest znacznie wyższe, nawet do 80 razy w porównaniu z osobami bez mutacji.

Czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu, ciąża, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, a także długotrwałe unieruchomienie (np. po operacjach) mogą dodatkowo zwiększać ryzyko powstawania skrzepów u osób z opornością na APC.

Diagnostyka

JakDiagnostyka wspomnianooporności powyżejna APC obejmuje badania laboratoryjne, w tym:

• Test na oporność na APC: samaBadanie to polega na ocenieniu, jak skutecznie aktywowane białko C rozkłada skrzepy w sobiepróbce krwi. Jeśli skrzep nie wymagarozkłada leczeniasię wystarczająco skutecznie, oznacza to oporność na APC.

• Test genetyczny: Umożliwia on identyfikację mutacji genu czynnika V Leiden. JePrzeprowadza się go, jeśli u pacjenta występuje zakrzepica lub jeśli istnieje podejrzenie o dziedziczną predyspozycję do zakrzepicy.

Warto zaznaczyć, że wiele osób z mutacją czynnika V Leiden nie doświadcza zakrzepicy, szczególnie jeśli nie występują żadnedodatkowe objawy,czynniki mutacja często pozostaje niezauważona. Tylko około 10% osób posiadających odpowiednią mutację genu faktycznie choruje na zakrzepicęryzyka.

Leczenie

Jeśli jednak dana osoba zmaga się z zakrzepicą bez innej wyraźnej przyczyny lub jeśli zakrzepica występuje u kilku członków rodziny, badanie w kierunkuLeczenie oporności na APC jestzależy zasadneod iwielu ważne. Obowiązuje to wtedyczynników, w szczególnotym od obecności, gdy kobieta chce przyjmować np. tabletkę antykoncepcyjną lub jeśli dana osoba ma zamiar poddać się operacji.

W teście oporności na APC próbka krwi jest wykorzystywana do określenia, czy skrzep krwi rozpuszcza się po dodaniu w laboratorium APC, czy też reakcja ta jest osłabiona. Test genetyczny może być ponadto wykorzystany do określenia, czy obecna jest mutacja genu czynnika V Leiden.

Leczenie

Ważne jest, aby chorzy unikali innych czynników ryzyka  zakrzepicy. OznaczaKluczowe tozasady zmniejszenieleczenia masy ciała w przypadku nadwagi, regularnobejmują aktywność fizyczną i niepalenie lub rzucenie palenia tytoniu.:

• CoUnikanie więcej, nie istnieje standardowe leczenie oporności na APC — terapię dobiera się indywidualnie. Nawet jeśli ryzyko powstawania skrzepczynników krwi jest wyższe niż u osób bez tej choroby, ogólne ryzyko ich wystąpienia jest nadal niskie.

  Leczenie zwiększa ponadto ryzyko krwotoku z przewodu pokarmowego lub krwawienia mózgowego. Dlatego zawsze należy rozważyć ryzyko skrzepu krwi w stosunku do ryzyka krwawienia.zakrzepicy: Jeśli u innych członków rodziny w młodym wieku występowała zakrzepica zasadne może być leczenie profilaktyczne.

  Jeśli wykryto homozygotyczną mutację genu, ryzyko zakrzepicy jest znacznie zwiększone i zwykle uzasadnia terapię lekami przeciwzakrzepowymi (antykoagulantami).

  Jeśli jednak wielu członków rodziny (w przypadku mutacji heterozygotycznej) posiada tę samą mutację (czynnik V Leiden), lecz niewielu z nich miało zakrzepicę, najprawdopodobniej posiadają oni inne geny chroniące przed zakrzepami krwi, a leczenie jest mniej zasadne.

  Jeśli planowana jest operacja powiązana z długotrwałym unieruchomieniem w łóżku lub sytuacja niosąca zasadniczo zwiększone ryzyko zakrzepicy, zwykle stosuje się odpowiednio dostosowaną i tymczasową terapię lekami przeciwzakrzepowymi.

  Zasadne jest informowanie lekarzy prowadzących leczenie o istniejącej oporności na APC. Jeśli kobietaOsoby z opornością na APC planujepowinny unikać sytuacji sprzyjających powstawaniu skrzepów, takich jak:

  • Nadwaga i otyłość
  • Palenie tytoniu
  • Brak aktywności fizycznej
  • Stosowanie tabletek antykoncepcyjnych (szczególnie w połączeniu z mutacją czynnika V Leiden)

• Leczenie przeciwzakrzepowe: W przypadkach, gdzie ryzyko zakrzepicy jest wysokie (np. w przypadku wykrycia mutacji homozygotycznej lub wystąpienia zakrzepicy w przeszłości), zaleca się stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna lub doustne antykoagulanty (np. warfaryna).

• Profilaktyka przed operacjami lub unieruchomieniem: Osoby z opornością na APC, które planują operację lub długotrwałe unieruchomienie, mogą wymagać stosowania leków przeciwzakrzepowych przez określony czas, aby zapobiec zakrzepicy.

• Ciąża: Kobiety z opornością na APC, szczególnie te, które mają historię zakrzepicy, powinny skonsultować się z lekarzem w sprawie stosowania heparyny w czasie ciążę, ważne jesty, aby zasięgnązminimalizować szczegryzyko zakrzepółowej porady na temat możliwej terapii heparynąw.

Rokowanie

U większości osób z theterozygotyczną chorobmutacją czynnika V Leiden ryzyko wystąpienia skrzepzakrzepicy jest stosunkowo niskie, zwłaszcza jeśli unika się innych czynników krwi jest niskie. Dotyczy to szczególnie osób, u których stwierdzono heterozygotyczność (mają jeden normalny i jeden zmutowany gen) w przypadku czynnika V Leidenryzyka. Większość procesosówb wz organizmietą jestmutacją kontrolowana przez więcej niż jeden gen.

Jeśli u wielu członków rodziny w młodym wieku występowała zakrzepica,nie doświadcza zwiększonego ryzyka ich powstawania przyczyniają się prawdopodobnie geny inne niż tylko mutacja czynnika V Leiden. Jeśli mutacja występuje u wielu członków rodziny, ale zakrzepica występuje rzadko, prawdopodobnie posiadają oni inne geny chroniące przed skrzepami.

Trudno jest dokładnie określić ryzyko wystąpienia skrzepów we krwi u danej osoby. Liczne badania wykazały, że żylny skrzep krwi pojawi sięzakrzepicy w ciągu swojego życia, tylkoa uleczenie jedneji naprofilaktyka dziesięćmogą pomóc w kontrolowaniu tego ryzyka.

U osób, uz których stwierdzono heterozygotyczność (majhomozygotyczną jedenmutacją normalnyryzyko izakrzepicy jeden zmutowany gen) w przypadku czynnika V Leiden. Jednakjest znacznie wyższe ryzykoi mająmoże osobywymagać homozygotycznebardziej (którychintensywnego leczenia oraz stałej kontroli medycznej.

Rokowanie jest tylkopozytywne, okołjeśli pacjenci przestrzegają zaleceń lekarskich, unikają ryzykownych sytuacji i stosują odpowiednią profilaktykę. Kluczowe jest również informowanie lekarzy prowadzących leczenie o 1%)obecności mutacji czynnika V Leiden, aby w razie potrzeby wprowadzić odpowiednią terapię przeciwzakrzepową.